рефераты конспекты курсовые дипломные лекции шпоры

Раздел Медицина
/
ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА

Реферат Курсовая Конспект

Выберите учебное заведение

ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА

ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА - раздел Медицина, Библиография = Фогель Ф., Мотульски А. Генетика Человек...

БИБЛИОГРАФИЯ = Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека: В 3-х т. Т. 1: Пер. с англ. – М.: Мир, 1989. – 312 с.

Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека: В 3-х т. Т. 1: Пер. с англ. – М.: Мир, 1989. – 312 с.

ЭЛЕКТРОННОЕ ОГЛАВЛЕНИЕ

Ф. ФОГЕЛЬ, А.МОТУЛЬСКИ

ГЕНЕТИКА

ЧЕЛОВЕКА

История Хромосомы человека Формальная генетика

ИЗДАТЕЛЬСТВО «МИР»

F. Vogel, A. G. Motulsky

Human Genetics

Problems and Approaches

Second, Completely Revised Edition

With 447 Figures and 217 Tables

Springer-Verlag

Berlin Heidelberg New York Tokyo

Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека: В 3-х т. Т. 1: Пер. с англ. – М.: Мир, 1989. – 312 с.

Ф. ФОГЕЛЬ А.МОТУЛЬСКИ

Генетика человека

Проблемы и подходы

В 3-х томах

Том 1

Перевод с английского

канд. биол. наук Т. Ю. Переслени,

канд. биол. наук С. В. Агеева,

канд. мед. наук К. Н. Гринберга

под редакцией

д-ра биол. наук Ю. П. Алтухова

и д-ра биол. наук В.М. Гиндилиса

МОСКВА «МИР» 1989

ББК 28.04

Ф74

УДК 575

Фогель Ф., Мотульски А.

ISBN 5-03-000287-1 Книга двух известных генетиков из ФРГ и США является фундаментальным учебником… Том 1 посвящен истории генетики человека, вопросам цитогенетики и формальной генетики человека.

Предисловие редакторов перевода

Предлагаемое вниманию биологов и врачей фундаментальное руководство по генетике человека - результат совместного труда двух широко известных специалистов в этой области - Ф. Фогеля (ФРГ) и А. Мотульски (США). По полноте охвата проблематики книга не имеет себе равных: в ней отражены практически все основные направления современной генетики человека, включая такой развитый ее раздел как медицинская (клиническая) генетика. Русский перевод книги сделан со 2-го издания, появившегося спустя всего лишь пять лет после выхода первого, - факт, бесспорно, знаменательный. Столь быстрое переиздание по сути энциклопедического руководства, к тому же существенно дополненного самыми последними материалами по молекулярной генетике, есть свидетельство успеха книги и несомненной продуктивности авторского союза: первые итоги исключительно бурного развития новейшей генетики человека были критически осмыслены и обобщены в весьма сжатые сроки.

Полезно напомнить, что ставшие уже широко известными достижения этой науки отражают общий прогресс современной молекулярной биологии и генетики. К настоящему моменту довольно подробно изучено более 1000 генов человека, для большинства из них установлена локализация в конкретных районах определенных хромосом, для многих раскрыты специфические механизмы участия в развитии тех или иных форм наследственной патологии. Для некоторых генетических дефектов разработаны надежные методы ранней диагностики, широко применяемые с целью первичной профилактики тяжелых наследственных болезней. К сожалению, ни одно из этих впечатляющих достижений последнего десятилетия не было результатом усилий советских ученых.

В основе такого отставания лежат многие причины, и по крайней мере одна из них стала теперь широко известной даже неспециалистам. Длительный период господства в отечественной биологии печально известной «лысенковщины» (с конца 30-х и до середины 60-х гг.) не мог не иметь долговременных тяжелых последствий; особенно неблагоприятна ситуация в генетике человека.

Исторически сложилось так, что в странах Запада генетика человека развивалась как целостная научная дисциплина, в рамках которой и генетика нормы, и генетика патологии шли рука об руку, взаимно обогащая друг друга идеями, методами и результатами. У нас же по разным причинам возникла заметная асимметрия: преимущественное внимание уделялось собственно медицинской генетике, а генетика здорового человека оставалась в тени. И именно на этом направлении неблагоприятный разрыв между современным уровнем отечественной академической науки и мировыми достижениями последних лет стал особенно очевидным. Перед лицом глобальных проблем, порожденных развитием человеческой цивилизации, известный призыв древних «познай себя» звучит сегодня как никогда актуально. Генетика человека должна ответить на многочисленные вопросы, касающиеся генетических последствий загрязнения окружающей среды, смешения генофондов ранее изолированных популяций. Необходима строгая научная оценка соотношения социального и биологического в становлении и развитии человека.

Очень важно, что все эти вопросы анализируются в предлагаемой читателю

6 Предисловие редактора перевода

книге, причем делается это весьма скрупулезно и с полным осознанием ответственности за интерпретацию.

Разумеется, такого рода оценки и прогнозы не окончательны. Напротив, с нашей точки зрения, они спорны. Читатель может не принимать авторские трактовки. Но он должен быть признательным за постановку всех острых вопросов генетики человека и ясное изложение авторских позиций.

Мы надеемся, что публикация издательством «Мир» книги Фогеля и Мотульски в значительной мере заполнит пробел в наших знаниях и представлениях о состоянии современной генетики человека, послужит стимулом к дальнейшему развитию в нашей стране жизненно необходимых работ по углубленному изучению наследственности человека в норме и при патологии, окажется полезной широкому кругу биологов и генетиков, а также врачей и студентов медицинских и биологических вузов.

Ю.П. Алтухов В. М. Гиндилис

Нашим женам и детям

Предисловие ко второму изданию

Первое издание этой книги, вышедшее в 1979 г. было хорошо принято научной общественностью. Со времени его написания в области генетики человека появились новые идеи и новые открытия главным образом благодаря использованию методов молекулярной биологии: картировано более 700 генов, исследована структура некодирующих последовательностей ДНК, в практику медицинской генетики быстрыми темпами стала входить ДНК-диагностика. Все это необходимо было учесть при подготовке второго издания.

Книга значительно переработана. В нее введен новый важный раздел, посвященный структуре генов и хромосом на молекулярном уровне, рассматриваются теоретические и практические вопросы использования методов исследования ДНК (например, при гемоглобинопатиях и некоторых других заболеваниях). В книге много новых рисунков и таблиц.

Мы получили немало доброжелательных, а иногда даже лестных отзывов на первое издание. В них часто выражалось сожаление по поводу того, что в книге недостаточно внимания уделено практическим аспектам клинической генетики. Мы учли эти замечания и во второе издание включили больше материала, представляющего интерес для клиницистов. Значительно расширена глава, посвященная генетической консультации и пренатальной диагностике. Однако возросший объем данных по генетике человека делает невозможным рассмотрение всех наследственных заболеваний и их клинических проявлений. Этим вопросам посвящены многие из недавно опубликованных книг и руководств, указанных в расширенном перечне цитированной литературы. Целью нашей книги остается изложение на современном уровне концепций, фактов и проблем, лежащих в основе теории и практики генетики человека и медицинской генетики.

Многие коллеги оказали нам помощь при подготовке этого издания. Среди них В. Бусельмайер, Т. Кремер, С. Гартлер, Э. Жиблетт, Д. Гетц, В. Найфельд, П. Проппинг, Т. М. Шредер, К. Шперлинг, В. Зиберт и Р. Штерн. Они не несут никакой ответственности за ошибки, которые могли вкрасться в текст. Чрезвычайно полезной оказалась помощь Дж. Крюгера в вопросах статистики. По его совету вместо старомодных карандаша и бумаги мы использовали компьютер. Наши секретари Адельхейд Фенглер в Гейдельберге, Ингрид Рудольф в Западном Берлине и Сильвия Ваггонер в Сиэтле напечатали новые разделы рукописи и успешно справились с трудной задачей приведения громадной рукописи в порядок. Новые рисунки были выполнены Эддой Шолт.

Основная часть материала этого издания была подготовлена в 1984-1985 гг. в период нашей совместной работы в Институте современных исследований (Wissenschaftskolleg) в Западном Берлине. Пребывание А. Г. Мотульски в Западном Берлине было частично оплачено премией Александра фон Гумбольта.

Мы надеемся, что второе издание, так же как и первое, решит поставленную задачу и даст необходимые представления об основных положениях генетики человека всем, кто интересуется этой увлекательной наукой.

Весна 1986 года

Фридрих Фогель

Арно Г. Мотульски

Предисловие к первому изданию

Генетика человека - основа биологии Homo sapiens. Это бурно развивающееся научное направление. Большой интерес к нему возник в 50-е годы. Он был вызван новыми представлениями о биохимической природе наследственности и развитием цитогенетики человека. С тех пор число научных работников, посвятивших себя изучению генетики человека и медицинской генетики, все время росло, а это, в свою очередь, привело к значительному увеличению объема знаний. С генетическими проблемами сталкиваются многие ученые и врачи. Для их решения применяют методы, разработанные в различных областях биологии, химии, медицины и статистики. Правильно сформулированные и красиво решенные задачи помогают разобраться в широком круге теоретических проблем генетики. Разработка теоретических положений в свою очередь позволяет найти ответы на новые практические вопросы. Приведем только один пример: структура глобиновых генов была выяснена с помощью методов, применяющихся в белковой химии и при изучении ДНК.

Успехи в генетике человека имеют практическое значение для благополучия людей. Расширение знаний о наследственных причинах болезней помогает улучшить их диагностику, найти новые терапевтические подходы и, более того, предотвратить их возникновение. До сих пор генетика человека не оказывала большого влияния на общественные науки и науку о поведении человека. Не исключено, что роль генетических факторов в формировании личности, интеллектуальных способностей, а возможно, и в поведении человека так же велика, как и их роль в его здоровье или нездоровье. Однако такого рода данные не однозначны и противоречивы. Они детально рассматриваются в этой книге. Бурное развитие исследований по генетике человека в последние десятилетия уже привлекло и продолжает привлекать все большее число студентов и ученых из других областей науки. Обычно источниками информации по генетике человека служат разнообразные брошюры, посвященные конкретным вопросам, монографии по различным направлениям этой науки и оригинальные статьи в журналах. Однако, как нам кажется, необходим достаточно подробный и современный учебник, где рассматривались бы основные положения генетики человека и их практическое использование. Ведь отсутствие общих основополагающих представлений в какой-либо области науки часто приводит к ошибочному пониманию ее предмета, непониманию целей исследования, неправильному выбору методов, к ожесточенным теоретическим дискуссиям. Генетика человека имеет в своей основе мощную теорию, и ее надо изложить относительно просто. Именно эту цель мы и преследовали в данной книге. Возможно, читатели сочтут ее слишком смелой и трудно реализуемой. Однако мы оба работали в области генетики человека более 25 лет, занимались самыми разными проблемами и использовали самые разные методы исследования. В начале нашей научной деятельности мы встречались очень редко и следили за работой друг друга в основном по публикациям. Несмотря на это, сходство наших взглядов и суждений было удивительным. В чем-то совпадающим, а в чем-то взаимодополняющим оказалось и наше знание научной литературы. Поскольку мы работаем на разных континентах, А. Г. Мотульски лучше знаком с идеями и результатами научной работы в США, а Ф. Фогель лучше знает европейскую лите-

Предисловие к первому изданию 9

ратуру. Кроме того, мы оба имеем большой редакторский опыт. Один из нас (Ф. Фогель) некоторое время назад опубликовал в Германии довольно популярный учебник (Lehrbuch der allgemeinen Humangenetik, Springer, 1961), ряд разделов которого не утратил своей ценности и сейчас. В конце концов мы решили рискнуть и, написав обращенную в будущее книгу, обнародовать несовершенство наших знаний, недостатки понимания и пристрастность суждений.

Книга, цель которой - освещение основных положений генетики человека, не может быть категоричной и должна содержать критический анализ приводимых утверждений. Мы не имели права ограничиваться изложением «голых» фактов и бесспорных утверждений. Нельзя было не упомянуть и множество неподтвержденных пока догадок и гипотез. Однако мы отдаем себе отчет, что приведенные нами данные могут быть в дальнейшем опровергнуты.

Наши коллеги В. Бусельмайер, У. Эхлинг, Г. Флятц, В. Фурманн, С. Гартлер, Э. Жиблетт, П. Проппинт, Л. Резник и Т. М. Шредер прочитали и сделали полезные замечания по тем разделам книги, в которых они являются специалистами. Они не несут никакой ответственности за возможные ошибки, содержащиеся в книге. Чрезвычайно полезной была помощь Дж. Крюгера в вопросах статистики. Неоценимую помощь оказали наши секретари, г-жа Адельхейд Фенглер и г-жа Габриель Бауэр в Гейдельберге, г-жа Сильвия Ваггонер в Сиэтле и г-жа Хелен Смит в Стэнфорде. Рисунки были выполнены Эддой Шолт и Марианной Лебкюхнер. Квалифицированную работу по редактированию рукописи провели Мириам Галлахер и Сюзан Питерс. Авторы особенно благодарны доктору Хейнцу Гетцу и доктору К. Шпрингеру из издательства «Шпрингер» за отличное издание книги. Книга не была бы написана, если бы авторам не была предоставлена возможность работать над ней в Центре современных исследований в области науки о поведении в Стэнфорде (Калифорния) в течение академического 1976-1977 гг. Грант А. Мотульски был любезно предоставлен Кайзеровским фондом, а грант Ф. Фогелю – Спенсеровским фондом.

На обложке нашей книги помещено изображение первой библейской пары, Адама и Евы, созданное Альбрехтом Дюрером. Они предстают во всей красоте своего тела, облагороженного гением и мастерством великого художника. Этот рисунок должен напоминать нам об уникальности и достоинстве человеческого индивидуума. Генетика человека может помочь нам лучше понять человеческую природу и сделать жизнь людей счастливее. Эта наука – яркая иллюстрация к высказыванию папы римского Александра: «Основной объект познания человечества есть сам человек».

Весна 1979

Фридрих Фогель

Арно Г. Мотульски

Professor Dr. Friedrich Vogel, Institut fur Anthropologie und Humangcnetik, Heidelberg, FRG.

Arno G. Motulsky, Professor of Medicine and Genetics, University of Washington, USA.

Введение

Генетика человека как фундаментальная и прикладная наука. Генетика человека – наука и фундаментальная, и прикладная. Как фундаментальная наука – это область генетики, которая изучает законы наследственности и изменчивости у самых интересных организмов – человеческих существ. Научные результаты, полученные при этом, ценны для нас не только в теоретическом отношении, но и в практическом плане. Вот почему генетика человека - это также и прикладная наука. Важность ее для благополучия человечества очень велика, успехи, достигнутые в этой области, приносят ученым большую радость, чем новые сведения, полученные в чисто теоретических или чисто прикладных исследованиях.

Наука генетика. В настоящее время генетика представляет собой высокоразвитую науку. Она имеет мощную и глубоко разработанную теорию. Глубина теории определяется сложностью проблем, которые она в состоянии сформулировать, а оценить ее можно по трем характерным признакам: широкому применению формализованных понятий, наличию представлений о механизмах и высокой способности объяснять различные явления. Основное представление генетики - это понятие о гене как единице хранения, передачи и реализации наследственной информации. Со времени переоткрытия законов Менделя в 1900 году началось изучение генетических механизмов. Оно привело к расшифровке генетического кода, описанию процессов транскрипции, трансляции и функционирования белков, кодируемых определенными генами. В настоящее время уточняется тонкая структура генов, активно проводятся исследования по регуляции активности генов в ходе развития и функционирования организмов. Способность существующей теории объяснять факты до сих пор далеко не исчерпана.

Как развивается наука? В 1962 г. Кун [257] описал историю развития науки следующим образом: на ранней стадии идет активное состязание между разнообразными попытками теоретического объяснения и экспериментальной проверки фактов. Происходит переход от общих рассуждений к постановке ряда проблем, формулируемых пока еще, правда, не вполне отчетливо. Затем какая-либо одна концепция находит приверженцев среди группы ученых, преследующих общие цели, одновременно сосредоточивших свое внимание на одном или нескольких аспектах изучаемой проблемы и предлагающих способы их решения. Если оказывается, что предложенная концепция эффективна, ее принимают все большее число ученых, которые начинают работать, руководствуясь ее положениями, используя ее возможности, расширяя область ее применения и развивая ее до преобразования в научную теорию.

Научная концепция характеризуется тремя важными особенностями.

1. Она подсказывает, в каком направлении надо работать, чтобы найти пути решения конкретной проблемы.

2. Она определяет круг ученых, пытающихся опробовать данный подход к проблеме, расширить область его применения, углубить его теоретический базис путем усовершенствования основных методов и повысить способность объяснять явления.

3. В момент формирования концепции теории еще не существует, ее созданием завершается развитие концепции.

Такой процесс развития науки в рамках некоторой концепции был определен Ку-

Введение 11

ном как «нормальное» развитие науки. Первоначальная теория воспринимается как аксиома. На этой стадии нет смысла сомневаться и проверять правильность ее первооснов. Вместо этого теорию применяют для решения множества проблем, вплоть до самых сложных. Время от времени, однако, получают результаты, которые на первый взгляд не поддаются объяснению. Их пытаются интерпретировать в рамках существующей теории с помощью дополнительных гипотез. Часто такие попытки оказываются успешными; однако иногда они не удаются. Если в подобной ситуации появляется другая концепция, которая объясняет большую часть явлений, укладывающихся в старую теорию, а также не укладывающиеся в нее факты, может произойти научная революция. Новая концепция получает поддержку все возрастающей части научной общественности и быстро превращается в новую, более общую теорию, после чего снова начинается обычный научный процесс.

Такое описание развития науки было подвергнуто критике со стороны некоторых ученых, занимающихся философией науки [258]. Понятие «нормальной» науки, рассмотренное выше, не устраивает ряд теоретиков. Работа в рамках некоторого круга идей была объявлена скучной, однообразной и так или иначе не тем, чем должна быть наука. Согласно представлению этих философов, ученым следует пребывать в состоянии постоянной революции, вновь и вновь сомневаясь в основных положениях своей науки, постоянно желая подвергнуть их решающей проверке, и, если удастся, опровергнуть (Popper [279, 280, 281]; Watkins [287]). В то же время многие ученые, занимающиеся активной исследовательской деятельностью, быстро восприняли точку зрения Куна; по-видимому, он помог им выделить некоторые важные аспекты развития той области науки, в которой они работали.

Основные положения генетики. Хотя идеи Куна сформировались на базе истории развития физических наук, его формулировки вполне применимы и к развитию генетики: до второй половины XIX века феномен наследственности не исследовался. Было известно, что иногда, но не всегда дети похожи на своих родителей, был известен семейный характер распространения некоторых заболеваний, свойства растений и домашних животных удавалось улучшить путем выборочного скрещивания. Были эмпирически выведены даже простейшие законы, такие, как, например, закон Нассе о том, что гемофилией болеют только мальчики, но передается это заболевание через их матерей и сестер (разд. 3.1.4). Тем не менее убедительной общей теории не было, и попытки создать такую теорию успеха не имели. В этой ситуации Мендель в работе «Опыты над растительными гибридами» (1865, [266]) первым усовершенствовал метод исследования: он анализировал наследование отдельных признаков и, кроме того, ввел в опыты по скрещиванию количественный анализ потомства. Мендель интерпретировал результаты как случайные комбинации основных единиц наследственности. Допустив существование таких единиц, он пришел к идее гена - основополагающей концепции теории генетики (разд. 1.4).

