Фармакодинамикамилнаципрана у добровольцев пожилого и молодого возрастаВведение Милнаципран 1-фенил-1-диэтиламинокарбонил-2-аминомет илциклопропан-2-гидрохлорид проявляетантидепрессивную активность за счет подавления захвата серотонина 5-HT инорадреналина НА в области постсинаптических рецепторов и поэтому можетсчитаться препаратом нового класса ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина ИОЗСН . Было показано, что милнаципран не влияет на участки постсинаптическиххолинергических, адренергических, гистаминергических Н2, дофаминергических D2или серотонинергических рецепторов.
Биохимический профиль милнаципрана иотсутствие его взаимодействия с другими нейромедиаторами указывают на то, чтопрепарат весьма эффективен при лечении депрессивных состояний, не оказываетпобочных действий, характерных при назначении других антидепрессантов. В клинических испытаниях было показано, что у больных сдепрессивными состояниями милнаципран по 50 мг 2 раза в сутки оказываетзначительное антидепрессивное действие по сравнению с плацебо.
Указывают, чтоон так же эффективен, как и типичные трициклические антидепрессанты ТЦА иселективные ингибиторы обратного захвата серотонина СИОЗС флювоксамин ифлюоксетин.Помимо клинической эффективности, решение о назначенииконкретного антидепрессанта также должно основываться на данных о его побочныхдействиях, и хотя результаты исследований свидетельствуют об эффективности ТЦАпри лечении тяжелых депрессивных состояний, в пользу применения СИОЗС чащевсего говорит их превосходная переносимость больными.
Обнаружено, чтонеспецифическое фармакологическое действие ТЦА неблагоприятно влияет на поведениеи познавательные функции и приводит к возникновению ряда соматическихнарушений, в том числе ортостатической гипотонии, нарушений ритма сердца итахикардии, судорог, сухости во рту, тремора и пелены передглазами . По сравнению с СИОЗС прием милнаципрана связывают с меньшейчастотой возникновения желудочно-кишечных нарушений и тревожного состояния, нос большей частотой расстройств мочеиспускания.
Хотя СИОЗС и не оказываютнеблагоприятного действия на поведение, профиль милнаципрана не известен. Токсическое действие препарата на поведение является вопросомтолерантности, на который часто не обращают внимания в какой степенилекарственное средство может нарушать способности, необходимые для нормальноговыполнения повседневных познавательных и психомоторных заданий.Значительныйуровень токсичности препарата для поведения может также явитьсяпротивопоказанием к терапии.
Он может усилить нарушение познавательных функций,связанное с депрессией, таким образом не позволяя ослабить какие-топсихологические проявления данного состояния и не давая в полной мере соблюдатьбольным режим и схему лечения. Вопрос о токсическом действии препарата наповедение особенно важен при его назначении людям пожилого возраста.Фармакотерапия для данной возрастной группы представляет определенныетрудности.Фармакокинетический профиль меняется с возрастом, и накоплениелекарственного препарата и его активных метаболитов часто является особенностьюпри решении вопроса о назначении конкретного препарата пожилым лицам.
Меньшийуровень метаболизма и выведения препарата из организма у пожилых людей означаетвозможность сохранения в организме его и или его метаболитов в течение болеедлительного времени.Это может значительно увеличить период клиническойактивности препарата и или привести к возникновению большего числа побочныхдействий или к усилению их проявлений, которые в свою очередь снижают степеньего переносимости.
Кроме того, высказывалось предположение о повышении свозрастом чувствительности мозга к психоактивным средствам, что вызываетусиленную ответную реакцию на данную концентрацию такого препарата в тканях.Несомненно, гериатрические больные часто очень чувствительны к лекарственнымсредствам и их побочным эффектам.Сочетание этих факторов может значительноувеличить уровень токсичности препарата, это не тривиальный вопрос, касающийсяздоровья пожилых людей, у которых, например, падение, может иметь оченьсерьезные последствия.
Методы Было проведено 2 эксперимента. Целью первого экспериментаявлялась сравнительная оценка влияния различной однократной дозы милнаципрана от 12,5 до 100 мг и плацебо на познавательную и психомоторную функции уздоровых добровольцев.Второй эксперимент планировался для осуществления оценкидействия на эти функции повторной дозы милнаципрана 50 мг дополнительнаядоза 25 мг в сравнении с плацебо и малой дозой амитриптилина, являющегосяположительным для данного исследования эталоном ввиду известных егонеблагоприятных действий на познавательную и психомоторную активность как убольных, так и добровольцев.
Были проведены рандомизированные перекрестные исследованиядвойным слепым методом с использованием комплекса стандартизированныхпсихометрических тестов по оценке эффективности препарата перед и после еговведения.В первом исследовании 10 здоровых молодых добровольцев получалиоднократно 12,5, 25, 50 мг милнаципрана или подобранное плацебо.
Комплекстестов проводили перед введением препарата и на 1, 2, 4 и 6-м часу после него.Во втором исследовании сравнивали действие 75 мг 50 25 в суткимилнаципрана, 50 мг 25 25 в сутки амитриптилина и плацебо в течение 3 днейу здоровых добровольцев в возрасте старше 65 лет. Комплекс тестов проводилиперед назначением препарата и на 2, 10 и 24-м часу после применения.В комплекспсихометрических тестов входили определение критической частоты слияниямельканий КЧСМ , времени реакции выбора ВРВ , тест на запоминание,определение компенсаторного слежения КС , тест кратковременной памяти КВП ,линейная аналоговая шкала субъективной оценки воздействия седативного препарата ЛАШОВСП и анкетирование, связанное с оценкой характера сна по методу Leeds АОХС . Результаты Милнаципран в зависимости от вводимой дозы не оказывалникакого значительного действия на добровольцев молодого возраста.
У пожилыхлюдей прием милнаципрана по сравнению с плацебо позволял значительноувеличивать количество баллов в тесте КС p lt 0,05 , но существенно не влиялна количество баллов, набранных в других проводимых тестах.
Амитриптилин,напротив, значительно снижал пороговые уровни КЧСМ p lt 0,05 , удлинял ВРВ иувеличивал число ошибок при определении КС. Что касается показателей ЛАШОВСП иАОХС, то амитриптилин улучшал результаты седативного воздействия и уменьшалстепень трудности при пробуждения от сна. Выводы Результаты показывают, что милнаципран в одноразовой дозедо 100 мг не оказывает у здоровых молодых добровольцев никакого негативноговлияния на познавательную и психомоторную деятельность. Кроме того, милнаципранв дозе 75 мг 50 25 , кажется, не оказывает тоже никакого негативногодействия на познавательную способность у добровольцев пожилого возраста, темсамым, по-видимому, улучшаются результаты КЧСМ. В противоположность этомутрициклический антидепрессант амитриптилин, использовавшийся в данномисследовании в качестве контроля, ухудшал результаты выполнения пожилыми людьмибольшинства психометрических тестов, применявшихся в данном исследовании.
Этиданные не только подтверждают чувствительность этого предлагаемого комплексатестов, но также указывают на потенциальное позитивное действие милнаципрана наповедение пожилых людей при его использовании в клинических условиях.