Современные нейролептики взаимодействие с системами нейротрансмиттеров мозга Представления о механизмах действия нейролептических препаратов претерпели значительную эволюцию с начала 50-х годов, когда был создан и введен в клиническую практику первый представитель этого класса психотропных средств - аминазин.Классические наблюдения Delay и Deniker по существу открыли эру психофармакологии не только в психиатрии, но и в общей медицине. Широкий спектр фармакологических свойств аминазина наряду с многообразием его клинических эффектов создавали определенные трудности в понимании механизма действия этого препарата.
Определяющим моментом явилось то, что аминазин подобно его предшественникам - другим производным фенотиазина, известным ранее как холиноблокаторы динезин и антигистамины дипразин, наряду с мощным центральным действием угнетающего типа проявлял выраженные периферические эффекты, в частности способность блокировать адренергические рецепторы.Обнаруженное в электрофизиологических исследованиях свойство аминазина блокировать реакцию пробуждения на ЭЭГ так называемая arousal reaction, что было убедительно показано как в эксперименте, так и в клинике, как будто хорошо объясняло наблюдаемый психиатрами психоседативный компонент в действии препарата.
Возникло представление о центральной адренергической блокаде как основе механизма психотропного действия аминазина.Отсутствие в то время адекватных методических подходов к изучению рецепторов не давало возможности определить количественные и качественные характеристики способности препарата непосредственно взаимодействовать с тем или иным рецепторным образованием в структурах мозга.
Развитие нейрохимического и молекулярного направлений исследований в 60-70-х годах и особенно в последнее десятилетие определило существенный прогресс в понимании тонких механизмов действия нейролептиков, арсенал которых к этому времени значительно возрос.Появились новые нейролептики не только фенотиазинового ряда трифтазин, фторфеназин, левомепромазин, тиоридазин и др но также представители других химических рядов - производные тиоксантена, структурно близкие к фенотиазинам хлорпротиксен, флуанксол и их аналоги.
Несомненным достижением явилось создание нового класса нейролептических препаратов - производных бутирофенона, к которым относятся галоперидол, спиперон, дроперидол и ряд других препаратов.Согласно современной классификации все эти вещества могут быть отнесены к классическим нейролептикам, так как в целом для них характерны фармакологические и клинические свойства, присущие аминазину, а именно психоседативное действие, антипсихотический эффект, выраженное влияние на вегетативные функции артериальное давление, гладкую мускулатуру, терморегуляцию, способность вызывать экстрапирамидные расстройства у больных.
Фармакологический спектр классических нейролептиков включает в себя такие свойства, как угнетающее влияние на поведение и условные рефлексы, антагонизм по отношению к эффектам фенамина и апоморфина, способность вызывать каталепсию эквивалент экстрапирамидного синдрома, выраженное противорвотное действие, влияние на эндокринные функции и ряд других эффектов.
Перечисленные свойства в той или иной степени отражают отдельные проявления классического нейролептического синдрома, наблюдаемого в клинике и описанного основателями клинической психофармакологии.Однако важно отметить, что ни одно из фармакологических свойств, присущих нейролептикам, не может рассматриваться в качестве эквивалента собственно антипсихотического действия, поскольку до настоящего времени не существует адекватной экспериментальной модели психоза.Таблица 1. Carlsson, 1963-1987 Основные положения Нейролептики - блокаторы дофаминовых рецепторов Д2 типа в стриатуме, прилежащем ядре, коре мозга.
Блокада этих рецепторов подавляет центральную дофаминергическую нейропередачу.Развивается компенсаторное увеличение скорости биосинтеза и метаболизма дофамина в соответствующих структурах мозга.
Фармакология Подавление возбуждающих эффектов агонистов дофаминовых рецепторов - апоморфина, амфетамина и др. Снижение двигательной гиперактивности, подавление стереотипного поведения, развитие каталепсии, угнетение условных рефлексов. Компенсаторное усиление импульсной активности дофаминовых нейронов группы А9, локализованных в черной субстанции. Нейрохимия Блокада пост- и пресинаптических дофаминовых рецепторов.Активация тирозингидроксилазы, ускорение синтеза и оборота дофамина.