С этого момента работа Менделя приобрела все три черты научной концепции: она стала эталоном того, как следует проводить и оценивать эксперименты по скрещиванию; привела к возникновению научного «сообщества» генетиков и к созданию глубокой и плодотворной научной теории. Отдельный вопрос, на который, по нашему мнению, не найдено удовлетворительного ответа: почему открытие Менделя должно было ждать своего признания целых 35 лет после опубликования результатов его экспериментов? Было бы слишком примитивно считать причиной этого академическое высокомерие и близорукость современников-биологов, которые не захотели принять работу исследователя, не принадлежавшего к академическому миру. Мы скорее склонны считать, что многие новые биологические открытия, сделанные за следующие после открытия Менделя 35 лет, были столь революционного свойства, что можно говорить о научном кризисе в то время (как его понимал Кун), и, следовательно, требовали совершенно нового подхода. Вскоре после переоткрытия законов Менделя в 1900 г.

12 Введение

возникла вначале небольшая, но быстро разросшаяся группа ученых, развивавших генетику во взаимодействии теории и эксперимента и положивших начало самой значительной научной революции XX века в области биологии.

Генетика человека и революция в генетике. Революцией в биологии XIX века можно считать создание теории эволюции, которая была принята научной общественностью. Одним из важных последствий этого стало осознание того факта, что люди произошли от других, более примитивных приматов, что человечество является частью животного мира и что законы наследственности, справедливые для всех других живых существ, распространяются и на человеческий род. Вскоре после этого законы Менделя были использованы для объяснения наследования определенных признаков у человека главным образом пороков развития и болезней. Изучая характер наследования алкаптонурии, рецессивного заболевания, Гэррод (1902 г. [249]) четко установил основной принцип действия гена: генетические факторы детерминируют протекание химических реакций (разд. 1.5). Потребовалось 30 лет, чтобы его представления стали частью «нормальной» науки.

Выяснение принципов наследования признаков у людей началось не с менделизма. Иной подход был сформулирован Гальтоном в работе «Наследование таланта и характера» (1865 г. [248]) и в более поздних его работах. По Гальтону, чтобы сделать вывод о наследовании определенных свойств личности, таких, как высокая работоспособность, интеллект и внешние данные, следует возможно более точно количественно оценить эти свойства и затем сопоставить полученные оценки для индивидов с известной степенью родства (например, для родителей и детей, сибсов или близнецов), используя статистические методы. При таком подходе невозможно объяснить механизмы наследования. В то же время он может быть намного более полезен при изучении человеческих характеров, чем анализ по Менделю; анализу родословной в соответствии с законами Менделя препятствовало то обстоятельство, что большинство индивидуальных особенностей нельзя просто разделить на определенные типы, как это возможно в случае гладких и морщинистых горошин. Человеческие характеры, как правило, не имеют однозначных различий и не образуют в популяции ряда четко различающихся групп. Кроме того, было очевидно, что фенотип зависит не только от генетических факторов, но также и от внешних условий; он есть результат взаимодействия «врожденного и приобретенного» (Гальтон). Поэтому наивные попытки объяснить особенности характера с помощью законов Менделя были обречены на неудачу. Наследование таких, считающихся важнейшими, свойств личности, как интеллект и характер, а также многих заболеваний и умственной отсталости можно было изучать либо так, как предлагал Гальтон, либо вообще не изучать. Прежде чем исследовать генетические механизмы наследования у человека, необходимо было сначала получить представления о генетике других, более простых организмов. В сложившейся ситуации ученые предпочли пойти по пути Гальтона. Такой выбор был обусловлен не только причинами чисто научного свойства, на него сильно повлияло стремление оказать помощь конкретным людям и семьям, установить степень риска возникновения определенных заболеваний и создать прочную основу для генетической консультации. Еще одной важной причиной было беспокойство некоторых ученых о биологическом будущем человечества, которому, как им казалось, угрожало вырождение из-за нарушения процесса естественного отбора. Мотивировка их взглядов была в значительной степени евгенической: попытаться подвести рациональную основу под меры по ограничению воспроизводства некоторых групп населения с высоким риском возникновения заболеваний.

История генетики человека: борьба двух концепций. Начиная с 1900 г. и до настоящего времени две концепции - менделевское представление о гене и биометрический подход Гальтона - развивались параллельно. Многие современные проблемы, касающиеся генетики поведения, а также механизмов наследования соматических заболеваний, можно представить себе как борьбу двух

Введение 13

концепций. Это не означает, что менделевский и биометрический подходы взаимоисключают друг друга. Например, корреляция между родственниками, обнаруживаемая с помощью математического анализа, была объяснена Фишером в 1918 г. [664] с позиций механизмов активности генов. Некоторые специалисты по генетике человека в течение одного периода занимались исследованиями в рамках одной концепции, а затем - в рамках другой. Вообще говоря, эти два направления имеют мало общего и могут стать еще более полярными из-за узкоспециализированной подготовки представителей двух школ, одну из которых олицетворяет биохимическая лаборатория, а другую - компьютер.

В первые десятилетия нашего века биометрический подход Гальтона привел ученых к значительным успехам. Появились представления о генетической изменчивости как, нормальных признаков, таких, как телосложение или интеллект, так и широкого круга патологий, таких, как умственная отсталость и психозы, эпилепсия, или соматических заболеваний - диабета, аллергии и даже туберкулеза. В ту пору казалось, что применимость менделевского подхода ограничивается случаями редких наследственных заболеваний; постоянно возобновлявшиеся попытки использовать законы Менделя для объяснения наследования нормальных физиологических признаков и соматических заболеваний, как правило, предпринимались без критической оценки этого подхода. Первой важной победой менделевской генетики стало признание гипотезы трехаллельного наследования групп крови АВО, предложенной Бернштейном в 20-х гг. нашего века [240] (разд. 3.2.2). Дальнейшие успехи были достигнуты благодаря работам, проведенным на других организмах, таких, как Drosophila, бактерии и вирусы, в особенности бактериофаги.

Сильное влияние на развитие генетики человека оказало возникновение в конце 40-х и в 50-е гг. новой науки - молекулярной биологии. Основным событием стало выяснение Полингом и его коллегами в 1949 г. [1260] причины серповидноклеточной анемии. Эта болезнь - следствие аномалий в структуре молекулы гемоглобина. Исследования хромосом человека, развернувшиеся в конце 50-х – начале 60-х гг. (разд. 2.1), ознаменовали начало второго важного этапа. В настоящее время большинство работ по генетике человека находится в общем потоке исследований, проводимых в рамках генетической теории. Оказалось, что человек, которого экспериментаторы раньше считали малоподходящим объектом для генетических исследований, обладает определенными преимуществами для решения фундаментальных проблем. К таким преимуществам относятся высокая численность доступных для изучения популяций, значительное число и разнообразие известных мутаций и хромосомных аномалий, а также доскональное знание физиологии и биохимии человека в норме и при различных заболеваниях.

Можно было ожидать, что достигнутые успехи сделают учение Менделя господствующей теорией в генетике человека. И действительно, генетическая теория сейчас проникает в области, еще недавно казавшиеся для нее недоступными. Однако подход Гальтона - биометрический анализ - в последнее время достиг высочайшего уровня формализации. Распространение компьютеров сильно способствовало развитию и внедрению биометрических методов. Более того, в некоторых областях, таких, как генетика поведения, применение законов Менделя все еще наталкивается на значительные препятствия (разд. 8), и здесь пока преобладают биометрические методы. Однако в этой же области они подвергаются и самой суровой критике. Успехи генетики человека и их практическое значение. Развитие молекулярной биологии и хромосомных исследований не только изменило генетику человека как «чистую» науку, но также привело и к использованию ее достижений для охраны здоровья людей. Вначале этот процесс был не очень заметен; улучшилась диагностика наследственных заболеваний, была выявлена связь между некоторыми ранее необъяснимыми пороками развития и хромосомными аберрациями. Первый ощутимый успех пришел в начале 50-х гг., когда установление биохимической природы дефектов при фенилкетонурии (разд. 4.2.2.7) и

14 Введение

галактоземии привело к разработке специальной диеты, предотвращающей развитие этих заболеваний. Однако значительно более важным событием стало появление в конце 60-х-начале 70-х гг. методов пренатальной диагностики хромосомных аберраций и некоторых дефектов метаболизма (разд. 9.1.1). Теперь оказалось, что генетическая консультация может во многих случаях основываться не только на вероятностных прогнозах, но и на достоверных индивидуальных диагнозах. Это научное достижение совпало с осознанием значительной частью населения того факта, что рождаемость должна разумно регулироваться. Стало очевидно также, что легче предупредить рождение детей с тяжелыми наследственными нарушениями, чем бороться с этими недугами. Во многих странах для широкого применения достижений медицинской генетики созданы или создаются специальные учреждения.

Значение практики для научных исследований. Практическое применение достижений генетики человека привело к значительному росту числа научных работников и объема исследований в последние 20-30 лет. В первой половине нашего века генетика человека интересовала лишь горстку ученых, для большинства из которых она не была основным занятием. Многие из них получили медицинское образование и основную часть жизни посвятили работе в специальных областях медицины. Например Ваарденбург и Францешетти были офтальмологами, а Сименс - дерматологом. Других интересовали теоретические проблемы популяционной генетики и эволюции, и для них генетика человека стала областью приложения их теоретических знаний, наиболее интересные из них - это Холдейн и Фишер. Некоторые ученые пришли в генетику человека из антропологии. Такие разнородные группы не могли сформировать единого научного направления. В течение длительного времени практически не существовало какой-либо социальной структуры, способной обеспечить развитие научного направления. Фактически не было никаких специальных учреждений, журналов и международных конференций. Все это приводило к большим различиям в качестве и содержании научных работ.

Сейчас положение совсем иное. Во многих странах существуют учреждения и общества, занимающиеся вопросами генетики человека и медицинской генетики; в университетах и медицинских учебных заведениях введены специальные курсы, издается множество журналов и сборников статей по современному состоянию науки, проводятся многочисленные конгрессы и конференции.

Развитие науки и широкое практическое применение ее достижений. Развитие генетики человека имеет ряд важных особенностей.

1. Стимулируются исследования преимущественно в тех областях, где они могут сразу же принести практическую пользу (медицинская цитогенетика и пренатальная диагностика наследственных заболеваний); направления, сиюминутная практическая ценность которых не столь высока, могут оказаться в забвении.

2. В прошлом работы по генетике человека мало пересекались с фундаментальными исследованиями в смежных областях, таких, как молекулярная биология и биология клетки. Тем самым могло быть затруднено использование научных концепций и экспериментальных подходов из этих областей. К счастью, положение быстро изменилось в связи с появлением «новой генетики» (разд. 2.3).

3. Если выбор основных направлений исследований по генетике человека осуществляется исключительно в интересах практической медицины, это ведет к отставанию в других областях, имеющих важное значение как для понимания эволюции человека (и, возможно, истории человечества), так и для нормального функционирования человеческого общества и его учреждений. Популяционная и эволюционная генетика, с одной стороны, и генетика поведения, с другой стороны, - это те два направления, которые страдают больше всего. Если исключить их из числа основных направлений исследований по генетике человека, то сразу же утратится их смысловая связь с биологией человека.

Введение 15

4. Для ответа на конкретные вопросы в медицинских исследованиях используются как традиционные, так и новые методы. Часто бывает так, что отдельные результаты не имеют важного значения, а вместе они представляют необходимый «строительный материал» для дальнейшего развития науки. Чтобы генетика человека шла вперед, необходимы новые гипотезы и их всесторонняя проверка.

Ученые, занимающиеся исследованиями по генетике человека, должны понимать важность генетической теории. В тех областях этой науки, где пока невозможно немедленное практическое применение полученных результатов, необходимо проводить фундаментальные исследования, которые со временем могут приобрести не менее важное значение для будущего человечества, чем текущее практическое использование достижений генетики в профилактической медицине.

Ценность практических приложений для научных исследований. Потребности в медицинской диагностике и консультации послужили сильным побудительным стимулом для фундаментальных исследований. Многие явления, которым фундаментальная наука пытается найти объяснение, просто остались бы неизвестными, если бы они не обнаружились при изучении заболеваний. Мы бы не знали о роли половых хромосом в определении пола, не будь больных с аномалиями половых хромосом. Такое явление, как нестабильность хромосом при анемии Фанкони или синдроме Блума, с возникающими при этом соматическими мутациями и злокачественными новообразованиями (разд. 5.1.6), было обнаружено случайно при обследовании отдельных пациентов с целью постановки диагноза. Генетический анализ «супергена» главного комплекса гистосовместимости у человека внес большой вклад в наши представления о том, как организован генетический материал на уровне более высоком, чем генный локус, и за счет чего достигается высокое генетическое разнообразие в человеческой популяции (разд. 3.5.5). Исследования в этой области наверняка развивались бы значительно менее интенсивно, не будь вдохновляющего стимула добиться хороших результатов трансплантации органов.

Общество выделяет очень большие средства на исследования по генетике человека, поскольку надеется получить практическую пользу от них. Чтобы развивать фундаментальные исследования, необходимо выдвинуть на первый план решение разнообразных практических задач. С другой стороны, залогом успехов в практическом применении достижений генетики человека в будущем - и не только в области медицины - служит развитие фундаментальных исследований. К тому же это единственный Способ привлечь хороших специалистов и сохранить и даже повысить уровень научных разработок. Этот парадокс делает необходимым деление стоящих перед генетикой человека проблем по их приоритетности.

Генетика человека и социология. Генетика человека, как и все другие науки, не эволюционировала в социологическом вакууме, следуя исключительно законам внутренней логики развития теории и эксперимента. Генетика человека - продукт научной деятельности социальной группы людей, подчиняющихся законам коллективной психологии. К сожалению, социологический анализ формирования научных коллективов, занимающихся генетикой человека, не ведется. Социологами активно изучалась другая группа ученых, тех, кто участвовал в создании молекулярной биологии и генетики и для изучения реализации генетической информации использовал бактериофаги E.coli [237]. Эти исследования показали, что на этапе формирования новой научной концепции между членами группы, разрабатывающими эту концепцию, устанавливаются тесные контакты. Обычные каналы обмена информацией, такие, как публикации в научных журналах и конгрессы, заменяются менее формальным общением по телефону, через препринты или при, личных встречах. Внутри такой группы наиболее авторитетные личности становятся интеллектуальными лидерами и (или) организаторами. Внешние же контакты сведены до минимума. Когда пик научного переворота позади, связи внутри

16 Введение

группы ослабевают и снова начинается широкий обмен информацией по обычным каналам, в основном путем публикаций.

Именно так и развивалась генетика человека. В разд. 2.1 мы обрисуем структуру группы английских исследователей хромосом, работавших в конце 50-х гг., когда были обнаружены первые хромосомные аберрации у человека и положено начало клинической цитогенетике. Другие, современные примеры - группы, активно занимающиеся изучением главного комплекса гистосовместимости (разд. 3.5.5) и поисками соответствия между генными локусами и сегментами хромосом с помощью метода гибридизации клеток (разд. 3.4).

Большое влияние на популяционную генетику оказал один из исследовательских проектов «фундаментальной науки» по генетике человека - проект Комиссии по изучению последствий применения атомной бомбы (АВСС – Atomic Bomb Casualty Commission), развернутый в конце 40-х гг. в Японии американскими и японскими учеными для выяснения генетических последствий атомных взрывов в Хиросиме и Нагасаки (разд. 5.2.1.4). В дальнейшем этот проект положил начало всестороннему изучению генетических последствий близкородственных браков. Инициаторами многих, если не большинства, наиболее интересных работ по генетике человека были вовсе не те ученые, которые считали себя специалистами в этой области и работали в учреждениях, занимающихся генетикой человека. Эти работы были начаты исследователями, работающими в других областях, таких, как общая цитогенетика, клеточная биология, молекулярная биология, биохимия, иммунология, а также клиницистами - педиатрами, гематологами или психиатрами. Решение многих генетических проблем было достигнуто с помощью негенетических методов исследования, применяемых в других областях, таких, как биохимия и иммунология. Число исследователей, работающих на стыке научных направлений, возрастало быстрыми темпами. Большинство из них начинали свою деятельность не как специалисты по генетике человека, а как специалисты в области медицины, биохимии, статистики, общей цитогенетики и т.д. Они стали заниматься генетикой человека в процессе своей работы. Значительное разнообразие начальной подготовки специалистов по генетике человека порождает споры между ними, что в свою очередь является стимулом развития этой науки и представляет собой неотъемлемую часть ее современного интеллектуального достояния. Однако это может быть и помехой, поскольку иногда приводит к переоценке какого-то узкого направления за счет утраты широкого взгляда на весь круг проблем данной области науки. С возрастанием сложности методов исследования специализация внутри генетики человека стала неизбежной. Однако в связи с этим возникает опасность сужения кругозора ученых, приостановки развития целых научных направлений и отказа от проведения перспективных исследований.

Взаимосвязь генетики человека с другими областями науки и медицины. Быстрое развитие генетики человека в последние десятилетия привело к ее широкому взаимодействию с другими областями науки и медицины. Помимо общей, молекулярной генетики и цитогенетики особенно тесные связи установились с клеточной биологией, биохимией, иммунологией, а из клинических дисциплин - с такими, как педиатрия, офтальмология и дерматология. В то же время генетика человека мало связана (если вообще связана) с физиологией, что, возможно, приносит ущерб развитию этих наук. Одной из причин отсутствия плодотворного взаимодействия между ними может быть различие в основном подходе: генетический анализ по Менделю представляет собой попытку разложить причину возникновения определенного свойства человека на простейшие составляющие. Генетик знает, что в принципе фенотип - это результат сложных взаимодействий между различными генами, но его больше интересуют сами компоненты, а не точный механизм таких взаимодействий. В настоящее время генетический анализ осуществляется на уровне структуры гена и генетического кода. Недоброжелатель может сравнить генетика с человеком, который, чтобы по-

Введение 17

нять содержание книги, сжигает ее и исследует химический состав золы.

Физиолог, наоборот, пытается читать книгу. Однако он часто заранее предполагает, что все экземпляры книги должны быть полностью идентичны; к различиям он относится как к отклонениям. Иными словами, физиология изучает не элементы как таковые, а способ их взаимодействия в сложных функциональных системах¹. Физиологов больше занимает интеграция взаимодействующих систем, чем исследование их компонентов. Представление о регуляции активности генов на основе механизмов обратной связи, например модель Жакоба и Моно для бактерий и некоторые представления генетики развития высших организмов, в настоящее время приводят многих генетиков к пониманию полезности системного подхода к явлениям. Поэтому можно надеяться, что разрыв между генетикой и физиологией в ближайшем будущем будет устранен. Возросший интерес специалистов по генетике человека к генетическим аспектам соматических заболеваний и реакций на такие воздействия, как питание и стресс, несомненно окажет влияние на те области медицины, которым до сих пор генетика приносила сравнительно немного практической пользы.

