Строма опухоли

Второй важный структурный компонент опухоли — ее стро­ма. Строма в опухоли, так же как и строма в нормальной ткани, в основном выполняет трофическую, модулирующую и опорную функции. Стромальные элементы опухоли представлены клетка­ми и экстрацеллюлярным матриксом соединительной ткани, со­судами и нервными окончаниями. Экстрацеллюлярный матрикс опухолей представлен двумя структурными компонентами: ба-зальными мембранами и интерстициальной соединительной тка­нью. В состав базальных мембран входят коллагены IV, VI и VII типов, гликопротеиды (ламинин, фибронектин, витронектин), протеогликаны (гепаран-сульфат и др.). Интерстициальная со-

единительная ткань опухоли содержит коллагены I и III типов, фибронектин, протеогликаны и гликозаминогликаны. Происхождение стромы опухоли.В настоящее время получе­ны убедительные экспериментальные данные о возникновении клеточных элементов стромы опухолей из предсуществующих нормальных соединительнотканных предшественников окружа­ющей опухоль ткани. J.Folkman (197I) показал, что клетки злока­чественных опухолей продуцируют некий фактор, стимулирую­щий пролиферацию элементов соосудистой стенки и рост сосу­дов. Это сложное вещество белковой природы впоследствии бы­ло названо фактором Фолькмана. Как затем было установлено, 249

фактор Фолькмана представляет собой группу факторов роста фибробластов, которых уже известно более 7. Фолькман первым доказал, что стромообразование в опухоли является результатом сложных взаимодействий опухолевой клетки и клеток соедини­тельной ткани.

Важную роль в стромообразовании в неоплазме выполняют соединительнотканные клетки как местного, гистиогенного, так и гематогенного происхождения. Стромальные клетки продуци­руют разнообразные факторы роста, стимулирующие пролифе­рацию клеток мезенхимного происхождения (факторы роста фи­бробластов, фактор роста тромбоцитов,ФНО-а, фибронектин, инсулиноподобные факторы роста и др.), некоторые онкобелки (c-sic, c-myc), одновременно экспрессируют рецепторы, связыва­ющие факторы роста и онкобелки, что позволяет стимулировать их пролиферацию как по аутокринному, так и по паракринному пути. Кроме того, сами клетки стромы способны выделять разно­образные протеолитические ферменты, приводящие к деграда­ции экстрацеллюлярный матрикс.

Опухолевые клетки активно участвуют в образовании стро­мы. Во-первых, трансформированные клетки стимулируют про­лиферацию соединительнотканных клеток по паракринному ре-гуляторному механизму, продуцируют факторы роста и онкобел­ки. Во-вторых, они способны стимулировать синтез и секрецию соединительнотканными клетками компонентов экстрацеллю-лярного матрикса. В-третьих, сами опухолевые клетки способны секретировать определенные компоненты экстрацсллюлярного матрикса. Причем определенный тип таких компонентов имеет характерный состав в некоторых опухолях, что можно использо­вать при их дифференциальной диагностике. В-четвертых, опу­холевые клетки продуцируют ферменты (коллагеназы и др.), их ингибиторы и активаторы, способствующие или, напротив, пре­пятствующие инфильтрирующему и инвазивному росту злокаче­ственных опухолей. Динамическое равновесие между коллагена-зами, их активаторами и ингибиторами обеспечивает стабильное состояние опухоли и препятствует прорастанию ее в прилежащие ткани. В момент роста опухолевые клетки активно синтезируют коллагеназы, эластазы и их ингибиторы.

Таким образом, образование стромы в опухоли является сложным многостадийным процессом, основными ступенями ко­торого можно считать следующие:

- секреция опухолевыми клетками митогенных цитокинов — различных факторов роста и онкобелков, стимулирующих про­лиферацию соединительнотканных клеток, прежде всего эндоте­лия, фибробластов, миофибробластов и гладких мышечных кле­ток;

- синтез опухолевыми клетками некоторых компонентов экст-рацеллюлярного матрикса — коллагенов, ламинина фибронек-тина и др.;

- пролиферация и дифференцировка клеток-предшественниц соединительнотканного происхождения, секреция ими компонен­тов экстрацеллюлярного матрикса и формирование тонкостен­ных сосудов капиллярного типа, что в совокупности и составляет строму опухоли;

- миграция в строму опухоли клеток гематогенного происхож­дения — моноцитов, плазмоцитов, лимфоидных элементов, туч­ных клеток и др.

Злокачественные опухоли часто формируют строму, в кото­рой доминирует тип коллагена стромы соответствующего органа на стадии эмбрионального развития. Так, в строме рака легкого преобладающим типом коллагена является коллаген III,харак­терный для эмбрионального легкого. Разные опухоли могут от­личаться по составу коллагенов стромы. В карциномах, как пра­вило, доминируют коллагены IIIтипа (рак легкого), IV типа (по-чечноклеточный рак и нефробластомы). В саркомах — интер-стициальные коллагены, но в хондросаркоме — коллаген II типа, в синовиальной саркоме — достаточно много коллагена IV типа. Описанные различия в композиции стромы особенно важно учи­тывать при дифференциальной диагностике сарком.

