Антидиуретические средства

Антидиуретические средства. Единственной группой веществ для лечения больных несахарным диабетом до начала 60-х годов были препараты нейрогипофиза. В 1959 г. появилось несколько неожиданное сообщение о способности хлортиазида, первого мощного диуретика тиазидового ряда, уменьшать диурез при несахарном диабете.

Тот же эффект оказал более сильный диуретик дихлотиазид. Этот в известной мере удивительный факт был подтвержден как в опытах на крысах с экспериментальным несахарным диабетом, так и при многочисленных клинических наблюдениях. Антидиуретическое действие препаратов тиазидового ряда при несахарном диабете не имеет пока еще удовлетворительного объяснения.

Высказано предположение, что этот эффект связан с натрийуретическим действием, в результате чего понижается осмотическое давление плазмы, что приводит к уменьшению раздражения центра жажды. С этими данными не согласуются результаты клинического наблюдения, свидетельствующие о сохраняемости антидиуретического действия гидрофторметиазида в том случае, если больному с пищей вводили избыточное количество хлорида натрия. Другая точка зрения на механизм действия веществ этого ряда состоит в том, что они (например, дихлотиазид) угнетают активность фосфодиэстеразы в мозговом веществе почек крыс, что может вести к стабилизации цАМФ, а, это в свою очередь повышает проницаемость собирательных трубок для воды. Как известно, сульфонамидные препараты оказались не только эффективными диуретиками. Среди них были найдены новые противодиабетические средства заменители инсулина.

В 1966 г. случайно выяснилось, что одно из них, а именно хлорпропамид, оказывает выраженный антидиуретический эффект при несахарном диабете.

При введении его внутрь в обычных дозах (0,25 0,5 в сутки) удавалось сохранить эффект в течение ряда лет без выраженных явлений привыкания. Интересен тот факт, что при введении хлорпропамида здоровым людям этот эффект сохраняется, а при лечении больных сахарным диабетом, сопровождаемым полиурией, отсутствует. Видимо, это можно объяснить тем, что полиурия при сахарном диабете носит осмотический характер и потому мало чувствительна к действию АДГ, усиливаемому хлорпропамидом.

Впрочем, Shenkman (1972) сообщает о том, что под влиянием хлорпропамида в организме задерживается вода и у части больных сахарным диабетом. Переходя к механизму действия хлорпропамида, следует отметить, что по этому вопросу высказывались следующие предположения: усиление секреции АДГ, прямое влияние на почки, повышение чувствительности к АДГ. Усиление секреции АДГ допускали авторы, наблюдавшие у больных, леченных хлорпропамидом повышенное выделение гормона с мочой (Моses еt аl 1973). В пользу прямого влияния на почки говорили некоторые клинические наблюдения и, в частности, антидиуретическое действие при почечном диабете, когда питуитрин и адиурекрин не давали эффекта (Трунченкова Е. С. и др 1974). Однако большинство исследователей считают, что хлорпропамид потенцирует действие небольших количеств эндогенного АДГ. Так, при введении хлорпропамида в почечную артерию диурез у собак после водной нагрузки не тормозился, и осмотическая концентрация мочи не менялась, что говорит против прямого действия на почки.

Если же собаке в общий кровоток вводить небольшие количества АДГ, то хлорпропамид в тех же условиях оказывает антидиуретический эффект и повышает осмолярность мочи, причем в большей степени на стороне инфузии.

Фильтрация при этом не изменяется. Все это позволило авторам заключить, что действие хлорпропамида проявляется только в присутствии АДГ и связано, вероятно, с повышением чувствительности к нему канальцевого эпителия.

В пользу такого взгляда говорят также наблюдения о более выраженном действии питрессина на фоне лечения хлорпропамидом больных несахарным диабетом и, наоборот, снижении эффекта хлорпропамида при приеме такими больными алкоголя или дифенина, угнетающих секрецию АДГ. В опытах на мочевом пузыре жабы даже большие концентрации хлорпропамида не влияли на осмотический транспорт воды, но в сотни раз меньших концентрациях потенцировали эффект АДГ или теофиллина. Молекулярная основа действия хлорпропамида остается невыясненной. Предполагавшаяся способность инги-бировать фосфодиэстеразу и тем самым стабилизировать цАМФ в последние годы не нашла подтверждения.

Хлорпропамид не влияет на способность АДГ увеличивать содержание цАМФ в стенке мочевого пузыря жабы. Не изменяется и содержание цАМФ в мозговом веществе почек крыс при введении им хлорпропамида внутрь в течение недели. Более того, при инкубации срезов мозгового вещества почек крыс с АДГ совместно с хлорпропамидом стимулирующее влияние АДГ на образование цАМФ несколько снижалось.