Будущее генетики человека. Научные методы исследования становятся все более сложными и дорогостоящими, и генетика человека в этом смысле не исключение. Отсюда неизбежно следует, что овладение такими методами требует все большей специализации в узкой области. Закупка сложного оборудования создает финансовые трудности. Из-за этого выбор направления исследования часто определяется не собственно научным интересом к проблеме или убеждением, что она в принципе разрешима, а доступностью соответствующих методов исследования, наличием квалифицированных сотрудников и оборудования. Тенденция к узкой специализации безусловно сохранится, и очень вероятно, что в ходе этого процесса важные разделы генетики человека «растворятся» в областях, развитие которых в основном зависит от определенных методов исследования, таких, как биохимия, изучение хромосом или иммунология. Уже сейчас пренатальная диагностика, включая работу с культурой клеток и хромосомный анализ, иногда входит в компетенцию акушеров; наследственные нарушения метаболизма часто изучаются и лечатся педиатрами с недостаточной генетической подготовкой. Сведется ли в будущем генетика человека к популяционной генетике, с одной стороны, и цитогенетической диагностике - с другой?

Существование какого-либо научного направления само по себе не имеет значения. Если такое направление отмирает из-за того, что его достижения стали общепринятыми и успешно интегрировались с другими областями, ничего не потеряно. Однако генетика человека такого уровня еще не достигла. Многие положения молекулярной биологии все еще не используются применительно к человеку, а психология и другие социальные науки получили хотя и убедительную, но недостаточную поддержку со стороны генетики человека.

Генетика человека и медицинская генетика. Генетика человека - обширная наука с неопределенными границами. Развитие различных подходов и методов привело к появлению множества отдельных специальных разделов этой науки. Многие из них перекрываются и не являются единственными в своем роде. Биохимическая генетика человека включает биохимию нуклеиновых кислот, белков и ферментов у здоровых и больных людей. Здесь применяются методы исследований, используемые биохимиками и молекулярными биологами (хроматография, анализ ферментов, расщепление ДНК рестриктазами). Цитогенетика человека занимается изучением хромосом человека в норме и патологии. Иммуногенетика человека -это в значительной мере генетика групп крови и тканевых антигенов, например, типа HLA. Формальная генетика изучает наследование менделевских признаков и исследует более сложные типы наследования у человека с помощью статистических методов. Клиническая генетика решает задачи диагности-

¹ Для сравнения см. Н. Mohr (1977) [267].

18 Введение

ки, прогнозирования и, в известных пределах, лечения различных наследственных заболеваний. Диагностика требует понимания этиологических факторов и знания множества синдромов. Генетическая консультация - важная область клинической генетики, для которой требуются мастерство в постановке диагноза, определении степени риска и искусство человеческого общения. Популяционная генетика человека изучает поведение генов в больших популяциях и, кроме того, исследует действие в человеческих популяциях таких факторов, как дрейф, миграции, мутации и отбор. Изучение структуры генетического фонда человеческих сообществ ведется на основе определения частоты встречаемости маркерных генов. В последнее время специалисты в области популяционной генетики заинтересовались эпидемиологией сложных генетических заболеваний, изучение которой требует применения биометрических методов. Генетика поведения - наука, изучающая наследственные факторы, детерминирующие поведение здоровых и больных людей. Специалисты по генетике поведения пытаются выявить гены человека, определяющие его индивидуальность и познавательные способности. Изучается также генетическая основа развития умственной отсталости и различных психических заболеваний. Новое направление – социальная биология - объясняет поведение человека в обществе на основе биологических и эволюционных представлений. Генетика соматических клеток - область генетики человека, которая изучает перенос генов на клеточном уровне. Гибридизация клеток организмов разных видов стала важным методом, используемым для картирования генов человека. Генетика развития исследует генетические механизмы нормального и аномального развития. Это направление исследований относительно мало развито применительно к человеку и в значительной мере базируется на экспериментальных данных, полученных на низших млекопитающих, таких, как мышь. Генетика размножения -раздел генетики, изучающий особенности образования гамет и ранних стадий развития эмбриона с помощью генетических методов. Этот раздел тесно связан с физиологией размножения и интенсивно развивается. Фармакогенетика занимается генетическими факторами, обусловливающими распределение и метаболизм лекарственных препаратов в организме. Особый интерес для исследователей, работающих в этой области, представляют извращенные реакции организма на лекарственные препараты.

Своим бурным развитием в последние годы клиническая генетика обязана широкому практическому распространению диагностики и консультаций, пренатальной внутриматочной диагностики и скрининга с целью выявления генетических заболеваний. Большинство научных исследований по генетике человека ведется сейчас в области клинической генетики, цитогенетики, молекулярной и биохимической генетики, генетики соматических клеток и иммуногенетики при содействии со стороны медицины. Сильнейшим стимулом для развития исследований по формальной и популяционной генетике стала всеобщая компьютеризация.

Возможная роль учебника. В своем очерке The Structure of Scientific Revolutions Кун в 1962 г. [257] дает не очень лестную оценку учебных пособий. Он пишет, что они представляют собой педагогическое орудие увековечения «нормальной» науки и создают впечатление, что наука развивается путем простого накопления знаний. Кун считает, что учебники искажают реальную историю развития данной области науки, поскольку в них упоминаются только те достижения прошлых лет, которые могут считаться непосредственными предвестниками современных представлений. «Они искажают не только роль революций в науке, но и опровергают сам факт их существования...»

В нашей книге мы пойдем по следующему пути: будем описывать современное состояние проблем генетики человека так, как мы его себе представляем. При этом несомненно выявятся непоследовательности и противоречия, но это нас не пугает, поскольку мы разделяем мнение большинства ученых о существовании «белых пятен» в генетике человека. Ее нельзя считать

Введение 19

чем-то законченным или нуждающимся в простых дополнениях. Эта область генетики никогда не развивалась и никогда не будет развиваться как изолированная наука. Скорее это занятие людей - социальных групп и отдельных лиц, движимых различными целями: найти истину, получить признание среди равных себе, убедить общество субсидировать исследования в данной области науки, совершить что-то полезное для людей.

Таким образом, в нашей книге мы акцентируем внимание на истории генетики человека, этапах развития её идей и совершенствования методов. Иногда мы будем просить читателя вернуться назад, размышляя вместе с нами о том, какова причина, по которой то или иное научное открытие произошло именно тогда, когда оно произошло, почему другое открытие не было сделано раньше или почему определенная область генетики человека не стала развиваться в том направлении, которое можно было ожидать исходя из логических соображений. Это неминуемо приводит к тому, что наша книга оказывается намного более критичной, чем это обычно свойственно учебникам. Такая критичность будет, по крайней мере частично, субъективной, отражающей личное мнение авторов. Задача авторов – убедить читателя в том, что критическое отношение способствует лучшему пониманию научных проблем и их возможных решений. В наши намерения вовсе не входит убедить читателя в том, что мы всегда правы.

Нам хотелось бы дать больше информации о том, как социальные условия в обществе и его развитие отразились на достижениях генетики человека и как поиск решений ее проблем в свою очередь повлиял на развитие общества. Евгеника в США и идеология «расовой гигиены» в Германии оказали сильное влияние и на отдельных людей, и на социальную структуру общества в целом. Подробно обсуждать эту проблему мы считаем себя не вправе, поскольку систематических исследований проведено слишком мало. Однако потребность в таких исследованиях в настоящее время возрастает, так как многие этические проблемы, возникшие в первые десятилетия нашего века в связи с законом о принудительной стерилизации, сейчас вновь встают в полный рост. Это связано с развитием пренатальной диагностики, появлением возможности избирательно прерывать беременность и прогрессом в генной инженерии (разд. 9). Какую роль сыграли специалисты по генетике человека в распространении таких отвратительных мер, как уничтожение новорожденных со значительными пороками развития и умственно отсталых в нацистской Германии? Как будущие поколения оценят наши собственные действия? Это волнующие вопросы. Генетику человека можно сравнить с двуликим Янусом: это фундаментальная и одновременно прикладная наука, ее практическое применение неизбежно оказывает сильное влияние на общество, поднимая новые и сложные философские и этические проблемы.

История генетики человека

История генетики человека представляет особый интерес, поскольку концепции этой науки часто оказывали влияние на социальные и политические события.…

Греки

Донаучные представления о передаваемых по наследству различиях между людьми, по всей вероятности, существовали уже в античные времена. Древнегреческие врачи и философы не только сообщали о таких наблюдениях, но и выдвигали теоретические объяснения и даже предлагали «евгенические» меры.

В высказываниях, обычно приписываемых Гиппократу, можно найти следующее утверждение:

«Относительно семени, однако, я утверждаю, что оно выделяется веем организмом, всеми его частями, мягкими и твердыми, и всеми выделяющими влагу тканями... Семя производит все тело, здоровое семя производят здоровые части тела, больное – больные. Раз, как правило, у лысого рождается лысый, у голубоглазого - голубоглазый, а у косого - косой, ничто не помешает рождению длинноголовых у длинноголовых».

Это примечательное высказывание содержит не только наблюдения о наследовании нормальных и патологических черт, но также и теоретическое объяснение такого наследования, основанное на предположении о том, что носитель информации, семя, производится всеми частями тела, здоровыми и больными. Эта теория впоследствии приобрела известность как теория пангенеза. Анаксагор, афинский философ (500 - 428 гг. до н. э.) имел сходные взгляды:

«... одно и то же семя несет в себе волосы, ногти, вены, артерии, сухожилия и кости, хотя и невидимые, поскольку их частицы чрезвычайно малы. Во время роста они постепенно отделяются друг от друга, ибо ... как могут волосы произойти не от волос, а плоть не от плоти?»¹.

По его мнению, мужские особи дают семя, а женские особи - вместилище для плода. Вполне законченная теория наследственности была разработана Аристотелем [7]. Он также был убежден в качественно различном вкладе мужского и женского начал в деторождение. Мужской организм, как ему казалось, запускает действие, тогда как женский предоставляет материал, подобно столяру, вырезающему кровать из дерева. Когда мужское начало сильнее, рождается сын, который при этом больше похож на отца, и наоборот. Вот почему сыновья обычно похожи на своих отцов, а дочери - на матерей.

По словам Бартелмеса [7] «при чтении текстов, оставленных этой культурой, убеждаешься в том, что греки в лице своих наиболее зрелых мыслителей подошли ближе к пониманию теоретических проблем

¹ Фрагмент 10 (см. Capelle [244]).

1. История генетики человека 21

наследственности, чем самого феномена». Утверждение Аристотеля представляет собой пример того, как наблюдение может быть неправильно истолковано, исходя из предвзятых теоретических представлений. Ни сыновья не похожи больше на своих отцов, ни дочери - на матерей. Платон в своем труде «Политика» подробно объясняет, как следует подбирать супругов, чтобы рождались дети, которые смогут стать выдающимися личностями и в физическом, и в нравственном отношениях. Он пишет:

«А ведь делают они это без достаточного основания, заботясь лишь о минутном покое, и потому выбирают себе подобных; тех же, кто на них не похож, отталкивают, отмеривая им величайшую меру презрения.

... Те, кто отличается упорядоченностью, ищут нрав, подобный их собственному, и по возможности берут жен у таких же родов, а дочерей своих стараются выдать в такие семьи. То же самое делает мужественный род людей, когда ищет близких к собственной природе, в то время как оба рода должны были бы делать прямо противоположное.

...А потому мужество многих родов, не смешанное от рождения с благоразумной природой, сначала наливается силой, под конец же превращается в совершеннейшее безумие.

... Душа же, чересчур исполненная скромности и не смешанная с дерзновенной отвагой, передаваясь из поколения в поколение, становится более вялой, чем следует, и в конце концов полностью впадает в уродство».¹

Платон настаивает на том, что потомки лучших представителей обоих полов должны воспитываться с особой тщательностью. Детей из низших слоев следует, напротив, предоставить самим себе. По мнению Демокрита «способности большинства людей развиваются в основном за счет упражнения, а не за счет природной предрасположенности». Таким образом уже в трудах древнегреческих философов ставится проблема врожденного и приобретенного.

Ученые до Менделя и Гальтона

Анализ природных явлений привел к созданию современной науки и возникновению нового взгляда на человека. Эмпирический подход оказался успешным в… Медицинская литература XVIII– начала XIX веков содержит публикации, из которых… 1. Существуют врожденные «семейные»

Прикладные исследования применительно к человеку: «врожденные ошибки метаболизма» по Гэрроду

«... индивид либо имеет выраженную форму алкаптонурии, либо находится в нормальном состоянии, то есть либо из его организма выделяется несколько… Вторая важная особенность заболевания заключается в том, что оно «в… «Нет оснований предполагать, что просто родство между родителями может приводить к такому нарушению у потомства, как…

Видимые носители генетической информации: первые исследования хромосом

1 Доклад Комитету по вопросам эволюции Королевского общества (1902 г.)

Первые достижения в области генетики человека

Группы крови АВО

28 1. История генетики человека серией множественных аллелей одного человека локуса [240]. Благодаря совместным усилиям Винера, Левина и Ландштейнера…

Закон Харди-Вайнберга

Достижения генетики человека в период 1910-1930 гг.

Генетика человека, евгеника и политика

Первое десятилетие нашего века ознаменовалось развитием евгеники в Европе и Соединенных Штатах Америки. На многих ученых-биологов оказали… 1. История генетики человека 29

Генетика поведения человека

1. История генетики человека 31

Развитие медицинской генетики (с 50-х гг. по настоящее время)

Генетическая эпидемиология

Биохимические методы

Индивидуальные биохимические различия

32 1. История генетики человека гетерогенность ферментов и белков человека впервые была продемонстрирована Харрисом [253]. Уникальность человека,…

Цитогенетика, генетика соматических клеток, пренатальная диагностика

Вскоре и биохимические, и цитогенетические методы стали вместе использоваться в генетике соматических клеток. Появилась возможность выявлять… Развитие генетики соматических клеток привело к появлению в конце 60-х гг.… Клиническая генетика. Клиническая генетика бурно развивается [264]. Органи-

Методы исследования ДНК в медицинской генетике

В настоящее время предпринимаются попытки сконструировать карту генома человека. Несколько сотен маркеров на ДНК, равномерно распределенных по всем… Исследуются и возможности использования ДНК для лечения наследственных… 34 1. История генетики человека

Нерешенные проблемы

На первый взгляд история генетики человека за предыдущие тридцать лет выглядит как непрерывная цепь успехов. Читатель может прийти к выводу, что…

Хромосомы человека

Цитогенетика человека – запоздалое, но счастливое рождение

Можно было бы ожидать, что результаты и концепции общей цитогенетики довольно быстро найдут приложение в цитогенетике человека, способствуя… Позднее рождение цитогенетики человека обычно объясняют несовершенством… «Наличие целой группы симптомов у таких больных особенно привлекает внимание. Я хотел бы предложить цитологам…

История развития цитогенетики человека

наблюдал в диплотене даже половой бивалент, но расценил его как одну… Существенным импульсом для развития цитогенетики человека явились данные Пэйнтера (1921, 1923) [467]. Он исследовал…

Нормальный кариотип человека в митозе и мейозе

Митоз

Клеточный цикл. На рис. 2.4 представлена схема клеточного цикла делящейся клетки млекопитающих. Приведенные временные интервалы хотя и относятся конкретно к клеткам гепатомы крысы in vitro, но для других клеток они почти такие же. На стадии G₁ синтезируются белки и РНК, и клетка готовится к репликации ДНК, которая происходит в S-фазе. Как показали

Рис.2.4. Клеточный цикл делящейся клетки млекопитающего. В фазе G₁ диплоидный набор хромосом (2n) представлен однократно. После синтеза ДНК(фаза S) диплоидный хромосомный набор удвоен (4n). М - митоз; заштрихованные столбики характеризуют содержание ДНК во время митоза. Подробности см. в тексте.

Рис.2.5. Сестринские хроматидные обмены в нормальной метафазе человека. Локализация обменов указана стрелками. (Courtesy of Dr. T.M.Schroeder-Kurth).

опыты с ³Н-тимидином, поступающим в клетку в разное время на протяжении S-фазы, различные участки хромосом реплицируются асинхронно. С помощью радиоавтографии можно идентифицировать те участки хромосом, которые еще не завершили репликацию и поэтому включают меченый предшественник ДНК. Во время фазы G₂, когда клетка готовится к митозу (М), происходит «внеплановый», или репаративный, синтез. На стадии G₁ материал каждой хромосомы диплоидного набора (2n) представлен однократно. На стадии G₂ каждая хромосома уже удвоена и два идентичных составляющих ее элемента называются сестринскими хроматидами. (Более правильным был бы термин «сестринские хромосомы», но терминология сложилась в то время, когда были известны только морфологические, а не биохимические аспекты митоза.) Поскольку материал каждой хромосомы теперь удвоен, то для клетки в целом имеет место (2 х 2n = 4n) ¹⁾. Во время и после репликации две сестринские хроматиды обмениваются сег-

¹ Строго говоря, это так, но ситуацию в G₂принято обозначать в терминах числа хромосом как 2n = 46 и в терминах содержания ДНК как 4с ДНК. – Прим. ред.

42 2. Хромосомы человека

Рис. 2.6. Митоз. Изображены только 2 хромосомы из 46. (Buselmaier, 1976.)

ментами, так что обе хроматиды митотической хромосомы содержат участки другой хроматиды (сестринские хроматидные обмены, СХО). В этом можно убедиться с помощью специального окрашивания хромосом после обработки клеток аналогом тимидина – бромдезоксиуридином (БДУ) (рис. 2.5) [411].

Митоз. Фазы митоза изображены на рис. 2.6. Митоз начинается с момента конденсации хроматина (рис. 2.6, А; ранняя профаза). К концу профазы хромосомы становятся отчетливо видимыми, обе сестринские хроматиды тесно прилежат одна к другой. В этот момент ядерная мембрана растворяется, ядрышко исчезает и формируется веретено деления. Оно состоит из микротрубочек, в состав которых входит белок тубулин. Микротрубочки обнаруживаются под микроскопом как нити веретена. Они соединяют центромерные районы хромосом с полюсами веретена – центриолями. Профаза завершается исчезновением ядерной мембраны, клетка вступает в метафазу. Центромеры всех хромосом располагаются в экваториальной плоскости между двумя полюсами. Хроматиды каждой хромосомы начинают отделяться одна от другой, оставаясь соединенными только в центромерной области. Наконец разделяются и центромеры, и сестринские «полухромосомы» расходятся к противоположным полюсам с помощью нитей веретена. Функцию микротрубочек веретена можно продемонстрировать, обработав делящиеся клетки колхицином. Колхицин препятствует агрегации молекул тубулина, разрушает микротрубочки, что приводит к дезорганизации хромосом в экваториальной пластинке и подавлению их анафазного движения к полюсам, хотя собственно разделение хроматид происходит и в присутствии колхицина. В последней фазе митоза, телофазе, хромосомы деконденсируются, нити веретена дезинтегрируются (микротрубочки при этом сохраняются в клетке), образуется новая ядерная мембрана и начинается клеточное деление. Наиболее подходящей стадией для исследования хромосом является метафаза.

