РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
 | ||||||
 | ||||||
 | ||||||
 |
|
Лекция 17
РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
При реакциях гиперчувствительности I типа иммунный ответ сопровождается высвобождением вазоактивных и спазмогенных веществ, которые действуют на… При реакциях гиперчувствительности II типа гуморальные антитела… При реакциях гиперчувствительности III типа (иммунокомп-лексных болезнях) гуморальные антитела связывают антигены и…РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ I ТИПА -АНАФИЛАКТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ
Схема 25. Реакции гиперчувствительности I типа — анафилактические реакции
Известно, что реакции гиперчувствительности I типа проходят в развитии две фазы (схема 25). Первая фаза инициального ответа характеризуется расширением сосудов и повышением их проницаемости, а также, в зависимости от локализации, спазмом гладкой мускулатуры или секрецией желез. Эти признаки появляются через 5—30 мин после экспозиции аллергена. Во многих Случаях вторая (поздняя) фаза развивается через 2—8 ч, без до-
полнительной экспозиции антигена и продолжается несколько дней. Эта поздняя фаза реакции характеризуется интенсивной инфильтрацией эозинофилами, нейтрофилами, базофилами и моноцитами, а также деструкцией ткани в виде повреждения эпителиальных клеток слизистых оболочек.
Тучные клетки и базофилы играют главную роль в развитии реакций гиперчувствительности I типа; они активируются посредством перекрестно реагирующих высокоаффинных рецепторов к IgE. Кроме того, тучные клетки активируются компонентами комплемента С5а и СЗа (анафилатоксины), а также цитокина-ми макрофагов (интерлейкин-8), некоторыми лекарственными веществами (кодеин и морфин) и физическими воздействиями (тепло, холод, солнечный свет).
У человека реакции гиперчувствительности I типа вызываются иммуноглобулинами класса IgE. Аллерген стимулирует продукцию IgE В-лимфоцитами в основном в слизистых оболочках в месте попадания антигена и в регионарных лимфатических узлах. IgE-антитела, образованные в ответ на аллерген, атакуют тучные клетки и базофилы, которые обладают высокочувствительными рецепторами для Fc-порции IgE. После того как тучные клетки и базофилы, атакованные цитофильными IgE-антитела-ми, повторно встречаются со специфическим антигеном, развивается серия реакций, приводящая к выбросу ряда сильных медиаторов, ответственных за клинические проявления гиперчувстви-тельности I типа.
Вначале антиген (аллерген) связывается с IgE-антителами. При этом мультивалентные антигены связывают более одной молекулы IgE и вызывают перекрестное связывание соседних IgE-антител. Связывание молекул IgE инициирует развитие двух независимых процессов: 1) дегрануляцию тучных клеток с выбросом первичных медиаторов; 2) синтез de novo и выброс вторичных медиаторов, таких как метаболиты арахидоновой кислоты. Эти медиаторы непосредственно ответственны за начальные симптомы реакций гиперчувствительности I типа. Кроме того, они включают цепь реакций, которые приводят к развитию второй (поздней) фазы инициального ответа.
Первичные медиаторы содержатся в гранулах тучных клеток. Их делят на четыре категории. - Биогенные амины включают гистамин и аденозин. Гистамип вызывает выраженный спазм гладкой мускулатуры бронхов, усиление сосудистой проницаемости, интенсивную секрецию носовых, бронхиальных и желудочных желез. Аденозин стимулирует тучные клетки к выбросу медиаторов, вызывающих бронхоспазм и торможение агрегации тромбоцитов.
- Медиаторы хемотаксиса включают эозинофильный хемо-таксический фактор и нейтрофильный хемотаксический фактор.
- Ферменты содержатся в матриксе гранул и включают проте-азы (химаза, триптаза) и некоторые кислые гидролазы. Ферменты вызывают образование кининов и активацию компонентов комплемента (СЗа), воздействуя на их предшественников, - Протеогликан — гепарин.
Вторичные медиаторы включают два класса соединений; липидные медиаторы и цитокины. - Липидные медиаторы образуются благодаря последовательным реакциям, происходящим в мембранах тучных клеток и при-водящим к активации фосфолипазы А2. Она воздействует на фосфолипиды мембран, вызывая появление арахидоновой кис-лоты. Из арахидоновой кислоты в свою очередь образуются лей-котриены и простагландины.
Лейкотриены играют исключительно важную роль в патогенезе реакций гиперчувствительности I типа. Лейкотриены С4 и D4 — самые сильные из известных вазоактивных и спазмогенных агентов. Они действуют в несколько тысяч раз активнее гистами-на при повышении сосудистой проницаемости и сокращении гладкой мускулатуры бронхов. Лейкотриен В4 обладает сильным хемотаксическим действием в отношении нейтрофилов, эозино-филов и моноцитов.
Простагландин D2 образуется в тучных клетках и вызывает интенсивный бронхоспазм и повышенную секрецию слизи.
Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) — вторичный медиатор, вызывающий агрегацию тромбоцитов, выброс гистамина, бронхоспазм, повышение сосудистой проницаемости и расширение кровеносных сосудов. Кроме того, он обладает выраженным провоспалительным эффектом. ФАТ оказывает токсическое действие в отношении нейтрофилов и эозинофилов. В высоких концентрациях он активирует клетки, участвующие в воспалении, вызывая их агрегацию и дегрануляцию. - Цитокины играют важную роль в патогенезе реакций гиперчувствительности I типа благодаря их способности рекрутиро-вать и активировать воспалительные клетки. Полагают, что тучные клетки продуцируют ряд цитокинов, включая фактор некро-»а опухоли а (ФНО-а), интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестиму-лирующий фактор (ГМ-КСФ). В экспериментальных моделях показано, что ФНО-а является важным медиатором lgE-зависи-мых кожных реакций. ФНО-а считают сильным провоспалительным цитокином, который может привлекать нейтрофилы и эозинофилы, способствуя их проникновению через стенки сосудов и активируя их в тканях. Наконец, ИЛ-4 необходим для рекрутирования эозинофилов. Воспалительные клетки, накапливающиеся в местах развития реакции гиперчувствительности I ти-
па, являются дополнительным источником цитокинов и гнетаминвысвобождающих факторов, которые вызывают дальнейшую дегрануляцию тучных клеток.
Таким образом, гистамин и лейкотриены быстро выделяются из сенсибилизированных тучных клеток и ответственны за немедленно развивающиеся реакции, характеризующиеся отеком, секрецией слизи, спазмом гладкой мускулатуры. Многие другие медиаторы, представленные лейкотриенами, ФАТ и ФНО-а. включаются в позднюю фазу ответа, рекрутируя дополнительное количество лейкоцитов — базофилов, нейтрофилов и эози-нофилов.
Среди клеток, которые появляются в позднюю фазу реакции, особенно важны эозинофилы. Набор медиаторов в них столь же велик, как и в тучных клетках. Таким образом, дополнительно рекрутированные клетки усиливают и поддерживают воспалительный ответ без дополнительного поступления антигена.
Регуляция реакций гиперчувствительности I тина цитокина-ми. Во-первых, особую роль в развитии реакций гиперчувствительности I типа играет IgE, секретируемый В-лимфоцитами в присутствии ИЛ-4, ЙЯ-5 и ИЛ-6, причем ИЛ-4 абсолютно необходим для превращений IgE-нродуцирующих В-клеток. Склон ность некоторых антигенов вызывать аллергические реакции от части обусловлена их способностью активировать Т-хелперы-2 (Th-2). Наоборот, некоторые цитокпны. образованные Т-хелпе-рами-1 (Th-I), например гамма интерферон (ИНФ-у). снижают синтез IgE. Во-вторых, особенностью реакций пшерчувствитель-ности I типа является повышенное содержание тучных клеток в тканях, рост и дифференциронка которых зависят от некоторых ЦИТОКИНОВ, включая ЙЛ-3 и ИЛ-4. В-третьих, ИЛ-5, выделяемый Th-2, исключительно важен для образования эозинофилов из их предшественников. Он также активирует зрелые эозинофилы.
Системная и местная анафилаксия
воизлияние в легких, тогда как в других — острая эмфизема легких с расширением правого желудочка сердца. Местную анафилаксию называют атопической аллергией. Около 10 % населения…РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ II ТИПА -ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ
Комплементзависимые реакции (схема 26). Существует два механизма, с помощью которых антитело и комплемент могут вызывать реакции… Клинически такие реакции возникают в следующих случаях: - при переливании… - при эритробластозе плода, когда имеются антигенные различия между матерью и плодом, а антитела (IgG) матери,…Схема 27. Реакция гиперчувствительности II типа — антитело-зависимая связанная с клетками цитотоксичность
Антителоопосредованная клеточная дисфункция.В некоторых случаях антитела, направленные против рецепторов на по-верхности клеток, нарушают их функционирование, не вызывая повреждения клеток или развития воспаления. Например, при миастении антитела вступают в реакцию с ацетилхолиновыми рецепторами в двигательных концевых пластинках скелетных мышц, нарушая нервно-мышечную передачу и вызывая таким образом мышечную слабость. Наоборот, при антителоопосредо-ванной стимуляции функций клетки развивается базедова бо-лезнь. При этом заболевании антитела против рецепторов тирео-тропного гормона на эпителиальных клетках щитовидной желе-зы стимулируют клетки, что приводит к гипертиреозу. Этот же механизм лежит в основе реакций инактивации и нейтрализации.
РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ III ТИПА -ИММУНОКОМПЛЕКСНЫЕ РЕАКЦИИ
Известны два типа иммунокомплексных повреждений: 1) при поступлении в организм экзогенного антигена (чужеродный белок, бактерия, вирус) и 2) при…Схема 28. Реакции гиперчувствительности III типа — иммунокомплексные реакции
Системная и местная иммунокомплексная болезнь
Патогенез системной иммунокомплексной болезни складывается из трех фаз: - образование в крови комплексов антиген — антитело; - осаждение иммунных… Первая фаза начинается с попадания антигена в кровь и его взаимодействия с иммунокомпетентными клетками, приводящего…РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ IV ТИПА -ИММУНОКЛЕТОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
Гиперчувствительность замедленного типа(схема 29). Хорошо известным примером такого варианта является реакция на введенный внутрикожно туберкулин —… в дерме и подкожной основе (подкожно-жировая клетчатка). Наблюдается преимущественное накопление клеток вокруг мелких…Схема 29. Реакции гиперчувствительности IV типа — гиперчувствительность замедленного типа
При персистенции антигена макрофаги часто трансформируются в эпителиоидныс клетки, которые окружает вал из лимфоцитов — формируется гранулема. Такой тип воспаления характерен для реакций гиперчувствительности IV типа и называется гранулематозным воспалением.
Последовательность событий при ГЗТ можно рассмотреть на примере туберкулиновой реакции, которая начинается с первой встречи индивидуума с микобактериями туберкулеза. CD4+T-лимфоциты распознают белки туберкулезной микобактерии, связанные с молекулами II класса на поверхности моноцитов или
других антигенпредставляющих клеток. Эта первая встреча вызывает дифференцировку СD4+Т-клеток в Th-1-клетки. Образо-вание Th-1-клеток является важным звеном в патогенезе ГЗТ, так как ее дальнейшее развитие зависит от цитокинов, которые секретируются Th-1-клетками. У неиммунизированного хозяина микроорганизмы впервые подвергаются атаке макрофагами, что приводит в некоторых случаях к продукции ИЛ-12. Этот цитокин регулирует дифференцировку СD4+Т-клеток в Th-1. Таким обра-зом, развитие ГЗТ может быть связано с продукцией ИЛ-12. Сенсибилизированные Th-1-клетки поступают в кровоток и остаются там длительное время, иногда годами. В ответ на инъекцию туберкулина индивидууму, который имел раньше контакт с мико-бактериями туберкулеза, сенсибилизированные Th-1 -клетки взаимодействуют с антигеном на поверхности антигенпредставляющих клеток и активируются, например подвергаются блаеттранс-формации и пролиферации. Эти изменения сопровождаются секрецией цитокинов, ответственных за ГЗТ.
ИФН-у является наиболее важным медиатором ГЗТ и сильным активатором макрофагов. Активированные макрофаги обладают способностью к фагоцитозу и уничтожают микроорганизмы. На поверхности макрофагов имеются молекулы II класса, с помощью которых они способствуют представлению антигена. Возрастает их активность, направленная на элиминацию опухолевых клеток. Макрофаги секретируют некоторые поли-пептидные факторы роста, такие как тромбоцитарный фактор роста и трансформирующий фактор роста. Последний стимулирует пролиферацию фибробластов и усиливает синтез коллагена. Таким образом, активированные макрофаги обеспечивают элиминацию антигена, а если активация продолжается, то способствуют развитию фиброза и его отграничению.
ИЛ-2 вызывает аутокринную и паракринную пролиферацию Т-клеток, которые аккумулируются в местах развития ГЗТ, причем включение в инфильтрат антигенспецифических CD4+T-лимфоцитов активируется ИЛ-2.
ФНО-а и лимфотоксин являются цитокинами, оказывающими воздействие на эндотелиальные клетки. Повышенная секреция простациклина эндотелиальными клетками приводит к увеличению кровотока в результате вызываемого им расширения сосудов. Наблюдается усиление экспрессии адгезивной молекулы Е-селектина (ELAM-1), что способствует прикреплению пришлых лимфоцитов и моноцитов. Происходит усиление секреции низкомолекулярных хемотаксических факторов, например ИЛ-8. Все эти изменения в эндотелии способствуют выходу лимфоци-
тов моноцитов за пределы сосудистого русла в места развития реакции ГЗТ. ФНО-а также играет важную роль в образовании гранулем. 207
 | |
 |
Этот тип гиперчувствительности является главным механизмом защиты от различных внутриклеточных патогенных агентов, включая микобактерии, грибы и некоторых паразитов, а также может участвовать в отторжении трансплантата и опухолевом иммунитете.
Цитотоксичность, опосредованная Т-лимфоцитами.При данной цитотоксичности сенсибилизированные СD8+Т-лимфоциты уничтожают клетки-мишени, которые являются носителями антигена. Такие эффекторные клетки называют цитотоксически-ми Т-лимфоцитами (ЦТЛ). Т-лимфоциты, направленные против антигенов гистосовместимости на поверхности клеток, играют важную роль в отторжении трансплантата. Они также участвуют в защите от вирусных инфекций. В клетках, пораженных вирусом, вирусные пептиды связываются с молекулами I класса и в виде комплексов транспортируются к поверхности клетки. Этот комплекс распознается CD8+ЦТЛ. Лизис зараженных клеток завершается до репликации вируса, что приводит к уничтожению инфекции. Полагают, что многие опухолевые антигены также могут быть представлены на поверхности клеток, а ЦТЛ могут участвовать и в противоопухолевом иммунитете.