ЦЕФАЛОСПОРИНЫ В зависимости от антибактериальной активности выделяют 4 группы цефалоспоринов. 1-я группа - препараты, высокоактивные преимущественно в отношении грамположительных кокков, включая золотистый стафилококк, коагулазонегативные стафилококки, бета-гемолитический стрептококк, пневмококк и зеленящий стрептококк.К действию стафилококковой бета-лактамазы обычно стабильны, но гидролизуются бета-лактамазами грамотрицательных бактерий. 2-я группа - соединения, обладающие преимущественно высокой антибактериальной активностью против грамотрицательных бактерий группы энтеробактерий.
К нескольким или всем образующимся бета-лактамазам и ряду хромосомальных бета-лактамаз, вырабатываемым грамотрицательными микробами, они обычно устойчивы. 3-я группа - антибиотики с наибольшей активностью в отношении синегнойной палочки и ацинетобактера. Отдельные цефалоспорины резистентны к бета-лактамазам грамотрицательных бактерий. 4-я группа.В последние годы появились антибиотики, обладающие наибольшей активностью, которая проявляется в отношении равно как грамположительных кокков, так и грамотрицательных бактерий, включая энтеробактерий, ацинетобактер и синегнойную палочку, а также штаммы, резистентные к другим антибиотикам.
Это поколение цефалоспоринов характеризуется устойчивостью к бета-лактамазам, гид-ролизующим цефалоспорины предыдущих поколений, включая некоторые типы хромосомных бета-лактамаз. препараты 1-й группы Цефалотин К этому препарату не чувствительны метициллинре-зистентные штаммы золотистого стафилококка.
На эпидермальный стафилококк он действует только бактериостатически, но дает хороший бактерицидный эффект в комбинации с гентамицином. Грамотрица-тельные бактерии, устойчивые к ампициллину, резистентны и к цефало-тину, а цефалотинустойчивые штаммы грамотрицательных бактерий чаще чувствительны к действию ампициллина.Достаточно быстро выводится из организма. В тканях почек и воспаленной мышце концентрация препарата составляет 100. Цефалотин частично выводится печенью, но концентрация его в желчи ниже, чем в крови. В печени метаболизируется диацетилируется с образованием неактивных метаболитов.
Почками выводится 65 в биологически активной форме. Цефалотин вводят только вв. Если микрофлора грамположительная, суточная доза - 2-3 г, если грамотрицательная - 4-6 г. При тяжелой инфекции ее можно увеличить до 12г. Интервалы между введениями -4-6 часов.Цефазолин - наименее нефротоксичный препарат из цефалоспо-ринов 1-й группы.
На грамположительные микроорганизмы, гемофильную палочку, индолотрицательный протей действует менее активно, но золотистый стафилококк, кишечная палочка, клебсиелла к нему достаточно чувствительны. Фармакокинетическая особенность цефазолина - достаточно длительное сохранение терапевтической концентрации в крови 8-12 часов. Препарат не метаболизируется в организме.Наибольшие концентрации при парентеральном введении создаются в тканях печени, почек, легких, поджелудочной железе, миокарде, мягких тканях и гное. Концентрация в желчи и желчевыводящих путях превышает таковую в крови.
Препарат проникает через плацентарный барьер и в молоко матери. Выводится почками за 24 часа около 90 путем клубочковой фильтрации и каналь-цевой секреции. Нарушение функции почек замедляет этот процесс. Цефазолин вводят вв или вм. К сожалению, так же, как и при введении цефалотина, отмечается болезненность инъекции.При необходимости воздействовать на грамположительную флору средняя суточная доза - 0,75-1,5 г в 2 приема.
При заболеваниях, вызванных грамотрицательной флорой, она достигает 1.5-ЗгвЗ приема. Для лечения сепсиса и других близких к нему состояний требуется 6 г и более в день. Цефрадин Действует преимущественно на грамположительные бактерии - стрептококки, стафилококки. На пенициллинрезистент-ные штаммы стрептококков, включая пневмококки, не действует. Малочувствительны к цефрадину пенициллин- и метициллинустойчивые штаммы стафилококков.Фекальный энтерококк к нему резистентен.