2.1.2.2. Приготовление и окрашивание препаратов метафазных хромосом [201; 88; 406]

Препараты хромосом можно приготовить из всех тканей и клеточных суспензий, содержащих делящиеся клетки. У человека в большинстве случаев используют препараты из клеток костного мозга, кратковременной культуры крови или из длительной культуры фибробластов. Наи-

2. Хромосомы человека 43

более простым и доступным является метод культивирования клеток крови. Пункция костного мозга или биопсия кожи для культивирования фибробластов технически сложнее, и к тому же аспирация костного мозга – весьма неприятная процедура. Препараты из костного мозга имеют, однако, то преимущество, что дают возможность изучать митозы in vivo.

В крови здоровых людей (или больных, но не лейкозами) нет делящихся клеток. Однако митоз этих клеток можно стимулировать искусственно, например обработав их фитогемагглютинином ФГА). Спустя один час после инкубации с ФГА в малых (Т-) лимфоцитах отмечается синтез РНК, а через 24 ч начинается синтез ДНК. Суспензию лейкоцитов выращивают в культуральной среде 72 ч и затем готовят препараты хромосом. Чтобы остановить клетки в прометафазе, подавляют образование веретена деления веществами с колхициноподобным действием, предпочтительно колцемидом. В специальных условиях время культивирования можно сократить до 48 ч. Для свободного распределения хромосом в плоскости препарата клетки обрабатывают в течение 10-30 мин гипотоническим раствором, а затем фиксируют смесью этанола и уксусной кислоты. Каплю такой суспензии наносят на стекло, высушивают на воздухе и окрашивают.

Препараты клеток костного мозга получают из материала пункции грудины или подвздошной кости. Клетки культивируют только 2 ч с колцемидом. Процедура приготовления препаратов несколько отличается от процедуры, описанной выше. Культуру фибробластов получают из материала биопсии кожи. Ее измельчают и выращивают в культуральной среде таким образом, чтобы кусочки были прикреплены к поверхности культурального сосуда. Через 10 дней клетки начинают расти по этой поверхности, через 21 день готовят суспензию и делают препараты.

Окрашивание. Наиболее простой способ окрашивания—красителем Гимза или 2%-ным ацетоорсеином, или 2%-ным ацеткармином. Эти красители окрашивают хромосомы целиком, равномерно и интенсивно. Для некоторых диагностических целей (например, для выявления численных аномалий хромосом) этот метод вполне достаточен. Для получения более детальной картины структуры хромосом и идентификации отдельных хромосом или их сегментов используются различные способы дифференциального окрашивания.

Дифференциальное окрашивание. Многие исследователи отмечали в хромосомах, окрашенных по обычной методике, некоторую неоднородность в плотности окрашивания отдельных участков. Этот факт оставался без внимания, пока Касперсон с сотр. (1968) [320] не обнаружили, что после обработки акрихин-ипритом флуоресценция по длине хромосомы распределена не равномерно, а в виде сегментов. Затем Касперсон с сотр. показали, что каждую хромосому человека можно надежно идентифицировать с помощью такого метода окрашивания. Вскоре после этого стало ясно, что очень сходный рисунок сегментации можно получить и с помощью красителя Гимза, если дополнить процедуру окрашивания некоторыми приемами. Многие исследователи предложили методики для окрашивания прицентромерных районов. Было показано, что частичная тепловая денатурация также приводит к выявлению сегментов в хромосомах. На Парижской конференции по стандартизации и номенклатуре хромосом человека в 1971 г. [468] полученные к тому времени данные были сопоставлены, и оказалось, что все методы выявляют в принципе одни и те же структуры, но каждый из них специфичен в отношении определенных хромосомных сегментов.

Общепринятые методы [341; 200]. Различные типы сегментов обозначают по методам, с помощью которых они выявляются наиболее отчетливо:

а) Q-сегменты (quinacrine, акрихин)-участки хромосом, флуоресцирующие после окрашивания акрихин-ипритом или сходными соединениями.

б) G-сегменты (Giemsa, Гимза) выявляются при окрашивании красителем Гимза в сочетании с дополнительными процедурами, которые способствуют тому, что краситель адсорбируется наиболее интенсивно на определенных участках. Q- и G-сегменты идентичны. В большинстве лабораторий в повседневной работе предпочитают G-метод, поскольку он не требует использования флуоресцентного микроскопа и окрашенные препараты можно длительно хранить. Однако специфическое преимущество Q-метода состоит в том, что он позволяет даже в интерфазном ядре идентифицировать Y-хромосому человека по яркой флуоресценции.

в) R-сегменты (reverse, обратные) окрашиваются после контролируемой тепловой денатурации. Они располагаются между Q(или G-) сегментами.

г) С-сегменты (constitutive heterochromatin, конститутивный гетерохроматин) ограничивают прицентромерные районы в обоих плечах хромосомы.

44 2. Хромосомы человека

Рис.2.7. Окрашивание серебром (стрелки) районов ядрышковых организаторов акроцентрических хромосом. (Courtesy of Dr.T. M.Schroeder-Kurth.)

д) Т-сегменты (telomeric, теломерные) расположены в теломерных районах хромосом. Детальное описание этих методов можно найти в многочисленных публикациях. Многие лаборатории используют свои собственные модификации.

Химические различия, выявляемые методами дифференциального окрашивания. Природа химических различий, выявляемых этими методами, еще только исследуется. Обычно обсуждаются две основные гипотезы: так называемая ДНК-вая и белковая. Первая исходит из данных о том, что различные участки хромосом человека отличаются по количественному содержанию А—Т (аденин—тимин) и G—С (гуанин— цитозин) пар оснований. Акрихин-иприт связывается преимущественно с АТ-богатыми участками [466, 341]. Акридиновый оранжевый, соединяясь с одноцепочечной ДНК, дает красную флуоресценцию. После контролируемой денатурации R-сегменты окрашиваются в красный цвет. На основании этих данных можно предложить следующую гипотезу:

а) Q-сегменты соответствуют участкам, богатым А—Т-парами.

б) R-сегменты соответствуют участкам, богатым G—С-парами, которые более устойчивы к тепловой денатурации, чем А—Т-богатые участки.

Эта гипотеза не объясняет, однако, все особенности рисунка сегментации. С другой стороны, белковая гипотеза исходит из данных о том, что протеолитическая обработка индуцирует появление G-сегментов. Но поскольку разные ДНК связаны в хромосомах с разными белками, можно полагать, что рисунок сегментации тем или иным образом зависит от особенностей целостного комплекса ДНК—белок.

Окрашивание серебром районов ядрышкового организатора (ЯОР) [363, 511, 518]. Метод серебрения специфичен для ядрышкообразующих районов. Они видны как темные пятна на желтокоричневом фоне хромосом (рис. 2.7). При этом окрашиваются только те ЯОР, которые функционировали в предшествующей интерфазе.

2. Хромосомы человека 45

Хромосомы в сперматозоидах человека. Несколько лет назад был предложен метод приготовления препаратов хромосом непосредственно из сперматозоидов человека. Для этого сперму сначала инкубировали с ооцитами золотистого хомячка, лишенными блестящей оболочки, чтобы индуцировать митозы [489]. Этот метод весьма важен для прямого определения хромосомных аномалий в сперматозоидах человека. Однако его воспроизводимость очень плохая [431]. В одном исследовании частота хромосомных аномалий в сперматозоидах оказалась равной 8,5% [432].

Нормальный кариотип человека в метафазе митоза

Дифференциальное окрашивание. Кариотип человека представлен на рис. 2.8-2.10, использованы различные методы. В настоящее время каждую хромосому… Индивидуальные характеристики хромосом человека. Группа А (1-3). Большие,… Самой большой субметацентрической хромосомой является хромосома 2 с центромерным индексом 38-40. Радиоавтографическое…

Мейоз

Биологическая функция мейоза. Благодаря митозу поддерживается постоянство числа хромосом в ряду клеточных поколений. В отличие от митоза мейотический процесс обеспечивает уменьшение (редукцию) диплоидного числа хромосом (46 у человека) наполовину до гаплоидного (23 у человека). При оплодотворении в результате слияния двух гаплоидных половых клеток в зиготе восстанавливается диплоидное число 46, которое сохраняется во всех последующих митотических делениях. В мейозе расхождение гомологичных хромосом в разные половые клетки происходит случайно, что увеличивает генетическую изменчивость. Соматические клетки являются диплоидными (2n), они содержат обе гомологичные хромосомы одной пары, в то время как половые клетки гаплоидны (n) и несут только один гомолог из каждой пары. Последний цикл регулярного синтеза ДНК происходит в интерфазе непосредственно перед первым мейотическим делением и предшествует фазам мейоза, показанным на рис. 2.18.

Первое деление мейоза. Профаза I. На этой стадии становятся видимыми длинные хромосомные нити (лептотена), затем происходит конъюгация (спаривание) гомологичных хромосом, которая часто начинается с теломерных районов (зиготена). Точный молекулярный механизм конъюгации хромосом еще не известен. Две конъюгированные гомологичные хромосомы (называемые на этой стадии «бивалентом») формируют на субмикроскопическом уровне характерную двойную структуру, так называемый синаптонемальный комплекс (рис. 2.19). К моменту завершения конъюгации хромосомы вследствие спирализации становятся короче и толще (пахитена). В каждом биваленте обнаруживается продольная щель и становятся видимыми расположенные бок о бок четыре хроматиды (диплотена). В то время как сестринские хроматиды остаются спаренными, несестринские - разделяются. На этой стадии несестринские хроматиды соединяются между собой в некоторых точках, образуя фигуру, напоминающую греческую букву χ. Такие фигуры получили название «хиазм».

Метафаза I. Хромосомы располагаются в экваториальной плоскости, а их центромерные районы оттянуты к полюсам. Гомологичные хромосомы начинают разделяться, но еще удерживаются в участках хиазмообразования, особенно часто – в дистальных районах.

Анафаза I. Начинается «терминализация» хиазм, т. е. они перемещаются к концам хромосом и затем исчезают. Гомологичные хромосомы окончательно разделяются и перемещаются к противоположным полюсам. Образуются дочерние ядра (интеркинез).

Второе деление мейоза. В принципе, это митотическое деление удвоенного гаплоидного набора хромосом. Как указывалось выше, мейоз начинается после завершения последнего цикла репликации ДНК, в результате чего количество генетического материала в ходе первого деления остается учетверенным (2x2 гомологичных хромосом), но после завершения второго деления оно распределяется по четырем половым клеткам. Второй важный аспект мейоза состоит в случайном распределении негомологичных хромосом, благодаря чему существует большое число возможных комбинаций хромосом в разных половых клетках. При наличии у человека 23 пар хромосом число возможных комбинаций в одной гамете составляет 2²³ = 8 388 608. Число возможных комбинаций хромосом в потомстве данной пары родителей состав-

2. Хромосомы человека 55

Рис. 2.18. Стадии мейоза. Отцовские хромосомы окрашены в черный цвет, материнские - в белый. На рисунке изображен мейоз у мужчины. В мейозе у женщины образуется полярное тельце.

56 2. Хромосомы человека

Рис. 2.19.Слева: электронная микрофотография синаптонемального комплекса с точкой фиксации (fp) в середине пахитены (сперматоцит мыши). Видны два электроноплотных латеральных плеча (la) и темный участок средней плотности, соответствующий месту спаривания. OsO₄, Vestopal, x 36000. (Schleiermacher, Schmidt, 1973.) Справа. Синаптонемальный комплекс сперматоцита человека. К - центромера; стрелки указывают на плотные участки. Верхняя и нижняя врезки: полосы, параллельные оси синаптонемального комплекса. Увеличение х 15800; полосы могут соответствовать местам рекомбинации. (По Solari, Chromosoma, 81, p. 330, 1980.)

ляет 2²³ х 2²³, а в действительности еще больше – за счет кроссинговера (перекреста), происходящего во время конъюгации гомологичных хромосом. Морфологическим проявлением кроссинговера являются хиазмы. Каждая хиазма соответствует одному событию кроссинговера, в котором участвуют две несестринские хроматиды (рис. 2.20). Одно время активно дебатировался вопрос о том, происходит ли кроссинговер во время последнего цикла репликации ДНК посредством механизма «выбора копии» или уже после синтеза ДНК путем разрыва и последующего крестообразного воссоединения несестринских хроматид в гомологичных сайтах (рис. 2.21). Эта альтернатива теперь, по-видимому, разрешена в пользу гипотезы «обменов». Например, в профазе I наблюдается так называемый внеплановый синтез ДНК, который вполне может отражать процесс воссоединения концов при кроссинговере. Молекулярные механизмы рекомбинации не являются специфической проблемой генетики человека. Они обстоятельно обсуждаются в руководствах по молекулярной генетике.

Сперматогенез. С наступлением половой зрелости сперматоциты мужчины постоянно претерпевают мейотические деления. После второго мейотического деления происходит плотная упаковка ДНК и митохондрий и завершается формирование спермиев, которые приобретают способность активно двигаться. Препараты хромосом на стадии сперматогониальных митозов или на стадии мейотического деления можно получить из материала биопсии тестикул, удаленных при хирургической операции.

Хромосомы на стадии диакинеза в

2. Хромосомы человека 57


Рис. 2.20.Кроссинговер и образование хиазм. А. Гомологичные хроматиды соединены между собой. Б. Происходит кроссинговер с образованием хиазм. В. Разделение хиазм.	Рис. 2.22.Мейоз у мужчины. Стадия диакинеза. Ясно виден бивалент XY [405]. Стрелки указывают на хиазмы.
	Рис. 2.21.Разрыв и воссоединение несестринских хроматид при кроссинговере.

мейозе у мужчины показаны на рис. 2.22. Гомологи еще тесно прилежат один к другому в их теломерных районах, в то время как центромерные районы уже начали перемещаться к полюсам. Половой бивалент четко отличается от всех остальных благодаря тому, что Х- и Y-хромосомы ассоциируют «конец в конец» и хиазмы в нем не обнаруживаются. Во время пахитены половой бивалент начинает конденсироваться раньше других и находится в «половом пузырьке». Часть района короткого плеча Х-хромосомы и короткое плечо Y-хромосомы конъюгируют (рис. 2.23). Гиб-

58 2. Хромосомы человека

Рис. 2.23.Спаривание коротких плеч хромосом X и Y в раннем мейозе человека. (Courtesy of Dr. Goetz.)

ридизационные эксперименты с ДНК-зондами показали, что эти районы структурно гомологичны [502]. В случае свободной рекомбинации генов, локализованных в гомологичных сегментах Х- и Y-хромосом, их поведение не должно было бы отличаться от поведения аутосомных генов. Такие «псевдоаутосомные» Х- и Y-сцепленные гены действительно были идентифицированы [315а; 488а]. Холдейн (1936) [372], учитывая возможность редкого кроссинговера между Х- и Y-хромосомами, предположил существование частичного сцепления с полом тех генов человека, которые локализованы в гомологичном для Х- и Y-хромосом сегменте. Однако удовлетворительные доказательства такого частичного сцепления с полом у человека пока не получены. Более того, локусы стероид-сульфатазы и эритроцитарного антигена Xg, расположенные очень близко к псевдоаутосомному району Х-хромосомы, сегрегируют в соответствии с классическим Х-сцепленным наследованием.

Среднее число хиазм на клетку и размах изменчивости по этому показателю приведены в табл. 2.2. Некоторые биваленты могут содержать несколько хиазм, свыше пяти и даже шесть. Исходя из числа хиазм, генетическая длина (разд. 3.4) генома человека составляет около 25,5 морганиды у мужчин; у женщин эта величина больше, но точные оценки еще не получены [450]. Домовая мышь – единственное млекопитающее, кроме человека, для которого получены достоверные оценки, – имеет геном длиной 16,2-19,2 морганиды [88].

Оогенез. У всех млекопитающих оогенез сильно отличается от сперматогенеза. Общая схема представлена на рис. 5.13 (разд. 5.1.3.3). На рис. 2.24 и 2.25 приведена схема цитологических процессов. Ооциты полностью формируются уже на поздней эмбриональной стадии. После диплотены клетка переходит в стадию диктиотены, для которой характерна морфология хромосом типа «ламповых щеток». В этой стадии мейоз останавливается на долгие годы. После рождения большинство ооцитов дегенерирует. В процессе полового созревания некоторые ооциты начинают расти, заканчивают первое мейотическое деление и вступают в профазу II и затем в метафазу II. В это же время начинается овуляция. Мейоз завершается только после оплодотворения. Вокруг женских и мужских гаплоидных наборов хромосом образуется ядерная мембрана, и зигота теперь содержит два «пронуклеуса». Эта стадия особо чувствительна к нарушениям, выз-

Таблица 2.2.Число хиазм в мейозе у мужчины (1-е деление) [88]
Количество ИНДИВИДОВ	Возраст	Количество клеток	Хиазмы/клетка	Хиазмы/ бивалент, среднее
число	среднее
	15-79		39-64	54,4	2,36

2. Хромосомы человека 59

Рис. 2.24.Митоз и мейоз у плода женского пола человека. До 3-го месяца отмечаются только митотические деления (А — интерфаза; Б – метафаза; В— анафаза). Затем становятся видимыми первые мейотические деления (Г – лептотена; Д -зиготена). Начиная с 7-го месяца в мейоз входят новые ооциты. Первые пахитены (Е) и диплотены (Ж) наблюдаются у семимесячного плода. Затем мейоз задерживается, формируется ядерная мембрана, образуется ядрышко и клетки входят в «фазу покоя», диктиотену (З). Клетки, окружающие ооцит (И), выполняют функции питающих; позднее они дадут начало фолликулу, в котором заключен ооцит. (По Ohno et al., 1962; см. также Bresch, Hausmann, Klassische und Molekulare Genetik, 1972.)

ванным, например, мутагенными агентами (разд. 5.2.1). Несколько часов спустя два пронуклеуса сливаются, образуя диплоидное ядро, и зигота начинает делиться путем обычных митозов.

Исследование мейотических хромосом в оогенезе сопряжено с большими трудностями. Было опубликовано лишь несколько удовлетворительных микрофотографий (рис. 2.26). Анализ генетического сцепления показывает, что кроссинговер у женщин происходит чаще, чем у мужчин (разд. 3.4), следовательно, и хиазм у женщин должно быть больше.

У женщин только одна из четырех клеток - продуктов мейоза развивается в ооцит, три другие формируют полярные тельца, которые в норме не оплодотворяются.