Таким образом, механизм антидиуретического действия хлорпропамида, как и сульфаниламидных диуретиков, остается неясным. В последние годы выяснилось, что антидиуретическое действие при несахарном диабете могут оказывать не только сульфонамидные препараты, но и ряд других соединений. Одним из них является популярное гипохолестеринемическое вещество клофибрейт. Интересно, что этот препарат в отличие от рассмотренных не оказывает действия у крыс с врожденным несахарным диабетом и не усиливает у них действие малых доз АДГ, вводимого на фоне водной нагрузки.

Однако у собак с экспериментальным несахарным диабетом, вызванным повреждением гипоталамуса в этом случае диурез нормализуется. У некоторых больных клофибрейт также неэффективен, но при совместном применении с питрессином дозу последнего удавалось снизить вдвое, т. е. действие его усиливалось. Высказано мнение о стимулирующем действии клофибрейта на секрецию АДГ, так как у некоторых больных под его влиянием возрастает выделение АДГ с мочой, а на фоне приема алкоголя эффект его снижается (Моses еt аl 1973). Кроме того, клофибрейт неэффективен у больных с нефрогенным несахарным диабетом. Антидиуретическое действие оказалось присущим и такому известному противосудорожному препарату, как карбамазепин, применяемому в обычных или несколько больших дозах.

Например, при приеме препарата больными несахарным диабетом по 100 мг в сутки с постепенным повышением дозы до 600 мг состояние их через 2 3 недели заметно улучшалось.

У больных с рефрактерным несахарным диабетом комбинированное введение АДГ и карбамазепина давало заметный эффект, хотя каждый из этих препаратов в отдельности действовал много слабее. Карбамазепин не оказывает влияния на больных, резистентных к АДГ, но эффективен у больных, чувствительных к АДГ. Следовательно, карбамазепин либо действует аналогично АДГ, либо усиливает его секрецию. Относительно его влияния на уровень АДГ в плазме имеются противоречивые сведения.

Наряду с указанием о повышении до нормы сниженного при несахарном диабете содержания гормона в плазме больных есть данные о том, что на высоте антидиуретического действия уровень АДГ в плазме больных остается обычным, а у здоровых испытуемых иногда даже снижается. Авторы считают, что действие карбамазепина не связано с усилением секреции АДГ, а является прямым или же связано с повышением чувствительности почек к АДГ. Правда, против этого говорят результаты, полученные при изучении на мочевом пузыре жабы: карбамазепин не оказывает существенного влияния на транспорт воды. Кроме того, он не усиливает действие малых доз АДГ у экспериментальных животных и не эффективен у больных с нефрогенным несахарным диабетом.

Наконец, следует вспомнить о весьма лестном отзыве относительно эффективности при несахарном диабете бутадиона. Будучи применен в суточных дозах 0,3 0,5 г, он уже в первые дни снижает жажду и диурез и резко улучшает субъективное состояние больных.

Из всего изложенного следует, что арсенал антидиуретических средств в последние годы значительно расширился, но механизм их действия изучен пока весьма поверхностно. 2. Противовоспалительные средства. Ненаркотические анальгетики Влияние на почки противовоспалительных и анальгетических средств стало активно изучаться с начала 50-х годов, особенно в связи с развитием различного рода нефропатий, которые стали расцениваться как результат приема больших доз этих препаратов.

В наиболее выраженных случаях при этом развивается интерстициальный нефрит, нередко заканчивающийся некрозом сосочков. В основе заболевания лежит ишемия мозгового слоя почек вследствие морфологических изменений в капиллярах. Подробнее этот вопрос изложен в специальных обзорах. Поскольку рассматриваемая группа лекарственных веществ имеет важное практическое значение, мы коснемся некоторых данных о влиянии на функцию почек производных анилина, пиразолона и салициловой кислоты.

Основное анальгетическое средство анилинового ряда фенацетин при приеме очень больших доз (0,2 г/кг и более в сутки в течение нескольких месяцев) может вызвать согласно клиническим наблюдениям некроз сосочков, но на практике такие дозы не используют. Хронический интерстициальный нефрит при злоупотреблении фенацетином был описан многократно, однако не все согласны с мнением о том, что существует тесная связь между поражением почек и лечением фенацетином (Цоллингер Г 1972). В эксперименте на кроликах и крысах не удалось вызвать некроз почечных сосочков при ежедневном введении 0,1 0,3 г/кг фенацетина в течение нескольких месяцев (Пытель Ю. А. и др 1969). С помощью гистохимических методов у крыс обнаружено снижение активности в почках сукцинатдегидрогеназы, кислой фосфатазы, лейцинаминопептидазы, хотя значение этого пока не ясно. Что касается функциональных изменений, то этот вопрос был подробно изучен на собаках (Л. Г. Макарова, 1975). Ежедневное введение животным фенацетина в дозе 80 мг/кг в течение 6 месяцев и более сопровождается усилением диуреза и салуреза за счет снижения канальцевой реабсорбции натрия и воды, нарушением концентрационного механизма, угнетением канальцевой секреции. Эти явления постепенно восстанавливаются после окончания введения препарата.

Отмеченные нарушения были несколько менее выражены и встречались реже при введении собакам другого производного анилина парацетамола.