Т12 - около часа, резко увеличивается при нарушении функции почек. Элиминация преимущественно почечная, метаболическим превращениям в организме препарат не подвергается. При гемодиализе удаляется из организма. Имеются лекарственные формы для парентерального и перорально-го введения.При приеме внутрь биодоступность равна 95. Назначают вв, вм или внутрь по 500 мг-1 г каждые 6 часов. препараты 2-й группы Обладает выраженной устойчивостью к бета-лак- цефамандол тамазам.
Активен в отношении бета-гемолитического стрептококка энтерококки относительно резистентны, стафилококка - коагулазопозитивного и негативного, пенициллиназопродуцирующего и резистентного к метициллину. Наибольшая концентрация цефамандола в крови достигается при введении 1 г препарата вм через 30-120 минут, при вв - через 10 минут и начинает снижаться через 4-6 часов.Т12 - от 30 минут до часа. Препарат выводится с мочой, при этом в ней создаются его высокие концентрации.
Доза для однократного введения - от 0,5 до 2 г каждые 4-6 часов и зависит от тяжести инфекции. Применение цефамандола ограничено при снижении функции почек. Цефуроксин Обладает выраженной устойчивостью к бета-лактамазам грамотрицательных микроорганизмов. Активен в отношении грам-положительных и грамотрицательных бактерий, воздействует на золотистый стафилококк, резистентный к пенициллину но не к метициллину.Практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому применяется парентерально.
Не подвергается биотрансформации в организме. Максимальная концентрация при вв капельном введении достигается через 30 минут. В терапевтических концентрациях циркулирует в организме в течение 6 часов и выводится почками почти полностью в неизмененном виде через 12 часов.Применяют вм или вв по 750 мг каждые 6 часов в суточной дозе от 3 до 6 г. Показания к применению цефуроксима те же, что для других цефа-лоспоринов, Осторожность требуется при назначении больным со сниженной функцией почек, Цефуроксим - альтернатива пенициллинам при аллергии к ним. препараты 3-й группы Цефотаксим обладает и более сильным антимикробным действием, и более широким его спектром, чем другие препараты этой группы.
Проявляет максимальную активность в отношении стрептококков кроме энтерококка, умеренную - пневмококка.Активен против индолпо-ложительных штаммов протея, гемолитической палочки, провиденции, а также штаммов, устойчивых к ампициллину и хлорамфениколу. На золотистый стафилококк действует менее активно, чем цефамандол.
К нему чувствительны госпитальные полирезистентные штаммы. Цефогаксим - препарат выбора при слепом лечении инфекций в период, когда еще не получены результаты бактериологического анализа. Может быть применен вместо соответствующих комбинаций пенициллинов с аминогликозидами. Выводится почками, однако не нефротоксичен. Максимальная концентрация препарата в сыворотке при введении вв достигается через 5 минут, при вм - через 30 минут.Фармакокинетика цефотаксима у больных с почечной недостаточностью изменяется, замедляется Т12 от 1,4 до 10 часов.
Наиболее выраженное замедление показателя отмечено при значениях клиренса креатинина менее 5 млмин в этом случае требуется снижение дозы с сохранением прежних интервалов введения. После повторных введений тенденция к кумуляции обнаруживалась только у больных с тяжелым нарушением функции почек.Гемодиализ приводит к сильному уменьшению Т12 цефотаксима на 35. Обычная доза препарата - 2 г в день ввили вм, при тяжелых инфекциях может быть увеличена до 6-12 г. Побочные эффекты в редких случаях препарат вызывает флебит, тран-зиторную лейкопению, временное увеличение активности трансаминазы или щелочной фосфатазы, аллергические реакции, аналогичные наблюдаемым при лечении другими цефалоспоринами, Цефотаксим необходимо с осторожностью назначать больным, у которых отмечались аллергические реакции на пенициллины.