60 2. Хромосомы человека

Рис.2.25.Мейоз у женщины. Мейоз начинается после трех месяцев пренатального развития. В детстве цитоплазма ооцита увеличивается в объеме, но ядро остается неизменным. Около 90% всех ооцитов дегенерирует к началу полового созревания. В первой половине каждого месяца лютеинизирующий гормон (LH) стимулирует мейоз, и он почти завершается (завершаются профаза, которая началась в эмбриональном периоде; метафаза I, анафаза I, телофаза I и в течение нескольких минут - профаза II и метафаза II). Затем мейоз снова останавливается. Овуляция индуцируется лютеинизирующим гормоном (LH). Оплодотворение происходит в фаллопиевой трубе. После этого завершается второе мейотическое деление. Образуется ядерная мембрана, окружающая материнские и отцовские хромосомы. Спустя несколько часов два «пронуклеуса» сливаются и начинается первое деление дробления. (Bresch, Hausmann, Klassische und Molekulare Genetik, 1972.)

2. Хромосомы человека 61

Рис. 2.26. Нерасхождение Х-хромосомы в первом (слева) и во втором (справа) делении мейоза у женщины. Оплодотворение нормальным сперматозоидом. Индивид с набором XXY может появиться в результате нерасхождения как в первом, так и во втором мейотическом делении.

Обычно считают, что вероятность для хромосомы оказаться в полярном тельце не зависит от ее генетических особенностей. Данные о сохранении стандартных сегрегационных вероятностей для большинства генных мутаций (50:50, 25:75 и т. д.) свидетельствуют, что это допущение справедливо. Однако имеются и исключения (разд. 3.1.4): в случае структурных аберраций хромосом возможно неслучайное расхождение нормальных и аберрантных гомологов в полярные тельца. Половые различия в мейозе. Две основные особенности отличают мейоз у мужчин и женщин:

1. У мужчин все четыре клетки, образующиеся в результате мейотического деления, развиваются в зрелые гаметы, в то время как у женщин только одна из них становится зрелым ооцитом, остальные дегенерируют.

2. У мужчин мейоз следует непосредственно за серией митотических делений; он завершается, когда сперматиды на-

62 2. Хромосомы человека

чинают трансформироваться в зрелые спермин. У женщин мейоз начинается на очень ранних стадиях эмбрионального развития, и ему предшествует намного меньше оогониальных митотических делений. После этого мейотический процесс прерывается на длительный период и завершается только после оплодотворения.

Эти различия важны для генетики человека. То обстоятельство, что только одна из четырех клеток развивается в зрелый ооцит, а три полярных тельца почти (или совсем) не имеют цитоплазмы, дает возможность этому ооциту передать новой зиготе полный набор цитоплазматических компонентов, таких, как митохондрии и информационные РНК (разд. 4.7.1). Эти различия в клеточной кинетике, вероятно, обусловливают разницу между мужчинами и женщинами в частоте трисомий, с одной стороны, и точковых мутаций – с другой (разд. 5.1 и 5.2).

Хромосомные заболевания человека

Синдромы, связанные с аномалиями числа хромосом

2. Вторым механизмом, обусловливающим геномные мутации, является утрата отдельной хромосомы вследствие «анафазного отставания»: во время анафазного… 3. Третьим механизмом является полиплоидизация. При этом в каждой клетке геном… Аномальное число хромосом в клетке (анеуплоидия) увеличивает риск последующих нарушений, таких, как потеря хромосом…

Синдромы, связанные со структурными аномалиями аутосом

Кариотипы u клинические синдромы

Полани и сотр. (1960) [479] исследовали трех таких больных с синдромом Дауна. У одной девочки, первого ребенка 21-летней матери и 23-летнего отца,… Частота транслокационного синдрома Дауна. Транслокация при синдроме Дауна… Существует, однако, небольшое число реципрокных транслокаций, в которые вовлекаются другие – неакроцентрические…

Сегрегация и пренатальная селекция транслокаций: методологические аспекты

Транслокации относительно редки. Поэтому ни одна исследовательская группа не может накопить достаточно большой материал для окончательного вывода.… Данные, использованные для этого анализа. Исследование основано на результатах… 2. Хромосомы человека 93

Половые хромосомы

Первые наблюдения

фенотип самки в) ХО фенотип самца (стерильный) Следовательно, фенотипический пол у плодовой… Генотип ХО у мыши. Х-сцепленная мутация scurfy (sf) (шерсть животных как бы покрыта пылью) впервые была выявлена как…

Х-хромосо иные анеуплоидии у человека: современное состояние проблемы

1) умственное развитие в среднем хотя и ниже нормы, но аномалии развития мозга выражены не столь отчетливо, как при аномалиях аутосом. Многие… 2) фенотипические нарушения в большей степени затрагивают развитие половых… В конечном счете Х-хромосомная анеуплоидия не нарушает эмбриональное развитие в такой степени, как аутосомные…

Организация генетического материала в хромосомах человека

В следующем разделе мы попытаемся в общих чертах охарактеризовать новые данные, более подробно они будут проанализированы дальше.

Структура хроматина

Уникальная и повторяющаяся ДНК

Если вся эта ДНК входит в состав структурных генов, кодирующих белки, а… Факты, свидетельствующие об избыточности ДНК в клетках эукариот, были известны и раньше. Например, при изучении…

Гетерохроматин

Гетероморфизмы: функции и отношения с сателлитной ДНК [410]. Существует значительная межиндивидуальная изменчивость гетерохроматина (раздел.… Высказанные соображения наталкивают на мысль, что явления, описанные в… 118 2. Хромосомы человека

Интеграция хроматиновых волокон в хромосомную структуру

Фибрилла Степень укорочения: Диаметр по сравнению с предшествующей единицей с ДНК … Митотические и мейотические хромосомы. Как видно из этой таблицы, хромосомы в… Изучение рисунка репликации митотических хромосом показало, что ДНК темных G-сегментов (идентичных светлым Rсегментам…

Интегральная модель структуры хромосомы

2. Хромосомы человека 121 щимися. При исследовании уникальных сегментов методами классической цитогенетики оказывается, что они обнаруживают…

Генетический код

Генетический код универсален и одинаково эффективен у весьма отдаленных друг от друга организмов, таких, как вирус и человек. Это впечатляющее… Таблица 2.12. Генетический код 122 2. Хромосомы человека

Анализ гена человека

Этапы анализа. Анализ глобинового белка, входящего в состав гемоглобина (разд. 4.3.1 2. Хромосомы человека 123

Рестрикционные эндонуклеазы

Принципы технологии рекомбинантных ДНК [2397; 60; 493]. Было выделено много рестриктаз (более 150), расщепляющих ДНК в специфических сайтах [117].… Липкие концы различных молекул ДНК, расщепленных этим ферментом, могут вступать в комплементарное взаимодействие по…

Гибридизация нуклеиновых кислот

«Прогулка по хромосоме». Метод гибридизации полезно использовать, например, для анализа очень протяженного гена. При этом с помощью подходящего… 128 2. Хромосомы человека Рис. 2.85.Принцип ДНК- или РНК-гибридизации. А. Нуклеотидные цепи в растворе. Б. …

Сортировка хромосом при помощи цитофлуорометрии

Однако важнее, что этот метод позволяет препаративно разделять хромосомы, и при наличии специфических зондов исследовать структуру и функцию… 132 2. Хромосомы человека Рис. 2.88. Принцип сортировки хромосом с помощью лазера. Хромосомы окрашены флуоресцирующим…

Анализ β-глобинового гена и обобщение опыта исследования одного гена.

Как уже говорилось, первым этапом является идентификация этого гена в необозримом «море» человеческой ДНК. Для этого ее выделяют из клеток, затем… Данный метод пригоден и для локализации β-глобинового гена с помощью… 134 2. Хромосомы человека

Структура гена фактора VIII (антигемофилический фактор)

Исследовательская стратегия в изучении гена фактора VIII. Успехи в расшифровке структуры этого гена были достигнуты независимо исследовательскими… Был синтезирован олигонуклеотидный зонд (длиной в 36 нуклеотидов),… Ее использовали затем для идентифика-

Семейства генов

Гены актина и миозина. Биологическая функция мышц состоит в осуществлении механической работы путем сокращения. Проблема трансформации химической… В настоящее время гены, детерминирующие оба типа белков-актины и миозины,… 2. Хромосомы человека 139

Динамичность генома

Мобильные элементы и транспозоны. Известно, что початки кукурузы могут иметь мозаичную окраску (рис. 2.93). Генетика этого явления была изучена… 2. Хромосомы человека 141

Геном митохондрий

Подобно всему живому митохондрии размножаются путем деления. Их синтез de novo невозможен. Они содержат рибосомы, которые по размеру меньше (70S),… Геном митохондрий. Давно известно, что митохондрии имеют собственную ДНК и… Совсем недавно в лаборатории молекулярной биологии Медицинского исследовательского центра в Кэмбридже была полностью…

Новая генетика и концепция гена

Что такое ген? (рис. 2.100). В классической генетике ген рассматривался как единица мутации, рекомбинации и функции. Принято было считать также, что… 2. Хромосомы человека 149 Рис. 2.100.Историческое развитие концепции гена. Гены были постулированы Иогансеном. Они …

Формальная генетика человека

Менделевские типы наследования и их приложение к человеку

Фундаментальные открытия Менделя обычно формулируют в виде трех законов:

1. Скрещивание особей, гомозиготных по разным аллелям, дает генетически однородное потомство (поколение F₁, все особи которого гетерозиготны по этим аллелям. При этом, какая из двух гомозиготных особей мужского пола, а какая женского, значения не имеет – закон однородности и реципрокности. Свойство реципрокности справедливо только для аутосомных генов.

2. При скрещивании гетерозигот поколения F₁ между собой (интеркросс) выщепляются разные генотипы: половина из них снова оказываются гетерозиготами, а гомозиготные потомки каждого из двух родительских типов составляют по одной четверти. И в следующих поколениях при скрещивании гетерозигот повторяется такое же расщепление 1:2:1, тогда как в скрещиваниях одинаковых гомозигот, как отмечалось выше (разд. 1.4), расщепления нет.

Мендель правильно объяснил этот результат, предположив, что у гетерозигот образуются зародышевые клетки двух типов в отношении 1:1- закон расщепления и закон чистоты гамет.

3. При скрещивании особей, различающихся по двум и более парам генов, каждая пара расщепляется независимо. Наблюдаемые сегрегационные отношения определяются статистическим законом независимого комбинирования. Этот закон справедлив только при отсутствии сцепления (разд. 3.4).

Диплоидные клетки человека содержат 46 хромосом: две половые хромосомы и 44 аутосомы, образующие 22 пары гомологов. Во время мейоза при формировании гаплоидных зародышевых клеток (гамет) гомологичные хромосомы каждой пары расходятся в разные гаметы. После оплодотворения отцовская и материнская гаметы объединяются, образуя диплоидную зиготу. Пол зиготы определяется половыми хромосомами: в норме женщина имеет две Х-хромосомы, мужчина – одну Х- и одну Y-хромосому (разд. 2.1.2).

Для понимания статистического характера сегрегационных отношений у человека важно учитывать, что у мужчин число образующихся гамет огромно (разд. 5.1.3), но в оплодотворении участвует лишь малая их часть. В случае одного локуса этот процесс в большинстве случаев может считаться случайным (явные исключения обсуждаются в разд. 3.1.5).

Обозначим два аллеля, А и А'. Их возможные комбинации в зиготе представлены на рис. 3.1. Как отмечалось выше, теоретически ожидаемые сегрегационные отношения (указанные на рисунке) являются вероятностями, и поэтому наблюдаемые фактически численности зигот каждого типа необходимо с помощью статистических методов проверить на их соответствие частотам, ожидаемым на основе конкретной генетической гипотезы.

С точки зрения медицинской генетики скрещивание одинаковых гомозигот (АА х х АА или А'А' х А'А') не представляет интереса. Скрещивание разных гомозигот (АА х А'А') происходит крайне редко и поэтому не имеет практического значения. Наиболее важными, как будет объяснено ниже, являются скрещивания между гомозиготами и гетерозиготами (АА' х АА) и между двумя гетерозиготами (А'А х А'А).

На основании своих опытов Мендель пришел к выводу, что далеко не каждому генотипу соответствует четко отличающий-

152 3. Формальная генетика человека

Рис. 3.1. Типы браков в случае одного локуса с двумя аллелями.

ся фенотип: часто гетерозиготы в той или иной степени сходны с одной из гомозигот. Аллель, который определяет фенотип гетерозиготы, Мендель назвал доминантным, а другой, не проявляющийся в гетерозиготном состоянии, - рецессивным. По мнению некоторых специалистов, в настоящее время эти термины стали бесполезными и, поскольку они могут вводить в заблуждение, особенно в генетике человека, от них стоит отказаться. Действительно, на уровне своих первичных эффектов гены не являются ни доминантными, ни рецессивными. Однако на фенотипическом уровне дифференцировать их по этому принципу важно, поскольку биохимические механизмы доминантных (разд. 4.6) и рецессивных (разд. 4.2) наследственных заболеваний обычно различаются. Иначе говоря, тип наследования может указывать на вероятный биохимический механизм заболевания.

В последние годы в связи с разработкой методов, позволяющих проводить анализ на уровне, более близком к первичному эффекту генов, обнаруживается все больше примеров, когда каждому генотипу соответствует свой фенотип, отличный от остальных. Этот тип наследования иногда называют кодоминантным. В тех случаях, когда фенотип гетерозиготы является промежуточным между фенотипами гомозигот, используется отчасти устаревший термин «промежуточное наследование».

Кодоминантный тип наследования

3. Формальная генетика человека 153 Таблица 3.1.Семейные исследования по генетике групп крови MN.… указывают на модель одного гена с двумя аллелями М и N, причем гомозиготы имеют фенотипы М и N, а гетерозигота-MN.…

Аутосомно-доминантиый тип наследования

«они совершенно нормальны и, по-видимому, почти не испытывают неудобств от своего порока. На свой единственный недостаток – короткие пальцы –… На рис. 3.3 показана родословная с 36 пораженными (в поколениях II-V), среди… Пораженные являются гетерозиготами по аутосомному гену, который имеет четкое и регулярное фенотипическое выражение.…

Аутосомно-рецессивный тип наследования

3. Формальная генетика человека 159 Рис.3.9. Пигментная ксеродерма. А. Девочка с этим…

Х-сцепленные типы наследования

Отцовские гаметы Материнские гаметы Всего Это означает, что в среднем мужская и женская зиготы формируются в отношении… Х-сцепленный рецессивный тип наследования. Если использовать символ А для обозначения доминантного аллеля нормального…

Родословные, не соответствующие простым типам наследования

Признак наследовался от одной женщины с цветовой слепотой одиннадцатью потомками женского пола в четырех поколениях. Перепроверка исходных тщательно… Иногда публикуются сообщения о несоответствии наблюдаемых сегрегационных… У человека в качестве сходного примера упоминается иногда синдром Алпорта (10420) [673]. Однако в последнем случае…

Гены-модификаторы

Генетический фон – довольно расплывчатое понятие, но в ряде случаев можно показать, что на пенетрантность или экспрессивность определенного гена… Гены-модификаторы в системе групп крови АВО. Наиболее детально изучено влияние… Бхенде и др. (1952) [576] обнаружили фенотип, который они назвали «Bombay» (Бомбей). В этом случае эритроциты не…

Количество известных заболеваний человека с простым типом наследования

1. Большинство наследственных заболеваний становятся известными благодаря случайным находкам семей с пораженными. Анализ таких семей позволяет… 2. Некоторые рецессивные болезни обнаруживаются по их высокой частоте в особых… 3. Большинство специалистов по антропогенетике и медицинской генетике работают в относительно небольшом числе…

Закон Харди—Вайнберга и его приложения

Формулировка и вывод закона

Закон Харди—Вайнберга был сформулирован в 1908 г. независимо двумя этими авторами [252; 289]. Следует заметить, что еще в 1904 г. Пирсон [833],… Закон Харди—Вайнберга в его наиболее общей форме может быть сформулирован… Вывод закона Харди—Вайнберга. Предположим, что вначале доли генотипов АА, АВ и ВВ в мужской и женской популяциях равны…

Соотношения Харди—Вайнберга доказывают генетическую основу групп крови системы АВО

Важно помнить, что а) любой индивид может иметь максимум два аллеля из серии (если у него две… б) кроссинговер между этими аллелями может не учитываться, поскольку они расположены в гомологичных локусах. С…

Генные частоты

В табл. 3.5, представленной в несколько упрощенном виде, некоторые приведенные Таблица 3.5.Частоты гомозигот и гетерозигот при разных генных… 180 3. Формальная генетика человека

Статистические методы формальной генетики: анализ сегрегационных отношений

Сегрегационные отношения как вероятности

Существуют организмы, например дрожжи или плесень Neurospora crassa, у которых можно проводить анализ непосредственно гаплоидных клеток. В развитии… Возможность осуществлять тетрадный анализ и относительная простота… У высших растений и животных, включая человека, только ничтожная выборка всех гамет участвует в оплодотворении. У…

Простые вероятностные проблемы в генетике человека

Все возможные комбинации пораженных и непораженных детей в трехдетных семьях можно перечислить следующим образом (А - пораженный, U -… UUU, AUU, UAU, AAU, UUA, AUA, UAA, ААА. При рецессивном наследовании событие U имеет вероятность 3/4. Поэтому первая из восьми комбинаций (UUU) имеет…

Тестирование сегрегационных отношений в отсутствие смещений, связанных с регистрацией: ко доминантное наследование

3. Формальная генетика человека 183 ляет нам сравнивать частоты наблюдений в двух (или более) дискретных классах с их ожидаемыми значениями. Наиболее…

Тестирование сегрегационных отношений: редкие признаки

1. Семейный или усеченный отбор. В конкретной популяции в конкретный отрезок времени учитываются все индивиды, страдающие определенным… Таблица 3.6.Сравнение ожидаемых и наблюдаемых частот для… 184 3. Формальная генетика человека

Дискриминация клиникогенетических вариантов: генетическая гетерогенность

В клинической генетике сталкиваются с тем, что сходные или идентичные фенотипы часто обусловлены разными генотипами. Вот почему в течение последних десятилетий важной задачей медицинской генетики было разделение группы больных на меньшие, но генетически более однородные подгруппы.

На первый взгляд может показаться, что при современных биологических методах дискриминация клинико-генетических вариантов на чисто описательной основе, т. е. на уровне клинического фенотипа, уже не представляет интереса. Однако, по нашему мнению, значение фенотипической вариабильности генетических болезней у человека необходимо по многим причинам:

а) такое знание помогает формулировать эвристические гипотезы и проверять их методами биохимии, молекулярной биологии, иммунологии;

б) помогает разобраться в генетическом грузе популяций человека;

в) способствует получению более адекватных данных по спонтанному и индуцированному мутагенезу.