Хроническое введение сопровождается развитием рецепторной гиперчувствительности, увеличением числа дофаминовых рецепторов. Взаимодействие с рецепторами других нейротрансмиттеров норадреналина, серотонина, гистамина, ацетилхолина.Таблица 2. Основные свойства атипичных нейролептиков Фармакология Избирательность действия по отношению к мезолимбической и мезокортикальной дофаминергическим системам мозга в поведен- ческих тестах - избирательная блокада апоморфиновой стереотипии лимбического генеза.
Менее выраженное влияние на нигростриатную дофаминергическую систему. Отсутствие каталептогенного действия, слабое влияние на апоморфиновую стереотипию стриатного происхождения. Нейрохимия Избирательная блокада дофаминергических и серотонинергических рецепторов лимбических и корковых структур мозга высокое сродство к этим рецепторам.Увеличение скорости синтеза и оборота дофамина преимущественно в лимбических и корковых структурах мозга прилежащее ядро, префронтальная кора. Блокада пресинаптических ауторецепторов дофамина и серотонина, т.е. ослабление ингибиторного контроля процесса высвобождения дофамина, облегчение дофаминергической передачи.
Усиление дофаминергической активности в лимбических структурах и префронтальной коре, коррекция дисбаланса нейротрансмиттеров а на уровне взаимодействия дофаминсеротонин б на уровне глутаматдофаминергического взаимодействия в подкорковых структурах мозга, коррекция глутаматергического дефицита.
Данные ПЭТ исследований Классические нейролептики На уровне клинически эффективных доз 70-80 занятости Д2 дофаминовых рецепторов базальных ганглиев как следствие - высокий риск развития ЭПС Атипичные нейролептики На уровне терапевтических доз занятость 80-90 серотониновых рецепторов 5-НТ2 типа в корково-лимбической области уменьшение риска развития ЭПС, благоприятный эффект на негативную симптоматику психоза.Клинические данные Эффективность в отношении негативной симптоматики психоза.
Слабая выраженность или отсутствие экстрапирамидных расстройств. Положительное влияние на когнитивные расстройства. Отсутствие гиперпролактинемии.Таблица 3. Характеристики рецепторного аффинитета атипичных нейролептиков и галоперидола Тип рецептораКлозапинОланзапинРемоксипридРис перидонГалоперидолДофаминовыйD18531нет75 10D2L60111251,50,5D2S3511541,50,5D3300-н ет6,72,0D4927нет-2,0D535 27Серотониновый5-HT1A875нетнет16нет5-HT2 A85нет0,6745-HT2C1223нет16нет5-HT3170140 нетнетнет5-HT642,5нет425нет5-HT76,3104не т1,4263ХолинергическийM11,81,9нетнетнетM 22118нетнетнетM31325нетнетнетM41213нетне тнетM53,7-нетнетнетАдренергический1719не т24628280нет33601нетнетнетнетнетПрочиеГи стаминовый167нет155нетСигманет-60-5 В связи с этим предпринимались неоднократные попытки найти корреляционные зависимости между активностью нейролептиков, оцениваемую в тех или иных экспериментальных тестах, и средними клинически эффективными дозами.
Высокая степень корреляции была обнаружена в наших исследованиях, где большой ряд нейролептиков оценивался по их антагонизму с возбуждающим эффектом фенамина К.С.Раевский, 1976. Позднее с использованием методологии радиолигандного связывания in vitro была найдена хорошая корреляция между величиной Кi константа ингибирования, отражающая способность вещества конкурировать с селективным для данного рецептора меченым лигандом, обычно 3Н-спипероном, за связывание со специфическими участками нейрональных мембран мозга для ряда нейролептиков, с одной стороны, и антиапоморфиновым действием или средней клинически эффективной дозой тех же препаратов - с другой. Ценность найденных корреляций определяется тем, что они служат подтверждением дофаминовой гипотезы шизофрении, опирающейся на ряд известных фактов, в том числе существование амфетаминовых психозов, ошибочно диагностируемых как проявление шизофрении.
Важными аргументами в пользу этой гипотезы явились результаты экспериментальных исследований и клинических наблюдений, согласно которым нейролептики могут рассматриваться как антагонисты дофаминовых рецепторов мозга, о чем свидетельствуют данные радиорецепторных исследований, способность нейролептиков блокировать эффекты прямых апоморфин и непрямых фенамин агонистов дофаминовых рецепторов, каталептогенное действие нейролептиков, в основе которого лежит блокада дофаминовых рецепторов нигро-стриатной системы - предполагаемый нейрохимический механизм нейролептического экстрапирамидного синдрома.
