Противомикробные средства

Противомикробные средства. Большинство работ о влиянии антибиотиков на почки посвящено их нефротоксичности и основывается главным образом на морфологических данных.

Мы же уделим основное внимание функциональным исследованиям. Принято считать, что среди антибиотиков пенициллин обладает наименьшей органотропностью. Тем не менее, в клинических работах встречаются указания о его побочном влиянии на почки (Тулеубаев Е. Т 1969). При длительном лечении детей пенициллином снижается фильтрационная функция почек.

На кроликах это действие пенициллина не было подтверждено. У собак непосредственно после введения больших доз пенициллина (20 30 ЕД) резко усиливается диурез (Мирзиашвили. Г 1967). Такой же результат был получен на крысах при введении антибиотика в дозе 100 200 мг/кг (Рудзит Э. А Дагуров В. Г 1971). При этом выделение натрия и калия не изменяется. При сравнительном гистохимическом исследовании влияния пенициллина, стрептомицина и окситетрациклина на содержание некоторых ферментов в почках кроликов и крыс было обнаружено, что они оказывают влияние в основном на лизосомы, а позднее вызывают очаги некробиоза.

При этом более активно действует пенициллин. При исследовании антибиотиков тетрациклинового ряда было показано, что они при однократном введении 0,1 0,15 г/кг не влияют на диурез у собак, а при длительном введении снижают клубочковую фильтрацию, особенно в первые дни (Ловчиков В. А Орловская Е. В 1960; Тулеубаев Е. Т 1970). Затем происходит постепенное восстановление фильтрации, несмотря на продолжающееся введение тетрациклина и окситетрациклина.

Что же касается хлортетрациклина, то после его применения фильтрация нормализуется лишь через 10 20 дней после отмены препарата. Длительное введение тетрациклинов снижает выделение почками фенолового красного, что указывает на угнетение канальцевой секреции (Тулеубаев, 1972). Автор отмечает, что наиболее выраженным влиянием на почки среди этой группы антибиотиков обладает хлортетрациклин.

Синтомицин в дозе 0,2 г/кг усиливает диурез после водной нагрузки у крыс, а при увеличении дозы до 0,5 г/кг тормозит его, одновременно угнетая функции центральной нервной системы (Гладких В. Ф 1951). У собак он незначительно повышает мочеотделение и выделение хлоридов (Попова Н. К 1958). Левомицетин угнетает секрецию органических веществ в почках. Выраженной нефротоксичностью обладают антибиотики аминогликозидной группы.

Например, неомицин может нарушать функцию почек у больных, а в эксперименте на животных вызывать некроз проксимальных отделов канальцев. У собак при повторном введении 50 75 мг/кг неомицин прежде всего угнетает канальцевую секрецию, затем снижает почечный кровоток, фильтрацию и повышает уровень остаточного азота в крови, причем эти изменения обратимы (Гольдберг Л. Е 1967). При введении собакам различных доз неомицина в течение пяти дней альбуминурия, цилиндры и эритроциты в моче исчезают через три дня после окончания введения, если доза препарата составляла 25 мг/кг, через 10 14 дней, если доза составляла 50 мг/кг, через 3 4 недели (Клюева Е. Ф 1970). Другой антибиотик этой группы мономицин действует на почки слабее неомицина (Шорин В. А. и др 1961). Однако в дозе 150 мг/кг при многократном введении собакам он снижает у них мочеотделение вплоть до анурии (Гольдберг Л. Е 1968). Еще меньшей нефротоксичностью обладает канамицин, но в дозе 150 мг/кг при ежедневном введении в течение месяца он вызывает у собак и крыс почечную недостаточность, причем в первую очередь снижается накальцевая секреция (Гольдберг Л. Е 1967). Что касается антибиотиков других групп, то имеются экспериментальные данные относительно полимиксина.

В дозах, превышающих терапевтические (25 мг/кг), при длительном введении внутрь он не оказывает влияния на функцию почек у кроликов, а при подкожном введении по 15 мг/кг в течение 8 дней значительно снижает канальцевую секрецию, почечный кровоток и фильтрацию, что сопровождается азотемией.

Помимо антибиотиков, имеются некоторые данные о влиянии на функцию почек других противомикробных веществ. Так, сульфаниламидные препараты при однократном введении собакам не оказывают влияния на диурез после водной нагрузки, но при многодневном введении тормозят его (Николаева М. М 1947). В отличие от собак, у которых сульфаниламидные препараты мало ацетилируются, длительное введение их кроликам, у которых процессы ацетилирования выражены значительно, приводит к уменьшению диуреза и экскреции мочевины (Штейнберг А. Д 1951). Из соединений хинолинового ряда изучали влияние хинина на почечный кровоток.

При однократном и длительном введении его отметили заметное усиление кровотока и фильтрации, как у интактных собак, так и у животных с нейрогенной гипертонией.

Большие дозы акрихина (12 15 мг/кг) повышают у собак диурез и увеличивают выделение хлоридов (Штейнберг А. Д Лихачева В. В 1937). У крыс многодневное введение хингамина (хлорохин) приводит к снижению натрийуреза и одновременному усилению экскреции калия (Широкова Т. П 1969). Приведенные данные, к сожалению, не позволяют сколько-нибудь определенно судить о влиянии этой группы веществ на функцию почек. 7. Прочие вещества Антидиуретическое действие можно предупредить подкожным введением за 10 15 мин до введения гистамина 20 25 мг/кг димедрола (Дяблова П. Е 1958; В. И. Сидоркин, 1968). Таким образом, было обнаружено новое проявление а нтигиста минного влияния димедрола, которое связано, по мнению П. Е. Дябловой (1965), с его антигиалуронидазным действием.