Генетический анализ мышечной дистрофии. Мышечные дистрофии могут служить примером группы заболеваний, успешный анализ которых сочетал в себе изучение клинического полиморфизма и типа наследования. При этих заболеваниях имеется общая тенденция к медленной мышечной дегенерации, что приводит к обездвиживанию пораженных и их смерти. Часто больные существенно различаются по возрасту начала болезни, местоположению первого признака мышечной слабости, по тому, как быстро нарастают клинические симптомы, по типу наследования и др. Эти критерии были использованы медицинскими генетиками для построения классификации мышечных дистрофий:

I Х-сцепленные мышечные дистрофии

1. Детская или тяжелая форма (Дюшенна) (31020).

2. Юношеская или доброкачественная форма (Беккера—Кинера) (30010)

3. Доброкачественная форма с ранними уплотнениями (Сестана—Лежона и Эмери—Дрейфуса) (31030)

4. Поздняя форма (Хэйка—Лаудана)

5. Гемизиготная летальная форма (Хенсона—Мюллер—де Мьера) (30995)

II Аутосомно-доминантная дистрофия

Плече-лопаточно-лицевая форма (Эрба—Ландузи—Дежерина) (15890)

III Аутосомно-рецессивные мышечные дистрофии

1. Детская форма

2. Юношеская форма

3. Взрослая форма

4. Плечевая форма

Эта классификация основана на многих сообщениях из разных популяций, а в случае редких вариантов-на сообщениях об отдельных родословных. В нее не включены те случаи заболевания, когда поражение мышц затрагивало лишь отдельные участки, как при дистальной и окулярной формах. Исключены также врожденные миопатии. Основные критерии дискриминации очевидны из описательных понятий, использованных при составлении таблицы. Более детально они были описаны в 1972 г. Беккером [565].

Многомерные статистики. Критический ум человека служит превосходным дискриминатором. Однако в настоящее время существуют статистические методы для идентификации подгрупп внутри популяции на основе множественных характеристик (многомерные статистики). Такие методы

3. Формальная генетика человека 187

могут быть использованы и для более объективного решения проблемы дискриминации клинико-генетических вариантов. Первая попытка применения этих методов к мышечным дистрофиям была не совсем успешной [610], а более поздняя подтвердила результат, который был достигнут клиническими генетиками без применения этих методов [9]. Все же статистический подход заслуживает того, чтобы ему следовали в дальнейшем. Однако основной упор в анализе генетической гетерогенности должен быть сделан на развитие клинико-биохимических подходов, а не собственно статистических методов.

Заболевания со сложным типом наследования

1. Трудно поставить диагноз. Часто встречаются пограничные случаи. Если подойти более формально, распределение пораженных и непораженных в популяции… 2. Данные различных исследований, в том числе близнецов, указывают на то, что… 3. Заболевание встречается настолько часто, что его накопление в семье может оказаться случайным (например, многие…

Сцепление: локализация генов на хромосомах

Великим достижением Моргана и его школы в первые два десятилетия нашего века было использование сцепления для локализации генов, расположенных на… Развитие исследований по сцеплению и картированию генов человека задержалось… Сначала мы опишем классический подход к локализации генов, который использовали Морган и его последователи. Это дает…

Классические подходы в экспериментальной генетике: эксперименты по скрещиванию и гигантские хромосомы

Согласно третьему закону Менделя, сегрегация двух разных пар аллелей происходит независимо друг от друга; все возможные зиготы по двум парам аллелей формируются при свободной рекомбинации. При скрещивании гетерозиготы АаВЬ и гомозиготы aabb образуются в равных пропорциях четыре типа особей.

Отцовские гаметы	АВ	Аb	аВ	ab
Материнские гаметы ab	1/4АаВb	l/4Aabb	1/4ааВb	l/4aabb

192 3. Формальная генетика человека

Вскоре после переоткрытия законов Менделя Бэтсон, Сандерс и Пеннет (1908) [561] нашли исключение из этого правила у Lathyrus odoratus. Одни комбинации встречались чаще, а другие - реже, чем ожидалось. В некоторых случаях в потомстве чаще встречались родительские типы (в нашем примере АВ - отцовское растение, а ab-материнское), в других случаях-два других типа Аb и аВ.

Отцовские гаметы	АВ	Аb	аВ	ab
Материнские гаметы ab	АаВb	Aabb	ааВb	aabb
Фаза притяжения	1/2-θ	θ	θ	1/2- θ
Фаза отталкивания	θ	1/2- θ	1/2- θ	θ
θ -частота рекомбинантов.

Создавалось впечатление, что у каждого из родителей аллельные гены либо притягиваются, либо отталкиваются. Бэтсон и др. [561] предложили для первого случая термин «притяжение», для второго - «отталкивание». Морган (1910) [448] указал, что притяжение и отталкивание отражают расположение двух генов на одной или на гомологичных хромосомах. Он ввел термин «сцепление». Притяжение означает, что у дважды гетерозиготного родителя гены А и В расположены на одной хромосоме, отталкивание означает, что они расположены на гомологичных хромосомах. Для обозначения положения генов

в фазах притяжения и отталкивания чаще употребляются термины цис и транс соответственно. При полном сцеплении потомство может быть только двух типов. Однако в большинстве случаев обнаруживаются все четыре типа, хотя два из них – в меньшем количестве. Морган объяснил это явление обменом хромосомными участками между гомологичными хромосомами во время мейотического кроссинговера. Он обнаружил также, что частота кроссинговера зависит от расстояния между локусами двух генов на хромосоме. Используя в качестве аналитического инструмента рекомбинационный анализ, Морган и его коллеги успешно локализовали большое количество генов у дрозофилы. Их результаты были подтверждены, когда в начале 30-х гг. Гейтц, Бауэр и Пэйнтер открыли гигантские хромосомы у некоторых двукрылых и сопоставили данные о локализации конкретных генов, полученные косвенными методами, со структурными перестройками определенных хромосом. С тех пор анализ сцепления проведен для огромного количества видов.

Сцепление и ассоциация. Иногда предполагают, что сцепленные гены в популяции должны ассоциировать, т. е. хромосомные комбинации АВ и ab (притяжение) должны обнаруживаться чаще, чем комбинации Аb и аВ (отталкивание). Однако для популяции со случайным скрещиванием это не так. Даже при тесном сцеплении повторяющийся во многих поколениях кроссинговер будет приводить к равномерному распределению в популяции всех четырех комбинаций АВ, ab, Ab, аВ. Как правило, ассоциация генетических признаков не указывает на сцепление, а вызвана другими причинами.

Однако это правило имеет исключения. Некоторые комбинации тесно сцепленных генов на самом деле встречаются чаще, чем ожидается при равномерном распределении. Такое «неравновесие по сцеплению» впервые было постулировано у человека для групп крови Rh (разд. 3.5.4) и доказано для главного комплекса гистосовместимости (МНС), особенно для системы HLA (разд. 3.5.5), а также для ДНК-полиморфизмов. Неравновесие по сцеплению имеет две причины.

1. Исследуемая популяция образовалась из двух популяций, различающихся частотами аллелей А, а и В, b, а время, прошедшее с момента смешения, недостаточно для полной рандомизации.

2. Высокая частота определенных ал-

3. Формальная генетика человека 193

Рис. 3.23.Родословные с цветовой слепотой на красный и зеленый цвет (

), гемофилией (

) и обоими признаками (

) в фазе притяжения (А), в фазе отталкивания (Б). В этой семье кроссинговер между двумя локусами должен был произойти дважды: либо в ооците, из которого происходят III. 1 и Ш.4, либо в ооците, из которого происходят П1.2 и Ш.З (A. Madlener, 1928 [772]; Б. Birch, 1937; В. Rath, 1938 [849]; Stern, 1973 [204].)

дельных комбинаций сцепленных генов поддерживается естественным отбором.

Детальнее эти вопросы будут обсуждаться в связи с системой МНС (разд. 3.5.5) и при обсуждении ассоциации между HLA и разными заболеваниями (разд. 3.7.3).

3.4.2. Анализ сцепления у человека: классический метод родословных

Прямое обследование родословных. У человека анализ сцепления классическими методами, разработанными на дрозофиле, невозможен, поскольку невозможны прямые скрещивания. В ряде случаев некоторую информацию дает анализ родословной. Например, сцепление можно исключить, если один из генов локализован в Х-хромосоме, а другой - в аутосоме, и напротив, сцепление можно с высокой вероятностью утверждать, если оба гена расположены в Х-хромосоме. Выявление сцепления в этом случае может быть затруднено, если гены далеко отстоят друг от друга и разделяются кроссинговером. Это справедливо и для аутосомных генов. Гены, находящиеся в одной хромосоме, называют синтенными. При этом неважно, можно ли формально продемонстрировать сцепление при семейном анализе или нет. Чтобы выявить кроссинговер, нужно исследовать либо большую родословную, либо несколько небольших родословных. На рис. 3.23, А приведена родословная, в которой одновременно наследуются цветовая слепота (на красный и зеленый цвет30380, 30390) и гемофилия. Сибсы мужского пола в группах риска либо имеют оба признака, либо здоровы. Гены находятся в фазе притяжения (или цис-положении). В родословной на рис. 3.23, Б наблюдается противоположная картина: здесь гены находятся в фазе отталкивания (или трансположении). В родословной на рис. 3.23, В кроссинговер должен произойти дважды в материнском ооците. Либо мать несет два мутантных аллеля в цис-положении, и второй и третий сыновья окажутся кроссоверами; либо у нее два мутантных аллеля в транс-положении, и тогда кроссоверами будут первый и четвертый сыновья. К сожалению, информация о цветовом зрении деда со стороны матери отсутствует, а именно она и могла бы разрешить этот спорный вопрос. В настоящее время имеется весьма подробная карта Х-хромосомы человека (разд. 3.4.3, рис. 3.28).

Сцепление аутосомных генов в некоторых случаях может быть установлено простым обзором обширной родословной. На рис. 3.24, А изображена большая родословная, в которой хорея Гентингтона сегрегирует вместе с ДНК-маркером G8, выявляющим HindIII-полиморфизм в соот-

194 3. Формальная генетика человека

Рис. 3.24, А. Большая родословная из Венесуэлы с болезнью Гентингтона. А, В, С обозначают три разных «аллеля» полиморфного ДНК-маркера. Ген болезни Гентингтона передается вместе с аллелем С. Один индивид (указан стрелкой) до сих пор не заболел. Весьма вероятно, что эта женщина заболеет позже. (По Gusella et al. [694].) Б. Аутосомное сцепление между локусом Rh и доминантным эллиптоцитозом (■ ). Имеются два кроссовера (указаны стрелками): II. 11 и III.9. Во всех других случаях ген эллиптоцитоза находится в фазе притяжения (цис-положение) с гаплотипом CDe. n - не обследован. (Lawler, Sandier, Ann. Eugen. 1954.)

3. Формальная генетика человека 195

ветствующем фрагменте генома человека [693]. В этой родословной наследуется четыре аллельных варианта маркера G8: А, В, С и D. Ген болезни Гентингтона неизменно проявляется у носителей аллеля С. Только одна женщина (VI. 5, указана стрелкой) еще не заболела. Вероятно, это случится позже. Данная родословная указывает на тесное сцепление гена хореи Гентингтона и ДНКмаркера G8: было выявлено несколько кроссоверов, доля которых (т.е. фракция рекомбинантов) оказалась не выше 4%. На рис. 3.24, Б показана родословная с сегрегацией эллиптоцитоза (овальная форма эритроцитов) и комплекса генов системы резус (Rh). Почти все члены семьи с эллиптоцитозом имели комплекс CDe; выявлено лишь два исключения (II.9; 11.11). Многие непораженные сибсы имели другие комбинации. При анализе этой родословной можно сделать вывод о наличии сцепления между локусом Rh и эллиптоцитозом. Такой вывод подтверждается другими родословными. Эти примеры показывают, что тип фазы аллелей двух анализируемых локусов (цис- или транс-положение) обычно можно установить с большой точностью, а рекомбинанты относительно легко идентифицируются, если для анализа доступны (по крайней мере) три поколения и много сибсов.

Статистический анализ. В большинстве случаев анализ сцепления намного труднее. Обширные родословные, подобные приведенным на рис. 3.24, - не правило, а исключение. Большинство семей состоит только из родителей и детей. В этом случае проблема заключается в том, что фаза сцепления обычно неизвестна: двойная гетерозигота может быть АВ/ab (цис) или АЬ/аВ (транс). Когда аллели распределены в популяции равномерно, оба типа ожидаются примерно с одинаковыми частотами. Индивиды АВ/ab будут формировать гаметы в отношении

С другой стороны, у гетерозиготы Аb/аВ гаметы формируются в отношении

Если два указанных типа имеют примерно равные частоты, то средняя частота всех четырех типов гамет в популяции будет

АВ	Ab	aB	ab
1/4	1/4	1/4	1/4

и все четыре типа гамет оказываются с одинаковыми частотами независимо от вероятности рекомбинации 9. Сцепление не приводит к какой-либо ассоциации аллелей А, В или a, b в популяции. Должен быть найден какой-нибудь другой критерий сцепления, который не зависит от фазы двойных гетерозигот.

Такой критерий должен быть основан на распределении детей в сибствах. В браках АВ/ab (цис-положение) большинство детей должны иметь аллельные комбинации своих родителей; в браках лиц Аb/аВ (транс-положение) большинство детей будут иметь новые аллельные комбинации. Как измерить эти отклонения от равномерного распределения внутри сибств и использовать их для установления сцепления и определения вероятности рекомбинации? Первым предложил такой метод Бернштейн (1931) [571]. В настоящее время для установления сцепления обычно используют метод «лод-баллов», разработанный Холдейном и Смитом (1947) [699], а также Мортоном (1955 и далее) [796; 797; 798; 799]. Его принцип заключается в следующем.

Вычисляется вероятность Р₂ того, что имеющиеся семейные данные соответствуют случаю двух несцепленных, свободно рекомбинирующих генов. Аналогично определяется вероятность P₁ того, что те же семейные данные соответствуют случаю двух сцепленных генов с частотой рекомбинации 9. Отношение этих двух вероятностей есть отношение правдоподобий, которое выражает шансы за и против сцепления. Это отношение P₁(F/Q)/P₂(F/(¹/₂)) должно быть вычислено для каждой семьи F.

Пусть, например, один из супругов (муж) имеет генотип двойной гетерозиготы

196 3. Формальная генетика человека

по паре аллелей А,а и В,b, а второй (жена)-генотип двойной гомозиготы по двум рецессивным аллелям этих генов аа, bb. Кроме того, пусть двое сыновей в этой семье являются, подобно отцу, двойными гетерозиготами, т.е. они унаследовали от отца аллели А и В. Если гены сегрегируют независимо, то вероятность такого события равна ¹/₂ ¹/₂ ⁼ ¼. Если гены тесно сцеплены, то в отсутствии кроссинговера вероятность такой родословной может быть вычислена следующим образом. Гены находятся либо в фазе притяжения АВ/ab, и тогда вероятность совместной передачи двум сыновьям составляет ¹/₂ (передача комбинации ab также имеет вероятность ¹/₂)> либо в фазе отталкивания Аb/аВ, и тогда передача обоих доминантных аллелей одному сыну предполагает наличие кроссинговера, т. е. при тесном сцеплении и отсутствии кроссинговера вероятность совместной передачи в условиях фазы отталкивания равна 0. Следовательно, суммарная вероятность передачи комбинации аВ обоим сыновьям равна ¹/₂ и отношение правдоподобий составляет P₁/P₂ = (¹/₂)(¹/₄) = 2 в пользу тесного сцепления. Таким же способом можно вычислить аналогичные отношения правдоподобий для любой степени сцепления.

Для удобства используется логарифм отношения правдоподобий "log odds" (логарифм шансов):

(3.3)

В этой фомуле P(F|Q) означает вероятность семьи F, когда частота рекомбинации равна 0. Преимущество в использовании логарифмов вместо самих вероятностей состоит в том, что z_i любой вновь обследованной семьи просто суммируется с предшествующим результатом, давая для всех обследованных семей.

В уравнении (3.3) подразумевается, что частота рекомбинантов одинакова для обоих полов. Поскольку существуют половые различия в уровнях рекомбинации [855], то для реальных данных величина z должна быть вычислена отдельно для каждого из полов:

(3.4)

где θ-частота рекомбинации у женщин, а θ'-у мужчин.

Из определения отношения правдоподобий следует, что с увеличением числителя повышаются шансы в пользу наличия сцепления. В терминах логарифмов это означает, что, чем больше величина z, тем лучше обосновано наличие сцепления. Обычно лод-балл z ≥ 3 рассматривается как доказательство сцепления. При вычислении шансов необходимы небольшие поправки на доминирование и регистрацию родословных с редкими признаками, но здесь мы не будем касаться этого вопроса [882].

Лод-балл z(θ, θ ') для всей выборки семей равен сумме лод-баллов отдельных семей. Для упрощения вычислений в первом приближении можно положить θ = θ'. Когда наличие сцепления уже установлено, можно тестировать половые различия.

Лод-баллы. Существует большое число таблиц лод-баллов, публиковавшихся вместе с правилами их применения. В работе с достаточно обширными родословными рекомендуется использовать алгоритм, предложенный Оттом [831а, б, в; 612а]. В идеальном для исследователя браке один из супругов должен быть двойной гетерозиготой, т.е. гетерозиготой по двум разным генам, а второй – гомозиготой по этим же генам. С другой стороны, есть семьи, которые не дают никакой информации для вывода о сцеплении:

а) в которых ни один из родителей не является двойной гетерозиготой;

б) в которых не выявляется никакой сегрегации;

в) в которых фазы двух генов у супругов неизвестны и, кроме того, имеется лишь один ребенок.

Большинство исследований по сцеплению основаны на анализе либо двух часто встречающихся в популяции генетических маркеров, либо какого-то частого маркера и редкого наследственного заболевания. Благоприятные возможности установить

3. Формальная генетика человека 197

сцепление между двумя редкими генами вряд ли когда-либо реализуются. Идеальная родословная для изучения сцепления включает три поколения и много брачных пар с большим числом детей [945, 946]. Сибства большого размера встречаются в западных странах все реже. Альтернативный подход заключается в тестировании большого числа малодетных семей. Хотя в большинстве случаев выборки такого типа содержат слишком мало данных о сцеплении, но иногда в очень больших выборках можно выявить некоторую новую информацию о сцеплении.

Программа LIPED - компьютерная программа, которая дает оценки максимального правдоподобия параметров сцепления на основе всех данных о родословных. Эта программа вычисляет наиболее вероятные генотипы членов родословной и использует эти данные для получения наиболее вероятного значения частоты рекомбинации. Поскольку скорость компьютера намного превышает скорость ручных расчетов, программа LIPED стала стандартным инструментом в изучении сцепления у человека [831].

Как уже упоминалось в разд. 2.1.2.4, длина генетической карты генома человека составляет примерно 25,8 морганид. Если считать, что в гаплоидном геноме содержится примерно 3,5·10⁹ нуклеотидных пар, то 1 сМ соответствует ≈ 1,356·10⁶ нуклеотидных пар (или 1356 т. п. н.). Однако, как будет обсуждаться ниже, распределение сайтов кроссинговера в различных хромосомах не является равномерным.