Все эти данные послужили основанием для формулирования гипотезы дофаминергической рецепторной блокады, предложенной А.Саrlsson 1963-1987, чьи исследования удостоены в этом году Нобелевской премии в области медицины.
Согласно этим представлениям при действии нейролептиков, блокирующих дофаминовые рецепторы нигро-стриатной системы мозга, ответственной за регуляцию психомоторных функций, по механизму обратной связи развивается компенсаторное увеличение скорости биосинтеза и метаболизма дофамина за счет активации ключевого фермента биосинтеза катехоламинов - тирозингидроксилазы, следствием чего является накопление в мозге и спинномозговой жидкости больных двух основных метаболитов дофамина - 3,4-диоксифенилуксусной ДОФУК и гомованилиновой ГВК кислот.
С этим согласуется обнаруженное при посмертном изучении мозга больных шизофренией увеличение числа участков связывания рецепторов дофамина.
Аналогичное явление имеет место при длительном введении нейролептиков животным в условиях хронического эксперимента, результатом чего является развитие гиперчувствительности дофаминовых рецепторов.
Основные положения гипотезы А.Сarlsson приведены в табл. 1. Гипотеза дофаминергической рецепторной блокады послужила отправной точкой для формирования стратегии направленного поиска веществ, которые обладали бы высокой степенью сродства аффинитета к дофаминовым рецепторам Д2 типа. Резюмируя сказанное, можно было заключить, что в основе механизма действия классических нейролептиков типа галоперидола лежит блокада дофаминовых рецепторов нигро-стриатной системы мозга, однако появление новой генерации антипсихотических препаратов - производных бензамида сульпирид, индола молиндон, гамма-карболина карбидин и в особенности дибенздиазепина клозапин заставило пересмотреть это положение.
Нейролептики II поколения по целому ряду фармакологических свойств существенно отличаются от своих предшественников.Основные черты фармакологического спектра атипичных нейролептиков представлены в табл. 2. Главным отличием новых нейролептиков от их классических предшественников оказалось то, что они не вызывают или почти не вызывают экстрапирамидных расстройств в связи с чем эти препараты и получили название атипичных, не обладают каталептогенным эффектом, не блокируют действие фенамина и апоморфина на уровне базальных ганглиев мозга, не вызывают гиперпролактинемии у больных.
Наряду с этим атипичные нейролептики проявляют отчетливое антипсихотическое действие в клинике, причем их эффективность обнаруживается не только по отношению к позитивной, но также, что особенно важно, и при негативной симптоматике психозов.
Имеются данные о том, что атипичные нейролептики могут оказывать благоприятное влияние на когнитивные нарушения у больных шизофренией.Крупным шагом вперед в понимании механизмов действия нейролептиков явилось создание и широкое внедрение в практику клинических исследований новых методов интраскопии, в частности позитронно-эмиссионной томографии ПЭТ, что открыло возможность прижизненной визуализации рецепторов мозга человека. Были разработаны методы, позволившие оценивать степень связывания нейролептиков с соответствующими участками мембраны нейронов мозга и тем самым судить о рецепторном профиле препарата, степени занятости рецептора в зависимости от использованной дозы и соответствующей плазменной концентрации.
Как видно из данных, приведенных в табл. 2, средняя терапевтическая доза типичного нейролептика галоперидола обеспечивает связывание 70-80 дофаминовых рецепторов базальных ганглиев мозга, что коррелирует с высокой степенью риска возникновения экстрапирамидных расстройств.
В противоположность этому применение атипичных нейролептиков клозапина сопровождается преимущественным связыванием препарата с серотониновыми рецепторами 5-НТ2 типа, чему соответствует низкая вероятность развития побочного экстрапирамидного эффекта.Таким образом, на основе представлений о множественности рецепторов нейротрансмиттеров мозга дофамина, серотонина, норадреналина, ацетилхолина и др их молекулярной и функциональной гетерогенности возникло и получило успешное развитие новое, молекулярно-биологическое направление в создании и изучении механизма действия психотропных препаратов, в том числе нейролептиков, а само понятие нейролептик приобрело новое содержание.
