Современные тенденции в лечении шизофрении. Место эглонила при терапии острых и хронических психозов Лечение шизофрении является одной из важнейших задач современной психофармакологии, что обусловлено как ее высокой распространенностью в популяции, так и большой частотой инвалидизации пациентов, определяющей то значительное бремя расходов, которое ложится на общество в связи с этим заболеванием.Безусловно, начало психофармакологической эры в начале 50-х годов, открытие хлорпромазина и других нейролептиков революционализировало лечение больных шизофренией.
До этого невозможно было себе представить, чтобы какие-либо лекарства могли воздействовать на бред или галлюцинации. Развитие нейролептической терапии привело к созданию психобиологического определения нейролептика, сформулированного еще на заре психофармакологической эры в 1957 г. французскими исследователями J.Delay и P.Deniker.Они выдвинули пять признаков, определяющих препарат нейролептического действия 1 психолептическое действие без снотворного влияния 2 купирование различных состояний психомоторного возбуждения 3 способность редуцировать некоторые психозы антипсихотическое действие 4 способность вызывать характерные неврологические и нейровегетативные реакции 5 преимущественное воздействие на подкорковые структуры мозга.
Наиболее важными из них, на которых я хотел бы сейчас остановиться, являются собственно антипсихотическое действие способность редуцировать психоз и способность вызывать характерные экстрапирамидные реакции. J.Delay и P.Deniker считали, что между этими двумя эффектами существует корреляция.
В частности, в связи с этим был создан мажептил, который был заказан клиницистами как препарат с наибольшим неврологическим влиянием и который оказался действительно мощным или, по определению французских авторов, инцизивным антипсихотиком.Таблица 1. Примерная доза некоторых нейролептиков, вызывающая дистонические экстрапирамидные побочные эффекты по экспериментальным данным, у обезьян ПрепаратПримерная доза, вызывающая дистоническую реакцию, мгсутКлиническая доза, мгсутГалоперидол5-205-20Сульпирид2000-80 006-1800Рисперидон5-204-8Сертиндол100-40 016-30Клозапин 1500100-800Оланзапин24-9610-30Сероквел12 00-4800300-900Gerlach S Peacock L. 1995Таблица 2. Дозы и аминазиновые эквиваленты НейролептикСедативное действиеАнтипсихотическое действиеАминазиновый эквивалентусловн. ед.Средняя суточная дозаСуточные дозы, применяемые в стационареХлорпромазин аминазин1,0300200-1000Левопромазин тизерцин1,6200100-600Клозапин лепонекс, азалептин1,0300100-900Хлорпротиксен труксал1,520050-600Перициазин неулептил5,060300-100Поксапин покситан4,075200-250Промазин пропазин1,0300100-800Зуклопентиксол цисординол, клопиксол4,07525-150Климемазин терален3,010025-40Перфеназин этаперазин, трилафон6,05020-100Трифлуоперазин трифтазин, стелазин6,05020-100Галоперидол галдол30,0106-100Молиндол мобан3,010050-250Зипразидон3,010080-160С ультоприд барнетил, топрал0,5600200-1200Бенперидол френактил40,062-14Флупентиксол флуанксол20,0123-18Трифлуоперидол триседил40,051-15Дроперидол дролептан50,042-40Кветиапин сероквел1,040075-750Рисперидон риспердал, рисполепт35,06-84-12Зотепин лодопин1,0300100-600Прохлорперазин метеразин3,010075-200Флуфеназин модитен, фторфеназин35,082-20Пимозид орал35,082-20Пипотиазин пипортил7,04030-120Тиопроперазин мажептил15,0205-60Оланзапин зипрекса15,02010-30Сертиндол сердолект20,0128-24Метофеназин френолон7,54010-100Тиаприд тиапридаль1,0300200-600Сульпирид эглонил-0,5600400-2000Амисульпирид солиан-1,0300200-600Карбидин-3,010050-0Карпипрамин празинил, дефектон-3,010050-200Рис. 1. Бимодальное распределение оценок глобальной эффективности эглонила сульпирид у больных шизофренией в зависимости от максимальной суточной дозы n36 Таблица 3. I Диапазон суточных доз, мгДепрессивные состояния - постпсихотическая постшизофреническая депрессия200-400и депрессивно-бредовые- депрессивно-параноидные состояния - депрессивно-ипохондрические - деперсонализационные - астено-анергические Дефицитарные состояния - апато-абулические200-400негативная симптоматика- эмоциональная нивелировка - аутизм, социальная изоляция - когнитивные нарушения - психомоторные нарушения манерность, кататоническая симптоматика Таблица 4. Синдромы-мишени действия сульпирида эглонила у больных шизофренией - II Диапазон суточных доз, мгПараноидные галлюцинаторно-бредовые- параноидальный ипохондрический1200-1800 - галлюцинаторно-параноидный - параноидный персекуторный - парафренный Острые бредовые шизоэффективные- острый бредовый800-1400 - депрессивно-параноидный - онейроидно-кататонический Гиперкинетический- поздние дискинезии200-600Таблица 5. Феноменологическое сходство некоторых клинических синдромов с негативными расстройствами при шизофрении Негативные симптомыДепрессияПобочное действие нейролептиковЭмоциональное уплощениеАнгедония, психическое безразличие, анестезияПсихическая индифферентность, амимияАпато-абулические нарушения снижение психоэнергетического потенциалаМоторная заторможенностьАкинезия, повышение мышечного тонусаКогнитивные нарушения, бедность речи и ассоциативного мышленияИдеаторная заторможенность, трудности в сосредоточении вниманияБрадипсихизм, когнитивные расстройства, снижение вигилитета, нарушение концентрации внимания, затруднение речевой продукцииАутизмСоциальная самоизоляцияВынужденное ограничение социальных контактовРис. 2 Таблица 6. Нежелательные эффекты при лечении эглонилом 2851 больных, страдающих шизофренией, эндогенной или невротической депрессиейАльбертс и соавт.
