Новыевозможности применения Депакина при эпилепсии Стратегия и тактикалечения эпилепсии менялась на протяжении XX века. Предпринятый ранее намианализ В.А. Карлов, 1977-1999 динамики лечения показал, что изменения встратегии касались прежде всего приоритета цели. В первые три-четыре десятилетия приоритетом воздействиятерапевтической стратегии эпилепсии был припадок, который и являлся цельюлечения.В 50-60-е годы с появлением большого арсенала психотропныхпрепаратов появилась возможность влияния и на психические изменения, и, такимобразом, приоритетом стало воздействие на обе основные составляющие заболевания- припадки и психику.
Приоритетом и целью лечения стала болезнь. В последние десятилетия положение изменилось кореннымобразом приоритетом становится сам больной, а целью лечения - качество егожизни. Такой динамике соответствует и историческая трансформациятактики лечения.В 20-30-е годы в распоряжении практикующего врача фактическибыл лишь один фенобарбитал, в соответствии с чем использоваласьмонотерапевтическая тактика.
Однако уже к концу этого периода и в особенности в40-50-е годы арсенал антиэпилептических препаратов АЭП обогатился рядом новыхсредств сукцинимид суксилеп , майсолин гексамидин , в России - бензонал. Иэто коренным образом изменило тактику лечения предпочтение стали отдаватьполитерапии полипрагмазии , т.е. сочетанию нескольких препаратов.В частности,в нашей стране вошли в повсеместную практику комбинации разных АЭП. Достаточновспомнить таблетки Кармановой, пилюли Андреева, смесь Серейского и др. На чем основывалась подобная тактика? Конечно же, на представленииоб аддитивности терапевтического действия разных АЭП и возможности вследствиеэтого снижения доз каждого из них. Шло время, появились новые АЭП, главные изкоторых - карбамазепин, вальпроаты, ламотриджин, и стало ясно, что тактикаполипрагмазии себя оправдывает лишь в единичных случаях и то, как правило, присочетании двух препаратов.
Это связано с тем, что, во-первых, суммируются,главным образом, токсические, а не терапевтические эффекты и, во-вторых, всеклассические АЭП, кроме вальпроатов, обладают энзиминдуцирующими свойствами вотношении микросомальных ферментов печени главным образом, цитохрома 450 .Вследствие этого происходит взаимная индукция метаболизма препаратов, ихтерапевтические концентрации в сыворотке крови снижаются и при этом весьмазначительно.
При обследовании 50 больных, направленных к нам по поводунекурабельности и находившихся на политерапии 3 препаратами и более, установленогромный разброс их концентраций в крови. При этом ни в одном случае ни одинпрепарат не достигал терапевтического уровня! В настоящее время количество новых АЭП растет лавинообразно,а тактика изменилась радикально, она сформулирована нами как монотерапия -разумная политерапия . Очень важно, что при выборе лекарственного средства надоучитывать не только тип припадка и форму эпилепсии, но и спектр возможныхнегативных влияний препарата на больного, причем не только токсических иаллергических, но и потенциальную способность провоцировать припадки другоговида.
Практически все классические АЭП при воздействии наприпадки одного типа могут вызывать приступы другого типа сукцинимидысудорожные, фенитоин дифенин и карбамазепин - абсансы и миоклонии,ламотриджин - миоклонии.
Мы сформулировали следующее требование к АЭП широта действия- мишень.Это значит, что препарат должен быть потенциально эффективен прилюбых типах эпилептических припадков и формах эпилепсии, т.е. по типу припадкови форме эпилепсии он не должен иметь противопоказаний и в то же время должениметь свою мишень, т.е. тип припадка и форму эпилепсии, при которых егоэффективность чрезвычайно важна.
Такими препаратами на сегодняшний деньявляются только вальпроаты, наилучшим из которых считается депакин, имеющийдюрантную форму депакин-хроно . По нашим данным, действенность депакина-хроно пригенерализованных судорожных припадках и абсансах превышает 90 , а при сложныхпарциальных припадках симптоматическая и криптогенная эпилепсия достигает75 . С 1986 г. мы изучаем эпилепсию с коррелятами абсансов в ЭЭГ больные с абсансными формами заболевания, либо с генерализованными судорожнымиприступами . Однако в ходе исследований были обнаружены корреляты абсансов вЭЭГ и при парциальной эпилепсии.