Более адекватным термином для обозначения препаратов этого класса стало понятие антипсихотические в американской литературе антишизофренические вещества. Идеология поиска идеального нейролептика стала строиться на основе представления о необходимости сочетания в его фармакологическом и рецепторном профиле высокого сродства к дофаминовым рецепторам Д2 типа по существу, к этому подсемейству относятся также Д3 и Д4 подтипы, к которым атипичные нейролептики проявляют высокое сродство и одновременно к серотониновым рецепторам 5-HT2 типа. Исследования показали, что связывание с дофаминовым рецептором Д1 подтипа, широко представленным в области базальных ганглиев мозга, не является обязательным условием проявления антипсихотического действия, специально созданный селективный блокатор этого рецептора в клинике психозов оказался неэффективным.
Результатом развития нового направления явилось создание и введение в практику III поколения антипсихотических препаратов, к которым можно отнести рисперидон, раклоприд, ремоксиприд, оланзапин и кветиапин.
Все они, как и их предшественники клозапин и др могут быть с некоторыми оговорками отнесены к атипичным антипсихотическим препаратам.
Высокая фармакологическая активность, как и клиническая эффективность при лечении психозов, для препаратов этой группы продемонстрирована достаточно убедительно.С позиций современного понимания механизмов действия этих веществ несомненный интерес представляет сравнительная характеристика их рецепторного профиля, т.е. сочетания аффинитета к тем или другим нейротрансмиттерным рецепторам мозга табл. 3. С целью сравнения здесь же представлены рецепторные характеристики галоперидола.
Нетрудно заметить, что для последнего в отличие от атипичных нейролептиков характерно очень высокое сродство к дофаминовым рецепторам Д2 типа, включая все их разновидности, и относительно слабое сродство к серотониновым рецепторам 5-HT2. Важное значение для психофармакологического профиля галоперидола имеет, по-видимому, его способность связываться с адренорецепторами типа 1, а возможно, и с сигма участком рецепторно-канального комплекса глутаматного рецептора NMDA-типа. Для атипичных нейролептиков, как видно из представленных данных, характерен иной профиль рецепторного связывания.
Сходным между собой профилем обладают клозапин и оланзапин, что определяется близостью их химической структуры. Оба препарата имеют высокое сродство к Д2 клозапин также к Д4 подтипу дофаминовых рецепторов и одновременно к 5-HT2A и 5-HT6 подтипам рецепторов серотонина.Отметим, что сродство к 1-адренорецепторам здесь также присутствует в этом сходство с галоперидолом, имеется и способность связываться с рецептором гистамина типа H1, хотя функциональный смысл этой характеристики остается неясным.
Предполагается, что важную роль может играть связывание с холинергическими рецепторами мускаринового типа, так как это свойство обеспечивает центральный холиноблокирующий эффект. Рецепторный профиль рисперидона, нейролептика, получившего в последнее время большую известность, прямо противоположен профилю галоперидола, здесь обращает на себя внимание очень высокое сродство к серотониновым рецепторам 5-HT2A типа при сохранении практически такого же уровня активности по отношению к Д2 дофаминовым рецепторам.
Возможность воздействия на адренергические системы организма следует из высокого сродства к 1 и 2-адренорецепторам, в чем можно видеть сходство с клозапином и отчасти оланзапином. Примером препарата с узким рецепторным профилем может служить производное бензамида рисперидон сродство только к Д2-рецепторам дофамина.
В заключение следует отметить, что атипичные нейролептики последней генерации представляют собой новую группу психофармакотерапевтических средств, созданных на основе фундаментальных исследований и обладающих оригинальным спектром фармакологической активности, который сочетает в себе высокий аффинитет к определенным подтипам рецепторов дофамина и серотонина наряду со способностью блокировать 1-адренорецепторы мозга.Тем самым подтверждается справедливость представления, согласно которому эффективный нейролептик должен обладать широким мультирецепторным спектром центрального действия, в основе которого лежит способность блокировать рецепторы не только дофаминергических, но и ряда других нейротрансмиттерных систем мозга.
Статья К.С. Раевского.