Исследование побочных эффектов у пациентов, лечившихся догматилом.
Sem. Hop. 1985 601351-7 Нежелательные эффектыЧисло больных абс.Неврологические - тремор1475- ригидность1254- акатизия662- острая дистония462- саливация171Психиатрические - тревога863- раздражительность873- колебания настроения181Таблица 7. Нежелательные эффекты при лечении эглонилом 2851 больных, страдающих шизофренией, эндогенной или невротической депрессией Нежелательные эффектыЧисло больных абс.Вегетативные - сухость во рту552- головокружение492- потливость231Сердечно-сосудистые - гипотензия241Эндокринные - аменорея271- галакторея231Прочие - гастроинтестинальные1204- увеличение массы тела793Таблица 8. Идеальный нейролептик Более широкий спектр биохимического и клинического действия Одновременная эффективность при различных синдромальных вариантах и стадиях течения шизофрении Быстрое купирование психомоторного возбуждения и галлюцинаторно-бредовой симптоматики при поддержании нормального уровня бодрствования больных Коррекция негативной симптоматики Возможность длительного применения без развития явлений адаптации Возможность назначения 1 раз в день или реже для пролонгированных форм Хорошая переносимость отсутствие экстрапирамидных и других соматоневрологических побочных эффектов Минимальное число лекарственных взаимодействий После введения в практику различных групп фенотиазинов в 1958 г. появился первый бутирофеноновый нейролептик галоперидол, а затем в 1966 г родоначальник группы бензамидов сульпирид эглонил.
Хочу обратить внимание на то, что уже на протяжении более чем 30 лет эглонил успешно применяется в психиатрической практике.
В 1968 г. началась эра атипичных нейролептиков, как их теперь называют, к которым относятся клозапин, зотепин, рисполепт и другие препараты.
Основной чертой атипичных нейролептиков является малая выраженность или отсутствие экстрапирамидных побочных эффектов.
Именно в силу этого было подвергнуто ревизии психобиологическое определение нейролептиков J.Delay и P.Deniker 1957. Вместе с тем если рассматривать этот вопрос более детально, то в целом определение остается верным.
Все дело в том, что ученым удалось развести дозы препаратов, вызывающие экстрапирамидный побочный эффект и собственно антипсихотическое действие.
Экспериментальные данные S.Gerlach, L.Peacock 1995, полученные на макаке-резус, позволяют судить о клинической дозе, вызывающей антипсихотический эффект, и примерной дозе, вызывающей дистоническую экстрапирамидную реакцию табл. 1. Для классического бутерофенона - галоперидола эти диапазоны доз приблизительно одинаковы, т.е антипсихотический эффект всегда сопровождается экстрапирамидной симптоматикой той или иной степени выраженности.
Для антипсихотиков нового поколения эти диапазоны доз как бы перекрываются.
Например, 4-6 мг рисполепта - достаточно эффективная доза для купирования практически любых психотических состояний, в то время как экстрапирамидные побочные эффекты развиваются при превышении этой дозы. Именно поэтому в свое время фирма скорригировала терапевтическую дозу препарата в сторону ее понижения до 6-8 мг. То же самое касается и других современных нейролептиков.