Цефтазидим содержит в своей структуре аминотиазольное кольцо, что создает высокую устойчивость против бета-лактамаз, расширяет спектр действия этого антибиотика.
Активен в отношении большинства штаммов энтеробактерий, продуцирующих бета-лактамазы и резистентных к цефалоспоринам 1-й группы. К нему чувствительны 90 штаммов синегнойной палочки, включая резистентные к пиперациллину, карбенициллину и аминогли-козидам. Высокочувствительна к нему гемофильная палочка. На золотистый стафилококк и энтерококк действует слабо.В отношении синегнойной палочки и энтеробактерий наблюдается синергизм при комбинации цефтазидима с аминогликозидами, пиперациллином.
При многократном вв введении цефтазидима в дозе 1-2 г каждые 8 часов в течение 10 дней пациентам с нормальной функцией почек препарат не кумулировался в организме. При введении вм в дозе 0,5 или 1 г пиковая концентрация достигается через час и составляет соответственно 17 и 39 мкгмл. Концентрация, равная 5 мкгмл, сохраняется в течение 6-8 часов.Т12 при вм введении - 2 часа. По мере ухудшения .функции почек фармакокинетика препарата изменяется и увеличивается Т12, что требует коррекции дозы и режима введения.
При циррозе печени также отмечено удлинение Т12. Цефтазидим применяется вв от 2 до 6 г в день на 2-3 приема. Цефоперазон Обладает высокой активностью в отношении энтеробактерий, индолположительного протея, цитробактера, кишечной палочки. В отношении синегнойной палочки более активен, чем цефотаксим, но менее, чем цефтазидим.Его преимущество более выражено при действии на штаммы синегнойной палочки, устойчивые к гента-мицину.
Отмечается синергизм с клавулановой кислотой в отношении резистентных штаммов энтеробактерий, а с тобрамицином и тикар-циллином - в отношении синегнойной палочки и серраций. Цефоперазон слабо воздействует на стафилококки, устойчивые к метициллину. МПК для эпидермального стафилококка - 0,1-1,6 мкгмл.Концентрация цефоперазона в крови после вв введения 2,3 и 4 г превышает 200,300 и 500 мкгмл соответственно и остается высокой в течение 7 часов.
Препарат хорошо распределяется в органах и тканях.Выводится в основном желчными путями 70, поэтому при поражении печени доза должна быть уменьшена. При падении клубочковой фильтрации необходимости в коррекции дозы нет. Цефоперазон вводят при среднетяжелых инфекциях вв или вм по 1 -2 г 2 раза в день, а при тяжелой инфекции суточная доза может быть увеличена до 16 г. Детям назначают по 25-100 мгкг 3 раза в день. Комбинированный препарат цефоперазона с ингибитором бета-лак-тамаз сулбактамом - сульперазон нивелирует разрушающее действие ферментов на цефоперазон и расширяет спектр антимикробного действия. Побочные эффекты, характерные для других цефалоспоринов, наблюдаются в 3-14 случаев, самый частый - диарея.
Цефоперазон, как и цефамандол, содержит в структуре М-метилтиотетразольную группу, что обусловливает общий для этих препаратов побочный эффект - геморрагические диатезы. препараты 4-й группы Это лекарства с преимущественно антианаэробной активностью.
Цефокситин по антибактериальному спектру близок к цефаман-долу, активен преимущественно против бактериоидов и близких к ним бактерий, в меньшей степени - против грамположительных и грамот-рицательных микробов. Пиковая концентрация после введения 1 г препарата вв составляет 24 мкгмл через 20-30 минут и вм - 10 мгкмл через 5 минут. Т 12 -1 час. Около 85 препарата выводится в неизмененном виде почками за 6 часов.При вм введении 1 г препарата концентрация в моче составляет более 3000 мкгмл.