Когда установлено сцепление и получена максимально правдоподобная оценка 9, необходимо решить вопрос о возможной гетерогенности этого параметра. Например, если имеется сцепление между полиморфным маркером и локусом редкого доминантного признака, то тест на гетерогенность сцепления может оказаться полезным для выявления генетической гетерогенности синдрома (если сцепление справедливо только для некоторой части семейного материала). В приложении 9 приведены два численных примера: для сцепления средней степени и для отсутствия сцепления (или независимой рекомбинации).

Рис.3.25. Соотношение между вероятностью рекомбинации и расстоянием (w) в морганидах [612а]. Зависимость экспоненциальная, поскольку количество двойных (и множественных) кроссоверов растет с увеличением расстояния на карте.

Вероятности рекомбинации и генетическая карта. Когда сцепление между несколькими локусами уже установлено, следующий шаг заключается в оценке расстояния между этими локусами на генетической карте. Эти расстояния выражаются в морганидах (или сантиморганидах). Одна сантиморганида (сМ) соответствует 1% рекомбинации (θ = 0,01), если анализируются короткие участки хромосом. Для больших расстояний между локусами необходима поправка на двойной кроссинговер. Для этого были предложены разные методы вычисления так называемой картирующей функции [612а]. С помощью специального графика (рис. 3.25) для заданной частоты рекомбинации θ расстояние по карте можно определить непосредственно.

Аутосомное сцепление, половые различия и влияние возраста родителей. Сцепление аутосомных генов у человека впервые было выявлено для локуса системы эритроцитарных антигенов Лютеран и локуса секреции антигенов системы АВО. Несколько лет спустя удалось установить сцепление между локусами системы Rh и эллиптоцитозом (16690). Эти данные использовали для выявления генетической гетерогенности эллиптоцитоза, поскольку не все семьи с этим синдромом обнаруживали сцепление. Впоследствии сцепление было показано для локуса системы АВО и локуса доминантного

198 3. Формальная генетика человека

ногте-надколенного синдрома (16120). В этом случае впервые удалось выявить половые различия по частоте рекомбинации у человека: расстояние на генетической карте составляло 8 сМ у мужчин и 14 сМ у женщин. Аналогичные половые различия были установлены для пары локусов Lu/Se (мужчины: 10 сМ; женщины: 16 сМ), для пары АВО/Ak (аденилаткиназа) (мужчины: 12 сМ; женщины: 19 сМ), для пары HLA-PGM₃ (мужчины: 15 сМ; женщины: 3 сМ). Как мы уже говорили, при анализе сцепления теперь используют полиморфизм по длине рестрикционных фрагментов. В некоторых случаях, например для длинного плеча хромосомы 13, этот метод позволил подтвердить более высокую частоту кроссинговера у женщин [945]. Однако имеются литературные данные и о том, что уровень рекомбинации может быть выше у мужчин. Такой вывод сделан, например, для дистальной трети короткого плеча хромосомы 11 [944].

Более высокая частота рекомбинации у самок была обнаружена также и для мыши [853]. Эти результаты подтверждают сформулированное Холдейном еще в 1922 г. правило, согласно которому кроссинговер чаще происходит у гомогаметного пола (т. е. ХХ),чем у гетерогаметного (т.е. XY). Например, у самцов дрозофилы кроссинговера нет вовсе.

В свое время имела место продолжительная дискуссия относительно влияния возраста родителей на уровень рекомбинации. Имеющиеся данные на мышах свидетельствуют о том, что с возрастом частота рекомбинации у самок снижается, а у самцов повышается. Вейткамп (1972) [939] для восьми тесно сцепленных локусов у человека обнаружил значимое увеличение частоты рекомбинаций с возрастанием порядкового номера беременности, что указывает на влияние возраста родителей (оно было одинаковым и у женщин, и у мужчин). Зависимость частоты рекомбинации от возраста родителей характерна для пар локусов Лютеран/секретор и Лютеран/миотоническая дистрофия (16090), а для пар локусов АВО/ногте-надколенный синдром и Rh/PGD такое влияние обнаружено не было. Вероятно, частота рекомбинаций разных локусов в мейозе зависит от возраста по-разному [855].

Как следует из публикаций, цитогенетические данные о частоте хиазм у 204 мужчин свидетельствуют о небольших (или нелинейных) изменениях с возрастом [754а]. Для женщин подобные цитогенетические данные отсутствуют. Расхождения между данными формально-генетического анализа сцепления и цитогенетическими данными о частоте хиазм не находят пока четкого объяснения.

Морфологические маркеры хромосом. Пары или кластеры сцепленных аутосомных генов (группы сцепления) невозможно соотнести с конкретными хромосомами на основе использования только формально-генетического анализа родословных. Впервые собственно локализация гена в определенной хромосоме у человека была осуществлена следующим образом [629; 855].

В длинном плече первой хромосомы у человека часто обнаруживается вторичная перетяжка вблизи центромеры. Примерно в 0,5% случаев в популяции эта перетяжка оказывается намного тоньше и длиннее, чем в норме. Такие варианты наследуются доминантно. Если один из гомологов первой пары хромосом обнаруживает аномальный фенотип, то предполагается, что он несет аллель (фактор деспирализации). Имеются данные о тесном сцеплении между локусом группы крови Даффи и локусом Un-1: θ = 0,05. С другой стороны, ранее было установлено сцепление между локусами Даффи и врожденной очаговой катаракты (11620). Следовательно, группу сцепления из трех локусов: катаракты, Даффи и Un-1 можно соотнести с первой хромосомой или «приписать» ее к этой хромосоме.

Другая возможность локализации гена на конкретной хромосоме связана с анализом делеций. Например, если ген, для которого известна доминантная мутация, оказывается утерянным вследствие делеции, то отсутствие этого гена может детерминировать фенотип, сходный с тем, который обусловливает доминантная мутация. Когда делеция достаточно велика по размеру и захватывает участки, смежные с данным локусом, можно ожидать, что в

3. Формальная генетика человека 199

фенотипе будут представлены дополнительные симптомы. В 1963 г. у умственно отсталого ребенка с двусторонней ретинобластомой была обнаружена делеция в длинном плече одной из хромосом группы D [1531] (как выяснилось позже – хромосомы 13). Делеция 13ql4 была найдена и в ряде других случаев с ретинобластомой и дополнительными аномалиями. У больных ретинобластомой без дополнительных симптомов делеция обычно не наблюдалась. Из приведенных фактов следует, что локус ретинобластомы относится к хромосоме 13.

Другой, по-видимому чаще используемый, подход основывается на количественном исследовании ферментативной активности в случаях с хромосомными аномалиями. Большинство ферментов характеризуются четко различимым эффектом дозы гена, т.е. гетерозиготы по ферментативной недостаточности обнаруживают примерно 50%-ную ферментативную активность. Сходный эффект дозы гена можно ожидать и в том случае, когда ген теряется вследствие делеции. Такой подход к картированию использовался для большого числа генетических маркеров. Чаще всего результат оказывался отрицательным, но такого рода «исключающее картирование» полезно тем, что может сузить область вероятной локализации генов-маркеров. Следует, правда, учесть, что на основе этого подхода были сделаны и неправильные выводы, поскольку наличие «молчащего» (нулевого) аллеля, т.е. непроявляющейся мутации, может имитировать эффект делеции.

Если верно, что гетерозиготы и моносомики обнаруживают эффект дозы гена, то вполне реально ожидать наличие такого же эффекта и у трисомиков. Первые исследования активности ферментов при синдроме Дауна (трисомия по 21-й хромосоме), казалось бы, подтвердили такой вывод. Однако, чем больше ферментов включали в анализ, тем больше среди них обнаруживали таких, которые следовало бы отнести к 21-й хромосоме (активность большинства изученных ферментов оказалась повышенной). Кроме того, у больных с синдромом Дауна обнаружилось неожиданное увеличение активности Х-сцепленного фермента G6PD. Отсюда следует, что количественные изменения ферментативной активности у трисомиков in vivo могут быть связаны с нарушениями регуляции активности генов, локализованных в разных хромосомах.

Тем не менее все большее число случаев эффекта дозы генов описывается для трисомных и моносомных клеток, культивируемых in vitro [1185] (разд. 4.7.4.3). Остановимся лишь на одном примере. Активность фермента фосфорибозилглицинамид-синтетазы (GARS) изучалась в нескольких случаях частичной моносомии и частичной или полной трисомии 21. Эти исследования были стимулированы предшествующими данными о наличии эффекта дозы гена для этого фермента. При регулярной трисомии коэффициент превышения по отношению к норме составил 1,55. В других случаях соотношения были: 0,99 для моносомии 21q21®21 pter; 0,54 для 21q22 ® 21qter-моносомии; 0,88 для 21q21 ® 21pter-триcoмии и 1,46 для 21q22.1-трисомии. Анализируя эти данные, можно прийти к выводу о возможной локализации гена GARS в субсегменте 21q22.1 [322]. Некоторые другие примеры приведены в табл. 4.27 и приложении 9. Использование разных вариантов хромосомной морфологии (таких, как упомянутая выше вторичная перетяжка на хромосоме 1) и эффекта дозы гена для картирования - путь медленный и недостаточно надежный. Новый метод картирования, основанный на гибридизации клеток, привел к большим успехам в этой области.

Анализ сцепления у человека: гибридизация клеток и ДНК-технология

200 3. Формальная генетика человека сомицетов происходит слияние отдельных клеток и формирование многоядерных структур. Самые ранние сообщения о…

Тесно сцепленные и функционально родственные гены

Некоторые примеры из экспериментальной генетики

Тесно сцепленные локусы могут демонстрировать uuc-транс-эффект. При анализе некоторых полиаллельных серий у дрозофилы иногда наблюдался кроссинговер между отдельными аллелями. Это могло означать, что участок хромосомы, рассматриваемый как «один» ген, подразделяется на более мелкие единицы генетической рекомбинации. Такие аллели были названы «псевдоаллелями» (McClintock, 1944 [782]). В ряде случаев псевдоаллели обнаруживали так называемый цис-транс-эффект. Когда две мутации располагались вместе (цис-положение), особь имела нормальный фенотип, при их расположении на разных гомологичных хромосомах (транс-положение) проявлялась фенотипическая аномалия [764].

На рис. 3.29 приведен один из примеров такого рода. Речь идет о двух мутациях второй хромосомы Drosophila melanogaster: доминантной S(star) и рецессивной ast(asteroid). В стандартном генетическом эксперименте эти мутации ведут себя подобно аллелям. Однако при анализе очень больших выборок с частотой 0,02% обнаруживаются рекомбинанты. Генотипы S ast/ + + и S +/ + + фенотипически идентичны: в обоих случаях глаза несколько меньше, чем у дикого типа, и имеют неровную поверхность (рис. 3.29, А). С другой стороны, генотип S + / + ast обусловливает намного более сильное нарушение фенотипа: глаза у таких мух очень маленькие, грубые, а крылья имеют аномальные жилки (рис. 3.29,5).

Объяснение в терминах молекулярной биологии. Биохимическая природа мутаций star и asteroid не изучалась. С другой стороны, было известно, что у грибов, бактерий и фагов генетическая рекомбинация внутри функциональных генов, т.е. внутри областей ДНК, несущих информацию об одной полипептидной цепи, – вполне нормальное явление. В настоящее время цис-транс-эффект рассматривают как следствие проявления двух мутаций, неспособных дополнять друг друга функционально, т.е. расположенных внутри одного и того же струк-

3. Формальная генетика человека 207

Рис. 3.29. Цис-транс-эффект мутаций S (star) и ast (asteroid) у Drosophila melanogaster. A. Sast/ + + (цис-конфигурация); Б. S + / + ast (транс-конфигурация). Отметим, что у транс-гетерозиготы глаза меньше и жилки на крыльях редуцированы [764].

турного гена. В то же время функциональное взаимодополнение двух мутаций свидетельствует о том, что данные мутации расположены в разных функциональных генах. Анализ этого явления заставил Бензера (1957) [569] заменить единый термин «ген» (единица мутации, рекомбинации и функции) тремя терминами: мутон -наименьшая единица мутации; рекон – наименьшая единица рекомбинации и цистрон - (от цис-транс-эффект) – наименьшая единица функции. Однако введение в генетическую терминологию этих понятий не привело к исчезновению термина «ген», который употребляется чаще всего в смысле «цистрон»; при этом подразумевается, что он имеет множество мутационных сайтов и может разделяться рекомбинацией. Сейчас накоплены данные о том, что у высших организмов ген как функциональная единица на самом деле много длиннее, чем последовательность ДНК, непосредственно кодирующая структуру определенного полипептида. Ген содержит также длинные участки ДНК с регуляторной функцией, которые обнаруживают цис-трансэффект, а также сегменты ДНК на концах «структурного» гена, которые также могут быть вовлечены в регуляцию (разд. 2.3.5).

Несколько генов могут быть тесно сцеплены. Часто оказывается, что мутации, затрагивающие родственные функции, тесно сцеплены. При этом они могут дополнять друг друга функционально, но не обнаруживают цис-транс-эффекта.. Показано, что у бактерий, подобных Е. coli, гены, контролирующие отдельные звенья в цепи последовательно действующих ферментов, тесно сцеплены между собой и расположены в хромосоме в соответствии с последовательностью метаболических превращений. Их активность подчиняется общему регулирующему механизму с одним оператором и промотором [117].

Некоторые особенности генетической карты человека

1) локусы γ-, δ- и β-глобинов человека тесно сцеплены; 2) иммуноглобулиновый район содержит несколько локусов, ответственных за… В обоих случаях возможен генетический анализ как на основе известных аминокислотных последовательностей…

Почему существуют кластеры генов?

В отсутствие хромосомных перестроек гены в пределах кластера остаются тесно сцепленными. Неизвестно, однако, является ли это необходимым условием их… Гены цветового зрения. Расположенные в Х-хромосоме гены цветоаномалий –… 3. Формальная генетика человека 209

Группы крови: Rh-комплекс, неравновесие по сцеплению

210 3. Формальная генетика человека При этом ими были обнаружены особые антитела. Позже Левин и Стетсон показали, что из 1010 образцов крови только 21 дал…

Генетическая детерминация мимикрии у бабочек

Ложная предупредительная окраска [866]. В процессе эволюции у некоторых животных сформировались определенные защитные приспособления против своих… Защитный механизм, для того чтобы выполнять свои функции, должен удовлетворять… 1) модель должна быть несъедобной или уметь защищаться;

Гены Х-хромосомы человека, имеющие родственные функции

1. Мутации, поражающие органы чувств (глаз, внутреннее ухо), кожу и зубы. 2. Мутации, поражающие мозг и нервную систему. 3. Мутации, детерминирующие структурные аномалии скелета, мышц, соедини-

Неравный кроссинговер

Неравный кроссинговер в генетике человека. Гаптоглобин- транспортный белок для гемоглобина, содержащийся в сыворотке крови [584а]. Наиболее… 228 3. Формальная генетика человека Рис. 3.44.Неравный кроссинговер между генами, гомологичными по структуре, но…

Условия и ограничения генетического анализа у человека: мультифакториальное наследование

Уровни генетического анализа

Существует, однако, много таких нормальных признаков, генетическая изменчивость которых очевидна, но ее трудно объяснить простым типом наследования.…

Генный уровень

3. Формальная генетика человека 231 белка является непосредственным результатом специфического изменения на уровне ДНК - «носителя генетической…

Анализ продукта гена: биохимический уровень

1. Специфические белки можно охарактеризовать биохимически. Обнаруженные различия отражают генетическую изменчивость. Если белок состоит из… 2. Многие белки выполняют функции ферментов, катализирующих специфические… 3. Идентифицировать мутантный ген можно и на основании анализа антигенного профиля клеточной поверхности. Примерами…

Качественный феногенетический анализ: простые типы наследования

232 3. Формальная генетика человека Рис. 3.46. Уровень фенилаланина в плазме крови… столь однозначно, что напрашивается вывод о простом менделевском наследовании. Однако мы не можем с уверенностью…

Генетический анализ на уровне количественного фенотипа – биометрический уровень

В простейшей из возможных моделей предполагается совместное действие нескольких генов. Предположим, что аллель, обозначаемый заглавной буквой (А или… Давайте далее предположим, что рассматриваемые п диаллельных генов…

Концепция наследуемости

Р = G + Е, где Р — фенотипическое значение, G-генотипическое значение и Е - средовое… Фенотипические значения всех индивидов в популяции имеют среднее значение и дисперсию, которая измеряет вариацию…

VP = VG + VE.

3. Формальная генетика человека 243

Однако это правило для дисперсии применимо, только если генотипические и средовые значения независимы друг от друга, т. е. когда они некоррелированы. Если между ними имеется корреляция, то следует добавить ковариацию G и Е:

V_P=V_G+V_E + 2Cov_GE

Давайте возьмем один пример из той области генетики, в которой впервые была введена эта концепция - сельскохозяйственные исследования (Falconer [63]). В молочном животноводстве практика кормления коров соответствует их молочной продуктивности: коровам, от которых получают больше молока, дают больше корма. Человеческое общество часто поступает точно так же в отношении своих членов. Этой темы мы коснемся в разделе, посвященном генетике поведения.

Другое предположение состоит в том, что определенные средовые различия имеют одинаковое влияние на разные генотипы. Когда это не так, то существует взаимодействие между генотипом и средой, которое дает дополнительную компоненту V₁ в общей дисперсии. Даже для экспериментальных животных эта компонента может быть измерена только при особых условиях.

Генотипическая дисперсия V_G может быть подразделена на несколько компонент: аддитивную компоненту (V_A) и компоненту (V_D), измеряющую отклонение от ожидаемого значения в аддитивной модели, которое возникает вследствие доминирования и эпистаза. В доминантную дисперсию вносят вклад гетерозиготы (Аа), которые не занимают строго промежуточного положения между соответствующими гомозиготами (аа и АА). Вклад в дисперсию, осуществляемый эпистазом, относится к действию тех генов, которые влияют на экспрессию других генов. Следовательно, концепция аддитивной дисперсии не подразумевает допущения чисто аддитивного действия генов. Даже действие генов, обнаруживающих доминирование и эпистаз, проявляет тенденцию иметь аддитивную компоненту. Таким образом, в общей фенотипической дисперсии можно выделить следующие компоненты:

Здесь введена новая компонента (V_M), которая относится к ваьированию измерений одного и того же признака в разное время. Это могут быть результаты разных опытов в разные дни, или ошибки измерений при тестироваии одного и того же образца крови, или различия в повторных обследованиях одного и того же индивида. Если все эти переменные известны, то их тоже можно включить в вычисления. Далее, можно предложить, что ковариация между наследственностью и средой (Cov_GE) и дисперсия взаимодействия (V₁) равны нулю и их можно опустить. Для простоты мы будем полагать также, что компонентой воспроизводимости (V_M) можно пренебречь (мы рассмотрим ее позже в разделе, посвященном близнецовому методу, см. прил. 6).