Примечательно, что для сульпирида клинически эффективная доза варьирует очень широко от 600 до 1800 мг, а доза, при которой возникает выраженная дистоническая реакция, превышает 2 г. В широком смысле по этому показателю сульпирид может быть отнесен к атипичным нейролептикам.
Бензамидная моноциклическая структура является облигатным фрагментом всех нейролептиков.
Для химической классификации нейролептиков большее значение имеет стереохимическая структура молекулы, и в соответствии с этим сейчас выделяют ряд основных групп препаратов.
Это фенотиазины, бутирофеноны, бензамиды.
К последним относятся сульпирид эглонил, сультоприд топрал или барнетил, тиаприд тиапридал, метоклопрамин реглан, практически не применяемый в психиатрической практике, но хорошо известный в гастроэнтерологии, новый представитель группы бензамидов - амисульприд или сольян, который уже зарегистрирован в Европе, но пока еще не вошел в практику в России, и некоторые другие.
Важнейшее значение для реализации антипсихотического эффекта действия и экстрапирамидных побочных явлений имеет значение блокада D2 дофаминовых рецепторов в нигростриальных и лимбической областях мозга.
К вероятным клиническим проявлениям такой блокады относятся антипсихотическое и седативное действия, экстрапирамидные явления, а также усиление выработки гормона пролактина и как следствие галакторея, нарушения менструального цикла, нарушения водного обмена, остеопороз и некоторые другие эффекты, связанные с воздействием на туберинфондибулярную систему, а также развитие феномена гиперчувствительности и малокурабельных поздних дискинезий при длительной блокаде D2-рецепторов.
Из пяти выделенных в настоящее время дофаминовых рецепторов первые два типа являются постсинаптическими.
Блокада этих рецепторов прерывает дофаминергическую передачу в синапсе.
В то же время существуют подтипы этих рецепторов и на пресинаптической мембране, взаимодействие с которыми оказывает прямо противоположный - стимулирующий дезингибирующий эффект, развивающийся вследствие выхода в клеточную мембрану дофамина, с чем ученые связывают наличие у некоторых препаратов, особенно при применении в малых дозах, так называемого психостимулирующего действия.Современные методы исследования например, техника связывания радиоизотопных лигандов позволили практически полностью определить степень связывания нейролептика с различными рецепторами не только дофаминовыми, но и другими.
Все нейролептики в соответствии с их влиянием на дофаминовые рецепторы можно разделить на пять групп.В первую группу попадают препараты, блокирующие D2-рецепторы и практически не действующие на другие типы. Клинически это проявляется прежде всего антипсихотическим действием и при применении препарата в малых дозах, стимулирующим, связанным с воздействием и на пресинаптические рецепторы, а также отсутствием серьезных адренолитических и холинолитических побочных эффектов. Переходя к клиническим воззрениям на антипсихотическое действие нейролептиков, следует обратиться к концепции Г.Я. Авруцкого о спектре клинической активности нейролептика, которая остается актуальной и сегодня.
Она включает в себя семь параметров 1. Глобальное антипсихотическое или инцизивное действие. 2. Первичное седативное затормаживающее действие. 3. Избирательное или селективное антипсихотическое действие. 4. Активирующее растормаживающее, дезингибирующее и антиаутистическое антипсихотическое действие. 5. Депрессогенное действие. 6. Нейротропное действие. 7. Соматотропное действие.
Рассматривая три из этих параметров глобальное антипсихотическое инцизивное действие, первичное седативное действие затормаживающее и активирующее растормаживающее, дезингибирующее или антиаутистическое действие, следует обратиться к биполярной классификации нейролептиков P A.Lamber и E.Revol 1966, представленной в табл. 2. Французские авторы расположили все нейролептики в порядке убывания седативного эффекта и нарастания растормаживающего дезингибирующего и антипсихотического действия.
В соответствии с этой классификацией препараты седативной группы, к которым относятся хлорпромазин, аминазин, клозапин и др независимо от дозы вызывают седативный эффект. При нарастании антипсихотического действия, особенно при применении малых доз, клинически проявляется дезингибирующее растормаживающее действие нейролептика, которое связано с воздействием небольших доз на рецепторы пресинаптической мембраны, вследствие чего происходит некоторая дофаминергическая стимуляция.
К дезингибирующим нейролептикам можно отнести много препаратов, но в настоящее время на нашем рынке остался только сульпирид.Эффективность эглонила в свете теоретических воззрений на зависимость клинического эффекта от применяемой дозы была проанализирована на материале наших предшествующих исследований.