Аигиогеиез в опухоли.Рост опухолей зависит от степени раз­витости в них сосудистой сети. В новообразованиях диаметром менее 1—2 мм питательные вещества и кислород поступают из тканевой жидкости окружающих тканей путем диффузии. Для питания же более крупных новообразований необходима васку-ляризация их ткани.

Ангиогенез в опухоли обеспечивается группой ангиогенных факторов роста, некоторые из которых могут генерироваться также активированными эпителиальными клетками в очагах хронического воспаления и регенерации. Группа ангиогенных факторов опухоли включает в себя факторы роста фибробла­стов, эндотелия, ангиогенин, фактор роста кератиноцитов, эпи-дермоидный фактор роста, фактор роста сосудов глиомы, неко­торые колониестимулирующие костномозговые факторы и др.

Наряду с факторами роста в ангиогенезе имеет большое зна­чение состав экстрацеллюлярного матрикса стромы опухоли. Благоприятным является содержание в нем компонентов базаль-ных мембран — ламинина, фибронектина и коллагена IV типа. Формирование сосудов в опухолях происходит на фоне извра­щенной митогенетической стимуляции в измененном экстрацел-люлярном матриксе. Это приводит к развитию неполноценных сосудов преимущественно капиллярного типа, имеющих нередко прерывистую базальную мембрану и нарушенную эндотелиаль-ную выстилку. Эндотелий может замещаться опухолевыми клет­ками, а иногда и вовсе отсутствовать.

Роль стромы.Для опухоли роль стромы не ограничивается только трофическими и опорными функциями. Строма оказыва­ет модифицирующее влияние на поведение опухолевых клеток, т.е. регулирует пролиферацию, дифференцировку опухолевых клеток, возможность инвазивного роста и метастазирования. Мо дифицирующее воздействие стромы на опухоль осуществляется благодаря наличию на клеточных мембранах опухолевых клеток интегриновых рецепторов и адгезивных молекул, способных пе­редавать сигналы на элементы цитоскелетона и дальше в ядро опухолевой клетки.

Интегриновые рецепторы — класс гликопротеи-дов, расположенных трансмембранно, внутренние концы кото­рых связаны с элементами цитоскелетона, а наружный, внекле­точный, способен взаимодействовать с трипептидом субстрата Arg — Gly — Asp. Каждый рецептор состоит из двух субъеди­ниц — альфа и бета, имеющих множество разновидностей. Раз­нообразие сочетаний субъединиц обеспечивает разнообразие и специфичность интегриновых рецепторов. Интегриновые рецеп­торы в опухолях подразделяются на межклеточные и интегри­новые рецепторы между опухолевыми клетками и компонента­ми экстрацеллюлярного матрикса — ламининовые, фибронек-тиновые, витронектиновые, к различным типам коллагенов, гиа-луронатовые (к адгезивным молекулам семейства CD44). Интег­риновые рецепторы обеспечивают межклеточные взаимодейст­вия между опухолевыми клетками, а также с клетками и экстра-целлюлирным матриксом стромы. В конечном итоге интегрино­вые рецепторы определяют способность опухоли к инвазивному росту и метастазированию.

Адгезивные молекулы САМ (от англ. cell adhesiv molecules) — другой важный компонент клеточных мембран опу­холевых клеток, обеспечивающий их взаимодействие между со­бой и со стромальными компонентами. Они представлены семей­ствами NCAM, LCAM, N-кадгерином, CD44. При опухолевой трансформации происходит изменение структуры и экспрессии адгезивных молекул, входящих в состав клеточных мембран, что приводит к нарушению взаимосвязи опухолевых клеток, а следо­вательно, инвазивному росту и метастазированию.

В зависимости от развитости стромы опухоли под­разделяют на органоидные и гистиоидные.

В органоидных опухолях имеются паренхима и развитая стро­ма. Примером органоидных опухолей могут служить различные опухоли из эпителия. При этом степень развитости стромы мо­жет также варьировать от узких редких фиброзных прослоек и сосудов капиллярного типа в медуллярном раке до мощных по­лей фиброзной ткани, в которой эпителиальные опухолевые це­почки едва бывают различимыми, в фиброзном раке, или скирре.

В гистиоидных опухолях доминирует паренхима, строма пра­ктически отсутствует, так как представлена лишь тонкостенны­ми сосудами капиллярного типа, необходимыми для питания. По гистиоидному типу построены опухоли из собственной соедини­тельной ткани и некоторые другие неоплазмы.

Характер роста опухолей по отношению к окружающим тканям бывает экспансивным с фор­мированием соединительнотканной капсулы и оттеснением при­лежащих сохранных тканей, а также инфильтрирующим и инва-зивным с прорастанием прилежащих тканей.

В полых органах выделяют также два типа роста в з а в и с и -мости от отношения опухоли к их просве-I у : экзофшпный при росте опухоли в просвет, и эндофит-ный — при росте опухоли в стенку органа.

В зависимости о т количества узлов первичной опухоли неоплазмы могут обладать уницентрическим или мультицентрическим характером роста.