В патогенез аутоиммунизации, видимо, вовлечены иммунологические, генетические и вирусные факторы, взаимодействующие с помощью сложных механизмов, которые пока мало известны. Наиболее вероятны следующие.
1. Обходной путь толерантности Т-лимфоцитов-хелперов.Толерантность к аутоантигену часто обусловлена клональной деле-цией или анергией специфических Т-лимфоцитов в присутствии полностью компетентных гаптенспецифических В-лимфоцитов. Однако толерантность может быть нарушена одним из двух механизмов.
Модификация молекулы. Если потенциально ауто-антигенная детерминанта (гаптен) связывается с новым носителем, то его переносимая часть может быть распознана нетолерантными Т-лимфоцитами как инородная. Затем последняя кооперируется с гаптенспецифическими В-лимфоцитами, образуя аутоантитела. Модификация молекулы может происходить различными способами. Во-первых, возможно образование комплексов аутоантигенов с лекарственными веществами и микроорганизмами. Аутоиммунная гемолитическая анемия, связанная слекарственными веществами (антигипертензивный препарат ме-тилдофа), может быть обусловлена повреждением поверхности эритроцитов, что способствует формированию нового носителя для Rh-антигена — гаптена. Во-вторых, частичное разрушение аутоантигена приводит к образованию новых антигенных детерминант. Частично разрушенный коллаген и поврежденный ферментами тиреоглобулин или -у-глобулин становятся более имму-ногенными, чем нативные образцы. Образование аутоантител к у-глобулииу (ревматоидный фактор), возникающих в процессе бактериальной, вирусной и паразитарной инфекции, может быть связано с повреждением у-глобулина микроорганизмами или ли-зосомными гидролазами.
Молекулярная мимикрия. Некоторые инфекционные агенты перекрестно реагируют с тканями человека посредством их гаптеновых детерминант. Микроорганизмы могут вызывать антигенный ответ перекрестно реагирующими гаптено-выми детерминантами в ассоциации с их собственным носителем, к которому Т-лимфоциты-хелперы нетолерантны. Антитело, образованное таким образом, может повреждать ткани, которые связаны с перекрестно реагирующими детерминантами. Понятно поэтому, что ревматическое повреждение сердца иногда развивается вслед за стрептококковой инфекцией, так как антитела к стрептококковому белку М перекрестно реагируют с М-протеи-ном в сарколемме сердечной мышцы.
2. Поликлональная активация лимфоцитов.Некоторые микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности способны вызвать поликлональную (антигеннеспецифическую) активацию В-лимфоцитов. Лучше всего исследованы бактериальные липопо-лисахариды (эндотоксин), которые могут индуцировать лимфоциты мышей in vitro к образованию антител против ДНК тимоци-тов и эритроцитов. Инфицирование клеток вирусом Эпштейна — Барр может дать те же результаты, так как В-лимфоциты человека имеют рецепторы к этому вирусу.
3. Дисбаланс функций супрессорныхи Т-лимфоцитов-хелпе-ров.Снижение функциональной активности супрессорных Т-кле-ток способствует развитию аутоиммунизации и, наоборот, чрезмерная активность хелперных Т-клеток может вызвать повыше-
ние продукции аутоантител В-клетками. Например, при системной красной волчанке человека наблюдается нарушение функционирования или уменьшение содержания (иногда то и другое одновременно) супрессорных Т-клеток и активация хелперных Т-клеток.
4. Появление секвестрированного антигена.Любой аутоанти-ген, который полностью секвестрирован в процессе развития, рассматривается как инородный, если попадает в кровоток и на него развивается иммунный ответ. Сперматозоиды, основной белок миелина и кристаллин хрусталика могут попасть в категорию антигенов. Например, травма яичек способствует выбросу спермы в ткани; вслед за этим появляются антитела к сперматозоидам.
5. Генетические факторы иммунитета.Эти факторы определяют частоту и природу аутоиммунных заболеваний. Во-первых, существует семейная предрасположенность к некоторым аутоиммунным заболеваниям человека, таким как системная красная волчанка, аутоиммунная гемолитическая анемия и аутоиммунный тиреоидит. Во-вторых, имеется связь некоторых аутоиммунных заболеваний с антигенами системы HLA, особенно II классом антигенов. Например, у большинства больных ревматоидным артритом (аутоиммунное заболевание суставов) имеются HLA-DR4 или HLA-DR1 либо оба этих аллеля.
6. Микробные агенты в аутоиммунитете.Различные микроорганизмы, включая бактерии, микоплазмы и вирусы, могут быть вовлечены в развитие аутоиммунитета. Во-первых, вирусные антигены и аутоантигены могут связываться, образуя иммуно-генные единицы. Во-вторых, некоторые вирусы, например вирус Эпштейна — Барр, представляют собой неспецифические, по-ликлональные В-лимфоцитарные митогены и могут вызывать образование аутоантител. В-третьих, вирусная инфекция может привести к снижению функции супрессорных Т-лимфоцитов. Вирусы и некоторые другие микроорганизмы, такие как стрептококки и клебсиеллы, могут обладать эпитопами, перекрестно реагирующими с аутоантигенами. Некоторые инфекционные агенты вызывают сильную активацию и пролиферацию СD4+Т-лимфоцитов.