На первом этапе помимо обычных клинико-ЭЭГсопоставлений был применен метод зрительных вызванных потенциалов.Он позволилвыявить в 12 случаев асимметрию и асинхронность компонентов ЗВП у больных сидиопатической эпилепсией при наличии в ЭЭГ типичной абсансной активности.Корреляты абсансов зарегистрированы также у 5 больных с височной эпилепсией.Это обосновало предположение о возможности происхождения абсансов измедиобазальных височно-лобных очагов с моментальной генерализациейэпилептической активности.
На втором этапе, в частности, были изучены 40 больных скоррелятами абсансов в ЭЭГ, в том числе 11 с парциальной эпилепсией.Применены спектральный анализ ЭЭГ, амплитудное картирование, метод дипольной локализацииисточника эпилептической активности, метод электромагнитной томографии низкогоразрешения.
При этом удалось подтвердить локализацию эпилептического фокуса вмедиальных отделах лобных долей.Накопленный нами 15-летний опыт лечения больных с парциальнойэпилепсией и коррелятами абсансов в ЭЭГ показал, что основополагающим фактором,определяющим выбор АЭП у таких больных, является абсансная активность, на чтомы указывали еще в 1990 г. Практически во всех подобных случаях карбамазепиноказался неэффективен, а успех достигался применением депакина и лишь вединичных случаях - комбинацией обоих препаратов.
Следующий аспект применения депакина - катамениальнаяэпилепсия. Изучено 49 больных.Проведены мониторинг уровня половыхгормонов и их рилизинг-факторов эстрадиол, прогестерон, тестостерон, ЛГ, ФСГ ,а также АЭП карбамазепин, вальпроат в середине фолликулярной, лютеиновой фазменструального цикла МЦ . Исследования проводили по принципу случай-контроль . При приеме как карбамазепина, так и вальпроата выявленыоднонаправленные изменения гормонального профиля достоверное снижениеэстрадиола в фолликулярную фазу МЦ по сравнению с контролем.
Однако болеевыраженные отклонения были у больных, получавших карбамазепин. Что касается АЭП, то среднетерапевтические концентрации всыворотке крови достигали у карбамазепина при дозах около 10 мг кг сут, а удепакина при дозах около 15 мг кг сут. При этом у карбамазепина в лютеиновуюфазу концентрация достоверно снижалась по сравнению с фолликулярной, в то времякак концентрация депакина не зависела от фаз МЦ, что является преимуществомпрепарата.
Еще один из аспектов изучения эффективности депакина -беременность. Прежде всего следует отметить, что депакин являетсяединственным из используемых в России АЭП, не обладающим ферментиндуцирующимисвойствами и, таким образом, не влияющим на метаболизм оральных контрацептивов ОК . Следовательно, он не повышает риск беременности у лиц, использующих ОК. Нами установлено, что беременность не сопровождается падениемконцентрации депакина в сыворотке крови, более того, концентрация может дажеповышаться на 25 . Поэтому у беременных можно снижать конечно, под контролеммониторирования концентраций в сыворотке крови . При этом, как известно,депакин в отличие от других АЭП почти не содержится в материнском молоке и неснижает содержания витамина К. Все АЭП обладают определенным риском развития у плодамальформаций, у депакина, в частности, высок риск нарушения закрытиякаудального отдела нервной трубки. По данным литературы, риск наиболее высок до 2 при значительных дозах препарата полипрагмазии, в особенности приналичии подобной патологии у родителей.
Мы наблюдали 14 беременных, получавших депакин в видемонотерапии в суточной дозе 1000 мг, либо в комбинации с карбамазепином в дозахсоответственно 900-1500 мг сут и 600-800 мг сут. Во всех случаях до припланировании беременности или в ее дебюте родителям будущей матери быланазначена рентгенография пояснично-крестцового отдела позвоночника, и spinabifida была исключена. Проводили мониторинг уровня АЭП и показателейфетоплацентарного комплекса эстриол, a-фетопротеин . Выявлена тенденция к повышению уровня a-фетопротеина в крови,тем не менее ни в одном случае не было отмечено патологии беременности илиродов, так же как и мальформаций у плода.
Полученные нами данные обосновывают расширение спектраприменения депакина при эпилепсии.Статья В.А. Карлова, П.Н. Власова, О.В. Андреевой, Т.Ю. Носковой.