Как видно из рис. 1, в распределении оценок глобальной эффективности по шкале Авруцкого, Зайцева Оценка общей выраженности психоза - ОВП эглонила у больных шизофренией в зависимости от максимальной суточной дозы обращает на себя внимание прежде всего его бимодальность, т.е. максимальный терапевтический эффект наблюдался в интервале доз 200-400 мгсут.При применении доз выше 500 мгсут наблюдался некоторый провал, и эффективность вновь нарастала при использовании дозы 1200-1400 мгсут.
Этот эффект очень интересен, так как других нейролептиков с таким бимодальным распределением неизвестно. Обычно эффективность нарастает плавно вместе с дозой.Анализ случаев, в которых имела место эффективность в этих диапазонах доз, показал, что в первый пик дозы 200-400 мг попали два рода состояний табл. 3 - депрессивные и депрессивно-бредовые, т.е. связанные с гипотимным аффектом, и состояния с преобладанием негативной симптоматики - аутистические, эмоциональные расстройства, когнитивные нарушения, а также кататоническая симптоматика, которая также вошла в этот кластер дефицитарных синдромов.
Второй пик дозы 600-1800 мгсут приходился собственно на бредовые психозы табл. 4. Было выделено два вида состояний, т.е. параноидные галлюцинаторно-бредовые психозы, объединяющие разные синдромы и парафренный, и персикуторный, и галлюцинаторно-бредовой, и паранояльный в основном ипохондрический.В этих случаях дозы не только приближались к максимальным, но и соблюдалось правило нарастания клинического эффекта с увеличением дозы. В эту группу попали случаи и острых бредовых психозов по типу шизоаффективных, хотя здесь эффективны были несколько более низкие дозы 800-1400 мгсут.
При отдельном анализе такого признака, как гиперкинетический синдром, в том числе поздняя дискинезия, было установлено, что эглонил существенно уменьшает выраженность симптоматики, хотя, конечно, и не излечивает полностью.Исходя из современных воззрений, полученные данные можно трактовать как воздействие на два различных типа шизофрении в соответствии с классификацией Т.Кроу - на негативную и позитивную шизофрению.
И действительно, в первом кластере преобладали негативные синдромы, во втором - позитивные. Противоречивым, на первый взгляд, представляется включение в первый кластер депрессивных расстройств. Из литературы известно, что эглонил обладает некоторыми тимоаналептическими антидепрессивными свойствами.Вероятно, речь идет не об истинном тимоаналептическом действии и эффективности при типичных эндогенных депрессиях.
В данном случае в настоящем исследовании речь идет о том, что мы не смогли феноменологически четко разграничить эти депрессивные синдромы от негативных расстройств при шизофрении. Из табл. 5 видно, что многие психопатологические феномены депрессивной, негативной и психопатологической симптоматики пересекаются и их очень сложно разделить.По-видимому, речь идет прежде всего о глобальном дезингибирующем или растормаживающем действии малых доз эглонила, в связи с чем он оказался эффективным для коррекции негативной и вторичной депрессивной симптоматики.
Думается, что речь идет о коррекции именно вторичных негативных расстройств, не столько собственно дефекта в крепелиновском понимании, как некоего необратимого рубца, сколько о вторичной симптоматике. На рис. 2 показано, что ядерная дефицитарная симптоматика составляет меньшую долю негативной симптоматики, большая часть которой связана с развитием психоза, паркинсонизма и депрессии.
Из данных литературы известна достаточно высокая переносимость эглонила. При применении в малых дозах процент развития как психиатрических, так и неврологических побочных эффектов близок к плацебо-эффекту табл. 6. Вегетативные и сердечно-сосудистые эффекты также минимальны табл. 7. Конечно, при нарастании дозы появляются и побочные эффекты, но это касается больше антипсихотического эффекта.В заключение позвольте проанализировать свойства эглонила в свете концепции идеального нейролептика табл. 8. Эглонил не соответствует идельному нейролептику лишь по признаку более широкого биохимического действия, так как он, наоборот, оказывает в большей степени селективное действие в основном на второй тип, а в малых дозах - на третий тип дофаминовых рецепторов. Однако в остальном для него, так же как и для других атипичных нейролептиков, характерна эффективность при различных вариантах и стадиях шизофрении достаточно типична способность корригировать негативную симптоматику, прежде всего вторичную возможность длительного применения с профилактической или противорецидивной целью без развития явлений адаптации хорошая переносимость.
Отдельно следует подчеркнуть отсутствие риска серьезных лекарственных взаимодействий с эглонилом. Его фармакокинетическое действие не связано с ферментативной системой печени, эглонил выводится почками, что изначально предполагает отсутствие взаимодействий через систему цитохромов P450. Статья С.Н. Мосолова Современные тенденции в лечении шизофрении.
Место эглонила при терапии острых и хронических психозов.