Однако димедрол усиливает диурез после водной нагрузки и у интактных собак, т. е. его действие независимо от действия гистамина (Сидоркин В. И 1961). Этот эффект вряд ли связан с прямым влиянием на почки, так как, согласно наблюдениям Г. Д. Аникина (1971), димедрол, введенный в почечную артерию, вызывает односторонний антидиурез и снижение выделения электролитов за счет уменьшения клубочковой фильтрации.

Аналогичное действие вызывает введение в почечную артерию другого антигистаминного препарата супрастина.

Кроме того, из антигистаминных веществ довольно подробно изучено влияние на функцию почек дипразина (пипольфен). В клинике было обращено внимание на диуретическое действие некоторых желчегонных веществ и, в частности, дегидрохолевой кислоты (хологон). Внутривенное введение ее натриевой соли дехолина (5 10 мл 20% раствора) сопровождается повышением диуреза у здоровых людей и у больных с отеками и усилением клубочковой фильтрации (Кононяченко В. А 1952). Благоприятный эффект был отмечен и у больных с недостаточностью кровообращения, получавших дегидрохолевую кислоту внутрь в течение 10 20 дней (Хаит Э. В Рафес Ю. И 1956). У собак внутривенное введение желчи (1 мл/мин в течение 15 мин) приводит к увеличению диуреза и натрийуреза за счет снижения реабсорбции. Дегидрохолевая кислота оказывает неодинаковое влияние на обычное мочеотделение и диурез после водной нагрузки (Е. Б. Берхин, 19686). Диурез после водной нагрузки у мышей и крыс заметно снижается, причем выраженность эффекта зависит от дозы. В то же время суточный диурез у крыс повышается при неизменной экскреции креатинина.

Еще более заметно усиливается натрийурез.

После введения дегидрохолевой кислоты внутрь (0,2 г/кг) выделение натрия в ближайшие сутки увеличивается в среднем на 94%. У собак при внутривенном введении дегидрохолевой кислоты (0,02 г/кг) спустя час и более повышается выделение электролитов.

Диурез усиливается позднее и не во всех случаях. Создается впечатление, что натрий-уретическая реакция на введение дегидрохолевой кислоты является ведущей. Не исключено, что она связана с усиленным выделением печенью какого-то агента, влияющего на почки. Некоторым диуретическим действием обладают антикоагулянты. Так, гепарин, согласно клиническим наблюдениям, обладает противоотечным действием, усиливая диурез и натрийурез. Некоторые исследователи отметили при этом снижение секреции альдостерона, а у части больных задержку калия, что также говорит в пользу антиальдостеронового действия препарата.

С другой стороны, гепарин может угнетать активность гиалуронидазы, что является причиной снижения реабсорбции воды у крыс и собак (Гинецинский А. Г Васильева В. Ф 1961, 1963). Из непрямых антикоагулянтов варфарин и нафарин также оказывают диуретическое действие (Лакин К. М Сергеев П. В 1967). Из препаратов, влияющих на обменные процессы, глутаминовая кислота при внутривенном введении собакам снижает диурез, фильтрацию и почечный кровоток, а при увеличении дозы усиливает реабсорбцию фосфатов.

АТФ при введении собакам в почечную артерию вызывает на соответствующей почке примерно равное снижение фильтрации, диуреза и натрийуреза (Аникин Г. Д 1969). Это действие, по-видимому, зависит от сосудорасширяющего эффекта препарата. Влияние солей лития на мочеотделение. У больных при лечении препаратами лития встречается полиурия с нарушением концентрационной функции почек (Авруцкий Г. Я Степанян-Тараканова, 1972). В эксперименте было показано, что введение карбоната лития крысам в течение пяти дней приводит к повышению суточного диуреза и экскреции натрия и калия (Комиссарова Р. А 1966). Диуретическое действие при однократном и длительном введении хлорида лития крысам происходит главным образом за счет снижения реабсорбции воды и натрия (Фоменко Г. Ф Чернов В. А 1976). Существует мнение, что прлиурическое действие лития связано, по крайней мере, частично, со снижением эффекта АДГ, возможно, чувствительности к нему эпителия собирательных трубок.

Быть может, это объясняется способностью лития угнетать аденилатциклазу в мозговом веществе почки. Однократное введение лития обезьянам уменьшает у них транспорт «осмотически свободной» воды, что указывает на антагонизм его с АДГ. При изучении механизма действия лития на мочеотделение было установлено, что после введения его крысам в течение шести дней в надзрительных ядрах гипоталамуса и нейрогипофизе происходят изменения, свидетельствующие об угнетении нейросекреции, что совпадает с диуретическим действием лития (Любимов Б. И. и др 1977). После однократного введения лития нейросекреция, наоборот, активизируется, что сопровождается снижением диуреза у животных.

Авторы обнаружили также периферический антагонизм между литием и АДГ. Питуитрин снижает полиурию, вызванную литием на третий день введения, но после пятой инъекции лития, когда диурез повышается более чем втрое, питуитрин не проявляет свой диуретический эффект.

Следует отметить, однако, что действие лития на функцию почек требует более глубокого анализа.

В частности, следует иметь в виду, что АДГ неодинаково влияет в зависимости от исходного фона мочеотделения и может, например, не снижать, а усиливать суточный диурез у крыс. По-видимому, представляет интерес выяснить, не могут ли ионы лития взаимодействовать с механизмами активного транспорта натрия, вступая с ним в конкурентные отношения или иным путем снижая его реабсорбцию.