Цефокситин проникает в плевральную полость и внутрисуставную жидкость, обнаруживается в антибактериальной концентрации в желчи. Препарат можно сочетать с карбенициллином и аминогликозидами. Обычная доза - 1-2 г каждые 6-8 часов.Цефепим сочетает высокую активность в отношении грамположительных кокков метициллинчувствительный золотистый стафилококк, стрептококки, включая пенициллинрезистентные пневмококки и зеленящий стрептококк и грамотрицательных бактерий, проявляя наибольшую эффективность против цитробактера, энтеробактерий, клебсиелл и серраций. Эффективность цефепима в отношении синегнойной палочки не уступает цефтазидиму.
Кроме того, препарат активно подавляет штаммы, резистентные к цефтазидиму.За счет таких свойств, как быстрое проникновение в бактериальную клетку, высокое сродство к пенициллин связывающим белкам, устойчивость к бета-лактамазам, включая хромосомные, резистентность к препарату развивается значительно медленнее, чем к другим антибиотикам. Концентрация цефепима в плазме и в большинстве тканей сохраняется выше минимальной ингибирующей в отношении основных чувствительных микроорганизмов при 12-часовых интервалах между введениями препарата.
Цефепим выделяется почками. При клиренсе креати-нина менее 30 млмин его доза требует коррекции.Обычная доза цефепима при тяжелых внутрибольничных инфекциях -по2г2 раза в день вв или вм. Побочные эффекты, как и при применении других цефалоспори-новых антибиотиков, встречаются редко. Это в основном аллергические реакции и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Представляет собой комбинацию карбапенема тиенамициновый антибиотик и циластина натрия ингибитор почечной дегидропептидазы в соотношении 11. Для высокочувствительных штаммов бактерий МПК имипенема не превышает 4 мкгмл, для умеренно чувствительных - 4-8 мкгмл, а для резистентных - более 16 мкгмл. Бактерицидная активность связана с подавлением синтеза бактериальной стенки.Имипенем - потенциальный ингибитор бета-лактамаз грамотрицательных бактерий синегнойной палочки, серраций, энтеробактерий.
Метициллинрезистентные штаммы стафилококка могут быть к нему резистентны. Он активно воздействует на грамотрицательные бактерии клебсиеллы, энтеробактер, ацинетобактер, серраций, синегной-ную палочку, а также анаэробы, гемофильную палочку и ее штаммы.Имипенем показан при тяжелых инфекциях, вызванных множественно-резистентными и внутригоспитальными штаммами грамположительных и грамотрицательных бактерий.
При неэффективности других антибиотиков становится препаратом 2-го резерва. После введения вм биодоступность имипенема 75, циластина - 95. Имипенем элиминируется из депо в течение 6-8 часов, циластин - 4 часов. Удлиненная абсорбция из мышц определяет и Т1 2 имипенема 2-3 часа, и достаточно высокую его концентрацию в плазме крови через 6 часов после введения 500 и 750 мг -10-2,5 и 4 мкгмл соответственно.При хронической почечной недостаточности и у больных пожилого возраста элиминация имипенема нарушается и удлиняется Т12, что требует изменения режима дозирования.
Особенно эффективен имипенем при наличии полимикробной флоры. В зависимости от тяжести инфекции назначают вв инфузии в течение 20-30 минут от 250 до 500 мг каждые 6-8 часов или вм по 500-750 мг каждые 12 часов. При синегнойной инфекции - вв 500 мг-1 г каждые 6-8 часов. При хронической почечной недостаточности меняются дозы и режим введения.У больных, находящихся на гемодиализе, во время сеанса препарат удаляется из кровотока, поэтому его вводят после процедуры с 12-часовым интервалом.
Побочные эффекты редки. Возможны тромбофлебит 3,1, боль в месте инъекции 0,7, уплотнение вен 0,2, желудочно-кишечные расстройства псевдомембранозный или геморрагический колит, боль в животе, глоссит, боль в глотке, саливация, агранулоцитоз, генерали-зованная панцитопения и парциальная цитопения. Не исключены энцефалопатия, гипертонус мышц, парестезии. Редко возникают токсико-аллергические поражения кожи.