Молекулярные механизмы секрецииинсулина и его действия на клетки Вступление Инсулин -полипептидный гормон, образованный 51 аминокислотами. Он секретируется вкровь b-клетками островков Лангергансаподжелудочной железы. Главная функция инсулина - регуляция метаболизмабелков, жиров, углеводов. Это анаболический гормон.Егоэффекты на мышцы, печень и адипозную ткань стимуляция захватаклетками глюкозы, аминокислот, жирныхкислот усиление синтеза гликогена, белков, триглицеридов стимуляция гликолиза а также торможениеглюконеогенеза и распада гликогена, белков и триглицеридов.
Секреция инсулинаминимальна при голодании, мышечной и нервной нагрузке, а также других формахстресса, когда возрастает потребность в использовании углеводов и жиров, имаксимальна после приема пищи. Секреция инсулина Секреция инсулинаконтролируется изменениями концентраций циркулирующих в крови нутриентов глюкозы, аминокислот, жирных кислот ,гормонами желудочно-кишечного тракта, секретируемыми в нервно-гуморальную фазусокоотделения например, ГИП, гастрин,секретин и различными нейромедиаторами помимо классического ацетилхолина можноназвать такие пептидные медиаторы, как ВИП и холецистокинин . Перечисленныегормоны и медиаторы обуславливают так называемые энтероинсулярные стимулысекреции инсулина.
Следует отметить, что их значение второстепенно т. е. главными стимулами служат пищевые стимулы.По мере того, как концентрация, например, глюкозы в кровиувеличивается обычно достигая уровня 6-9 ммоль л норма 5 ммоль л , стимулируетсясекреция инсулина, и этот эффектусиливается гормонами желудочно-кишечного тракта.
Показано, чтоэффекты нутриентов на секреторную активность b-клеток поджелудочной железы являются результатомих прямого взаимодействия с клеточными мембранами железистых клеток.Глюкоза идругие подвергающиеся метаболизму питательные вещества включая некоторые аминокислоты и жирныекислоты транспортируются в b-клетки островков Лангерганса,где в процессе их метаболизма образуется АТФ. Считается, что продукция АТФобеспечивает стимул для начала секреции инсулина изменением мембранногопотенциала, в конечном итоге обеспечивающим поток ионов Са2 в цитоплазму.
В состоянии покоямембранный потенциал ПП на внутреннейповерхности мембраны равен -50-70мВ. Как известно, изменения ПП в большейстепени контролируются изменением мембранной проницаемости для калия.Вмембранах b-клеток существуют 2 типакалиевых каналов АТФ-чувствительные и Са-чувствительные , оба из которых участвуютв секреции инсулина.
Образовавшийся АТФвызывает закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов. Это предотвращает выходК из клетки, что является результатом накопления в нейположительных зарядов и, соответственно, деполяризации мембраны. По достижениипорога снижение потенциала на 15 мВ открываются потенциал-чувствительные Са каналы, обеспечивая поток ионовСа2 в клетки.Са-чувствительные калиевые каналы открываются по меретого, как Са2 поступает в клетку, благодаря чему К выходит из нее, восстанавливая ПП. Ионы Са2 обеспечивают секрецию инсулина из секреторных гранул несколькими путями 1 Положительнозаряженные ионы Са2 облегчают экзоцитоз инсулин секретируется изклеток именно таким путем , уменьшая электростатическое отталкивание междуотрицательно заряженными поверхностями плазматической мембраны и мембрансекреторных гранул. 2 Са2 облегчает передвижение гранул внутри клеток, т. к. влияет на функцию сократительных белков,содержащих актин и тубулин микротрубочек и микрофиламентов . 3 Са2 связывается скалмодулином это активирует фермент аденилатциклазу, катализирующуюпревращение АТФ в цАМФ. Этот вторичный посредник также образуется в результатепрямой активации АЦ гормонами желудочно-кишечного тракта.
Циклический АМФ потенциируетсекрецию инсулина путем увеличения чувствительности b-клеток к стимулирующему действиюкальция.
О клеточных процессах, лежащих в основе увеличениячувствительности b-клетокк Са2 , известно мало. Предполагается, что активируются ферменты такие как протеинкиназы , влияющие на функционирование митротрубочек имикрофиламентов. 4 Чувствительность b-клетокк Са2 увеличивается и другими вторичными мессенджерами инозитолтрифосфатом и диацилглицеролом предположительно таким же путем.