По сравнению с производными анилина более важное практическое значение имеют анальгетики пиразолонового ряда, обладающие, кроме того, выраженными противовоспалительными свойствами.

Из этой группы чаще всего применяют амидопирин и бутадион. Многочисленные клинические наблюдения относительно их антидиуретического действия были подтверждены в опытах на животных. Амидопирин и бутадион тормозят диурез у крыс после водной нагрузки и снижают проявление действия дихлотиазида (Терлецкая Т. М 1964). Торможение диуреза и увеличение концентрации мочи наблюдаются и у наркотизированных собак, которым внутривенно вводили амидопирин в дозах от 10 до 200 мг/кг, причем подпороговые дозы (2,5 5 мг/кг) вызывали антидиурез, если их вводили в общую сонную артерию. Считают, что антидиуретическое действие амидопирина связано с освобождением им АДГ. Помимо изменений мочеотделения, амидопирин при повторном приеме вызывает у животных (кролики, кошки) альбуминурию, глюкозурию, повышение уровня остаточного азота, а часть из них погибает от уремии.

В последние годы этот вопрос изучался В. И. Ратниковым в лаборатории проф. Н. А. Мясоедовой.

Было показано, что амидопирин при однократном введении собакам (70 мг/кг внутривенно) угнетает диурез за счет снижения клубочковой фильтрации и усиления канальцевой реабсорбции. Введение амидопирина (65 мг/кг) или бутадиона (10 мг/кг) в течение 20 30 дней вызывает снижение обычного и водного диуреза, фильтраций, почечного плазмотока, экскреции натрия и калия, канальцевой секреции кардиотраста. Повышается при этом относительная реабсорбция (Ратников В. И 1968). При длительном введении производных пиразолона увеличивается антидиуретическая активность плазмы крови, что говорит в пользу повышения секреции АДГ или снижения его метаболизма.

Кроме того, несколько угнетается секреция глюкокортикоидов (Мясоедова Н. А Ратников В. И 1969). Эти гормональные сдвиги могут иметь определенное значение в изменении мочеотделения наряду с прямым влиянием на почки. Предполагают, что бутадион усиливает реабсорбцию натрия благодаря физическим факторам, связанным со снижением почечного кровотока. Много работ посвящено действию на почки производных салициловой кислоты.

Функциональные изменения при введении ацетилсалициловой кислоты выражаются в уменьшении экскреции электролитов у мышей, снижении концентрирующей функции почек у крыс, усилении канальцевой реабсорбции натрия, кальция, магния, хлора, бикарбоната (и, следовательно, уменьшении их выделения с мочой) у собак. Интересно, что другие производные салициловой кислоты, в том числе ацетилбензойная кислота и натрия салицилат подобного эффекта не оказывали и даже снижали реабсорбцию ионов.

Так, В. И. Ратников (19686) сообщает, что однократное введение салицилата натрия (100 мг/кг) не изменяет мочеотделение у собак и только при длительном (45 дней) введении ацетилсалициловой кислоты (100 мг/кг в сутки) или салицилата натрия (200 мг/кг в сутки) у них наблюдается небольшое снижение диуреза и салуреза. В то же время большие дозы салицилата натрия (порядка 500 мг/кг) вызывают у крыс некротические изменения в проксимальных канальцах, а те же дозы ацетилсалициловой кислоты при длительном введении внутрь приводили к некрозу сосочков.

Нефротоксическое действие салицилатов при длительном введении подтверждено при проведении морфологических и гистохимических исследований, выполненных на собаках (Ратников В. И Гитлина А. Г 1974). В механизме действий салицйлатов на почки существенное значение имеет, по-видимому, их влияние на ферменты.

Уже в концентрации 0,03 г/л салицилаты угнетали окисление жирных кислот и образование АТФ в митохондриях почек и печени, а при концентрации их 0,3 г/л образование АТФ прекращалось. Установлено, что салицилаты оказывают разобщающее влияние на окислительное фосфорилирование, угнетают трансаминазы и дегидрогеназы трикарбонового цикла. Ингибирование трансаминаз в почках и некоторых других тканях показано и в работе Goyld (1965). В. И. Ратников (1975) изучал изменения энергетического обмена в почках собак, получавших ацетилсалициловую кислоту по 100 мг/кг в сутки в течение 6 месяцев.

Наряду с угнетением канальцевой реабсорбции натрия и воды и нарушением концентрирования мочи было выявлено разобщение окисления и фосфор илирования в митохондриях и угнетение гликолитических процессов, что может снизить производительность натриевого насоса. Кроме того, длительное введение собакам салицйлатов, как и фенацетина, снижает у них реакцию почек на питуитрин (Ратников В. И 1975). Вероятно, влиянием салицйлатов на метаболизм в почке можно объяснить тот факт, что внутривенное введение ацетилсалициловой кислоты (70 90 мг/кг) снижало натрийуретическое действие фуросемида и препятствовало вызываемому им усилению почечного кровотока.