Эти вторичные посредники образуются привзаимодействии нейромедиаторов энтероинсулярной оси асh,холецистокинин с фосфолипазой С,встроенной в плазматическую мембрану.Еще раз следуетподчеркнуть, что вышеперечисленные вторичные мессенджеры служат для увеличениясекреции инсулина тогда как главным стимулом служит увеличение концентрацииглюкозы.
Действие инсулина на клетки После секрецииинсулина в межклеточное пространство он проходит через эндотелиальный барьер ипопадает в кровь. Недавно стал известенмеханизм захвата глюкозы клетками. В этих клетках имеются небольшие везикулы,содержащие специфические белковые макромолекулы, которые называютсятранспортерами глюкозы.Инсулин стимулирует сплавление мембран везикул сплазматической мембраной и активирует транспортеры глюкозы, которые переносятглюкозу в клетку.
Инсулин отвечает за синтез фермента гексокиназы, которыйфосфорилирует глюкозу, как только она проникает в клетку. Эффекты гормона наклеточном уровне достигаются путем активации или, наоборот, торможенияактивности ферментов или же изменением скорости синтеза ферментов на уровнетранскрипции и трансляции.Путьтрансмембранного проведения гормонального сигнала - тирозинкиназный. Инициациядействия инсулина обуславливается взаимодействием гормон-рецептор.
Рецепторыинсулина относятся к семейству гетеротетрамерных рецепторов тирозинкиназы. Ониобразованы двумя парами aи b субъединиц, скрепленнымидисульфидными мостиками. Две aсубъединицы формируют один связывающий центр для лиганда. Образование Г-Ркомплекса обуславливает аутофосфорилирование ферментов, вмонтированных в bсубъединицы, по остаткам тирозина врезультате чего повышается ферментативная тирозинкиназная активность рецептора.Сигнал передаетсядальше посредством каскадных реакций 1 Каскадферментов киназ и фосфатаз приводит к усилению или торможению активностиферментов, обуславливающих эффекты инсулина, путем фосфорилирования илидефосфорилирования.
Например, инсулиноказывает стимулирующий эффект на гликогенобразование, повышая активность гликогенсинтетазы дефосфорилированием и ингибируягликогенфосфорилазу. 2 Эффектыинсулина, как уже упоминалось, могут также модулироваться изменением скорости синтеза ферментов науровне транскрипции и трансляции.
Этот путь включает в себя фосфорилированиекаскада МАР-киназ фосфорилирование с-myc или c-fos взаимодействие с-myc или с-fos с с-myc с-fos -зависимыми элементами ДНК изменение скорости синтеза ферментов. Патологические процессы,связанные с нарушением молекулярных механизмов секреции инсулина и его действияна клетки С глубокиминарушениями углеводного и жирового обмена у человека связана тяжелейшаяэндокринная болезнь - сахарный диабет.В настоящее время считают, что воснове патогенеза диабета лежит сочетанное нарушение регулирующего действияинсулина и, возможно, ряда других гормонов на ткани в результате чего ворганизме возникает абсолютная или относительная недостаточность инсулина,сочетающаяся с абсолютным или относительным избытком глюкагона или других диабетогенных гормонов.
Дисбаланс действиягормонов приводит соответственно к развитию устойчивой гипергликемии концентрация сахара в крови выше 130 мг , глюкозурии и полиурии.Последние два симптома и дали названиезаболеванию - сахарное мочеизнурение, или сахарный диабет.Наряду с нарушением утилизации и депонирования углеводов при диабете возникаютразличные расстройства жирового обмена, приводящие к гиперлипацидемии и, соответственно, повышенному образованиюкетоновых тел это обуславливает снижение рН-ацидоз . Выделяют следующие формыдиабета При недостаточной секрецииинсулина развивается инсулин-зависимая инсулин-чувствительная форма диабета.
При резко сниженнойчувствительности тканей-мишеней к инсулину развивается неинсулин-зависимая инсулинрезистентная форма.
Для лечениясахарного диабета применяют различные препараты инсулина лишь при первой формезаболевания малоуглеводную диету сахароснижающие синтетические препараты-сульфанилмочевинныеи бигуанидные эти лекарства стимулируют секрецию инсулина и или повышаютчувствительность клеток-мишеней к гормону . Таким образом,знание молекулярных механизмов секреции инсулина и действия его на клеткинеобходимо для выяснения, на каком уровне возник патологический процесс и какойпуть лечения диабета будет эффективным.
Использованнаялитература PeterR. Flatt and Clifford J. Bailey. Molecular mechanisms of insulin secretion andinsulin action . Journal of Biological Education 1991 25 1 В. Б. Розен. Основы эндокринологии 1994.