Для удобства полезно ввести новое понятие-понятие наследуемости, которое определяется так:

Коэффициент наследуемости принимает значения от 0 до 1 (или от 0 до 100%) и выражает вклад аддитивных генетических факторов в изучаемый фенотип. Другими словами, можно сказать, что наследуемость-это популяционный статистический параметр, который выражает (аддитивный) генетический вклад в изучаемый признак в процентах. Низкое значение наследуемости подразумевает малый вклад аддитивно действующих генов в признак, тогда как высокое значение - большой вклад. Эта концепция была развита в связи с селекцией растений и животных, в частности, таких экономически полезных признаков, как молочная продуктивность коров и яйцено-

244 3. Формальная генетика человека

скость кур. Для этих целей наиболее важной была аддитивная чась генетической изменчивости. Любая другая генетическая компонента, такая, например, как доминирование, снижает точность предсказания значений признака у потомства по значениям признака у родителей. Что касается человека, то мы больше интересуемся общей генетической изменчивостью: является ли она вся аддитивной или нет.

В генетике человека наследуемость, как она была определена выше, часто называют «наследуемостью в узком смысле» и дополняют другим понятием:

где V_G и V_P относятся к общей генотипической и фенотипической дисперсии соответственно. Это определение известно как «наследуемость в широком смысле» или степень генетической детерминации.

Существует соотношение между наследуемостью в узком смысле (h_N²) и теоретическим коэффициентом корреляции между родственниками, как он определялся и вычислялся выше (3.5).

Для наиболее важных степеней родства принимаются следующие формулы:

монозиготные близнецы
сибс- сибс и дизиготные близнецы
один родитель ребенок
средний родитель— ребенок
двоюродные сибсы
дядя—племянник

Свойства h². Для интерпретации биологического смысла оценки наследуемости необходимо тщательно рассмотреть ее свойства.

1. Наследуемость - это отношение. Оно изменяется, если изменяется числитель или знаменатель, h² увеличивается, когда увеличивается числитель (генотипическая V_G или аддитивная V_A дисперсии) или уменьшается средовая дисперсия V_E.

2. Оценка дисперсии основывается на теоретических корреляциях между родственниками. Эти корреляции справедливы только в предположении случайного скрещивания. Ассортативное скрещивание приводит к другим корреляциям, и если оно не учитывается, то это порождает систематические ошибки в оценке h². Корреляции при ассортативном скрещивании впервые были вычислены Фишером [664], а также Кавалли-Сфорца и Бодмером [36]: более полная модель описана Вильсон [955; 956]. Эти корреляции можно использовать для коррекции оценок h²

3. Оценка h² возможна только в том случае, когда делается предположение, что ковариация и взаимодействие между генетическим значением и средовым отклонением равны нулю.

Фалконер попытался избежать этой дилеммы для ковариации, сделав следующее допущение: если проявление генетической конституции индивида модифицируется средовыми условиями, «улучшая» или «ухудшая» его фенотип, то этот вклад можно включить в генотипическое значение как его часть. Формально это правильно, даже если такое допущение усложняет проблему взаимоотношений генотипа и фенотипа. В селекции животных это допущение может быть полезным, но в генетике человека его применение недопустимо.

Еще большие трудности возникают, когда эти концепции применяются для интерпретации значений наследуемости, получаемых на основе близнецовых данных (приложение 6). Компонента в разложении дисперсии, связанная с взаимодействием, приводит к другой трудности в интерпретации, которая до сих пор еще не преодолена.

Один пример: рост

Примером биометрического анализа, в котором осуществлена оценка наследуемости, является классическая работа Гальтона по наследованию роста (данные из работы Йохансена [726]). Он измерил рост 204 супружеских пар и 928 их взрослых детей. Имелось, однако, одно методологическое осложнение, состоящее в том, что рост женщин в среднем меньше, чем рост мужчин. Гальтон преодолел эту трудность, умножив все измерения женщин на 1,08, приведя их, таким образом, в соответствие с измерениями мужчин:

3. Формальная генетика человека 245

Таблица 3.18.(Johannsen, 1926 [726])
Рост среднего родителя (в дюймах)	64,5	65,5	66,5	67,5	68,5	69,5	70,5	71,5	72,5
Средний рост детей (в дюймах)	65,8	66,7	67,2	67,6	68,3	68,9	69,5	69,9	72,2

средний рост мужчин в его выборке был в 1,08 раз больше, чем средний рост женщин. Проведя такую коррекцию, он определил для каждой супружеской пары значение среднего родителя: ½ (♂ + ♀). Результат исследования виден в корреляции данных из табл. 3.17. Корреляция очевидна уже на первый взгляд, и ее величина оказалась достаточно высокой: r_рс = 0,59 p < 0,01,где r_рс обозначает корреляцию «средний родитель—ребенок».

Это значение можно использовать для вычисления h². Наследуемость равна

При случайном скрещивании это дает

Очевидно, что рост в основном детерминирован генетически, но существует компонента величиной 0,166 = 1 — 0,834, не учитываемая аддитивной генетической дисперсией. Это может быть следствием главным образом «средовых факторов». Говорят ли эти данные о каком-либо влиянии среды?

Те же данные можно представить иначе (табл. 3.17 и 3.18). Иным в этом случае будет и характер расхождения с теоретически ожидаемыми значениями. При аддитивном действии генов среднее значение признака у детей должно быть равно полусумме родительских значений, т.е. должно совпадать со средним значением признака у родителей. Однако это не так, имеющиеся данные обнаруживают другую закономерность: если среднее значение признака у родителей выше популяционной средней, то среднее значение признака у детей оказывается меньше родительской средней. С другой стороны, если среднеродительское значение ниже популяционной средней, то среднее значение признака у детей выше такового среди родителей. Итак, среднее значение признака у детей имеет тенденцию к отклонению от родительской средней в направлении популяционной средней.

Это явление было описано Гальтоном и названо им «регрессией на среднюю». Оно имеет место и для других непрерывно распределенных признаков (рис. 3.56).

Какова же причина такого расхождения с теоретически ожидаемыми значениями? Вероятно, те индивиды, которые «располагаются» на периферии кривой распределения, несут генетические факторы, обусловливающие крайний фенотип, и, кроме того, находятся под влиянием необычных условий среды. Можно предположить также, что за проявление крайних фенотипов ответственны специфические межгенные взаимодействия и взаимодействия генов и среды. Маловероятно, что дети таких индивидов извлекут пользу из тех условий среды и генотип-средового взаимодействия, которые «поместили» их родителей в крайние классы распределения. Гораздо более вероятно, что фенотипические значения признака у детей будут в большей степени походить на популяционную среднюю, т. е. будет иметь место регрессия на среднюю.

Количественная генетика; концепции Менделя и Гальтона

246 3. Формальная генетика человека Рис. 3.56. Корреляция по росту между средним …

Мультифакториальное наследование в комбинации с пороговым эффектом

Описание модели: эксперименты на животных

Однако для многих болезней и врожденных пороков развития наблюдаются четкие альтернативные распределения: индивид либо страдает данным заболеванием,… Термины «порог» и «подверженность» часто используются при обсуждении… При редких заболеваниях с простым типом наследования мутация в единичном гене нарушает его функцию. В других случаях…

Простая теоретическая модель

Эти значения сильно напоминают частоты при простом аутосомно-доминантном типе наследования: для брака плюс х плюс они почти идентичны, если среди… Рис. 3.61.Мультифакториальное наследование… совпадают, но для аддитивной модели они немного ниже. Все же регулярное доминирование с полной пенетрантностью у…

Как нужно использовать модель для анализа данных [925]?

В анализе реальных данных теоретические результаты этого раздела следует использовать критически. Как уже неоднократно упоминалось, мультифакториальная модель является абстрактной и слишком упрощает сложную мозаику взаимодействия множества генов, формирующего подверженность. Кроме того, на практике обычно имеют дело с ограниченным объемом данных, что приводит к большой выборочной дисперсии.

Качественные (или полуколичественные) критерии мультифакториального наследования.

1. Близнецовый критерий: если конкордантность монозиготных (МЗ) близнецов вчетверо выше, чем конкордантность дизиготных (ДЗ) близнецов, то… 2. Сегрегационное отношение пораженных и непораженных сибсов в браках плюс х минус и минус х минус: если доля пораженных сибсов в браках с одним пораженным родителем выше в 2,5 раза (и более),…

Какой вывод следует сделать, если статистический анализ не дает четкого ответа?

Рис. 3.64. Возрастание частоты аутосомно-рецессивных и мультифакториальных признаков среди детей в браках двоюродных… 3. Формальная генетика человека 255 Рис. 3.65. Мультифакториальное заболевание может быть более…

Индуцированные радиацией доминантные мутации у мыши: мутации главных генов, не выявленные у человека

Генетические дефекты, связанные с доминантными мутациями, можно выявить путем сравнения потомков первого поколения от опытных и контрольных… Фенотипически большинство редких (класс 1) и более распространенных (класс 2)… 1. Некоторые или все аномалии мутационного происхождения имеют низкую пенетрантность.

Идентификация элементарных клинико-генетических вариантов моногенного наследования с использованием дополнительных фенотипических критериев

Иногда в пределах большой гетерогенной группы больных можно выделить отдельные формы патологии с отчетливо менделевским наследованием. Это удается сделать на основе детального клинического изучения, лабораторных исследований и генетического анализа. Данные, полученные при этом, позволяют отделить генетические случаи от негенетических. Подобные результаты были получены для умственной отсталости [2157], глухоты [669] и слепоты [670]. С развитием и совершенствованием нозологии в области психоневрологии и с повышением уровня клинических исследований некоторые задержки умственного развития, которые ранее относили к общей группе клинически недифференцированных форм, теперь можно достаточно четко классифицировать. В качестве примера весьма распространенного признака можно упомянуть Х-сцепленную форму умственной отсталости с маркерной «ломкой» Xхромосомой [2220]. Успешными в этом смысле были также исследования слепых и глухих детей, живущих при лечебных учреждениях. Оказалось, что около 50% всех случаев глухоты и слепоты имели генетическую природу. И практически все эти случаи были скорее менделевскими, чем мультифакториальными. Среди них было найдено много разных клинических форм с простым типом наследования.

Почти всегда в рамках мультифакториального заболевания можно идентифицировать редкие менделевские варианты. Так, Х-сцепленная недостаточность фермента HGPRT составляет 1% всех случаев подагры. Некоторые случаи гипертонической болезни вызываются редкой наследственной феохромоцитомой. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки выступает как часть симптомокомплекса при болезни Золлингера-Эллисона. Рак пищевода иногда возникает при генетически обусловленных кератомах одновременно на ладонях и подошвах (рис. 3.66).

258 3. Формальная генетика человека

Рис. 3.66. Рак пищевода как дополнительный симптом (■) у больных особой аутосомно-доминантной формой кератоматоза ладоней и подошв [716].

Имеется ряд синдромов, при которых рак оказывается частью более сложной плейотропной картины (разд. 5.1.6). Иногда в семьях наблюдается доминантное наследование более или менее распространенных форм рака. В этом случае раннее начало и множественные поражения помогают отделить эти проявления главного гена от обычных типов рака. В родословной на рис. 3.66 возраст проявления рака приходился на 34, 37, 38, 43, 44, 45, 46, 52 и 63 года. Однако все эти случаи, кроме последнего, очень необычны для рака пищевода. В дерматологии наблюдается множество как изолированных, так и семейных случаев доброкачественных и злокачественных опухолей. Установлено правило [84], согласно которому единичные опухоли у одного больного имеют негенетическое происхождение, тогда как множественные опухоли имеют тенденцию наследоваться, причем часто обнаруживают аутосомно-доминантный тип наследования (см. также раздел 5.1.6).

Как анализировать мулыпифакториальный признак, если отдельные формы с простыми типами наследования выделить нельзя?

Данные Рихтера о косоглазии у близнецов (1966) Конкордантные Дискордантные Всего … 3. Формальная генетика человека 259

Генетический полиморфизм и патология

Новая стратегия исследований

3. Формальная генетика человека 261 то более успешным может оказаться обратный путь от гена и его продукта к фенотипу.

Ассоциация заболеваний с группами крови

Система АВО

Ошибочная гипотеза ведет к важному открытию. Открытие Rh-несовместимости матери и плода впервые продемонстрировало возможность ассоциации групп… В 1953 г. была описана ассоциация между группой крови А и раком желудка [552].… Другой группе исследователей (Aird et al., 1953; [552]) показалось более реальным, что различие в заболеваемости раком…

Kell-система

В популяциях европейского происхождения обнаруживаются два аллеля аутосомного локуса Kell: K и k, более редкий из них К имеет частоту 0,05. С другой… Кроме аутосомного локуса антигена Kell идентифицирован Х-сцепленный локус,… Маклеодовский фенотип эритроцитов [957] обусловлен Х-сцепленной рецессивной мутацией, вызывающей отсутствие…

Концепция: природа - воспитание. Близнецовый метод

Исторические замечания

В 1914 г. Пол [841] постарался использовать близнецовый метод для оценки генетической детерминации, однако надежные методы диагностики типа… Прочный фундамент для близнецового метода был заложен в работах Сименса (1924)… 1. Он показал, что близнецовые выборки статистически приемлемого объема можно легко найти в школах. Благодаря этому…

Исходная концепция

Следовательно, чтобы определить, детерминирован ли признак генетическими факторами и в какой мере его изменчивость может быть модифицирована средой,… Ниже мы покажем, как эту концепцию можно перевести на количественную основу, а…

Биология близнецовости

ДЗ близнецы не обязательно должны иметь всегда одного отца. Два ооцита могут быть оплодотворены спермиями разных мужчин, с которыми мать имела… На момент обследования разнополым близнецам было 25 лет. Их официальный отец… Официальный отец – В,М

Ограничения близнецового метода

При сравнении некоторых физиологических признаков выявились различия между близнецами и неблизнецами в период эмбрионального развития. Частота… 3. Формальная генетика человека 281 выше для них и риск умственной отсталости предположительно (во всяком случае частично) вследствие осложнений в период…

Диагностика зиготности

Для каждого близнецового исследования требуется надежный метод диагностики зиготности. С тех пор как Сименс (1924) [870] сформулировал принцип диагностики на основе полисимптоматического сходства, эта проблема в основном, хотя и не полностью, решена. Недавнее введение в практику исследования генетических маркеров сделало диагностику зиготности близнецов более независимой от личного мнения и опыта исследователя. Необходимые детали методов даны в приложении 5.

Применение близнецового метода для анализа альтернативных признаков

1. Различия в конкордантности между МЗ и ДЗ близнецами можно использовать для оценки значимости генетической изменчивости подверженности при данном… 2. Можно оценить пенетрантность, т.е. вероятность проявления заболевания. 3. Можно изучать условия проявления признака.

Пример: проказа в Индии

В качестве примера опишем применение близнецового метода для исследования проказы в Индии [608]. Это заболевание вызывается Mycobacterium leprae (бацилла Хансена). Известно, что не каждый, кто подвергается опасности заражения, действительно оказывается зараженным проказой, и не у всех, кто заразился, обнаруживаются клинические симптомы. Кроме того, инфекция приводит к разным последствиям в зависимости от иммунного статуса организма. У одних больных симптомы ограничиваются появлением депигментированных и безболезненных пятен (туберкулоидная проказа), а у других можно обнаружить инфильтраты (лепроматозная проказа).

Очевидные различия в восприимчивости имеют много причин; несомненно и влияние генетических факторов. Известны два типа данных, свидетельствующих об этом: накопление одной и той же формы проказы среди близких родственников и расовые различия в относительной частоте разных форм проказы. У белых и негров чаще встречается туберкулоидная форма, а на Востоке превалирует лепроматозная проказа. Близнецовые исследования туберкулеза также указывают на важность генетических факторов в восприимчивости к инфекции. Результаты других исследований, проведенных на малых выборках

3. Формальная генетика человека 285

Таблица 3.29.Конкордантность 102 близнецовых пар (62 МЗ и 40 ДЗ) с проказой (Chakravartti, Vogel, 1973 [608])

больных, хотя и не полностью удовлетворительны с методической точки зрения, все же позволяют предполагать участие генетических факторов в патогенезе проказы [608].

Обсуждаемое здесь близнецовое исследование было проведено в эндемичных по проказе областях Индии - в штатах Западная Бенгалия и Андра Прадеш, где поражены по крайней мере 2-4% населения. Были предприняты определенные усилия, чтобы зарегистрировать всех близнецов, страдающих проказой в этих районах. Сначала всем, кто находился в постоянных или временных лепрозориях, задавали два вопроса: а) «являетесь ли вы близнецом?» и б) «есть ли близнецовые пары в вашей семье или деревне?». Затем исследование было распространено на деревни. Были обследованы 102 близнецовые пары по крайней мере с одним пораженным проказой.

Данные табл. 3.29 показывают, что степень конкордантности МЗ близнецов значительно выше, чем ДЗ близнецов. Кроме того, во многих пораженных МЗ парах течение болезни и размер пораженных участков обнаруживали большое

Таблица 3.30,Конкордантность и дискордантность МЗ и ДЗ близнецов по типу проказы [608]. (включены только близнецовые пары, конкордантные по проказе)
	Конкордантность по типу	Дискордантность по типу	Общая сумма
МЗ близнецы
ДЗ близнецы
Общая сумма

сходство. Внутрипарные различия по возрасту начала заболевания во всех конкордантных (МЗ и ДЗ) близнецовых парах оказались меньше у МЗ, чем у ДЗ близнецов.

Поскольку проказа характеризуется разными клиническими проявлениями, то возможен анализ конкордантности и в отношении ее клинических форм. Данные табл. 3.30 показывают, что из 37 МЗ пар, конкордантных по проказе, пять оказались дискордантными по форме заболевания: один близнец имел туберкулоидную форму, а другой - лепроматозную. Именно эти пары дают благоприятную возможность для получения новых данных. Существовало мнение, что в случае лепроматозной формы проказы имеет место простой тип наследования. В качестве возможного объяснения предполагалось снижение функции Т-лимфоцитов. Однако обнаружение пяти МЗ близнецовых пар, конкордантных по проказе, но дискордантных по клинической форме заболевания, делают все эти предположения маловероятными. Таким образом, близнецовые исследования помимо выяснения того, как генетическая изменчивость популяции влияет на восприимчивость к заболеванию, позволяют проверить достаточно конкретные гипотезы о его патогенезе.

Необходимо также рассмотреть возможные смещения. Были предприняты определенные усилия, чтобы зарегистрировать в изучаемых районах всех близнецов, страдающих проказой. Однако, как показывают относительные частоты, регистрация МЗ близнецов была намного полнее, чем ДЗ близнецов. (В индийской популяции отношение МЗ/ДЗ практически такое же, как в европейских популяциях.) Как было выяснено, причина такого смещения заключалась в специфических жизненных условиях в этой части Индии. Большинство обследованных из сельских районов было неграмотно, многие не знали даже свой точный возраст. Близнецовую пару выявляли обычно только тогда, когда уже нельзя было не обратить внимание на сходство. При таких обстоятельствах ДЗ близнецов часто даже не замечали. Иногда сами сибсы не подозревали, что они близнецы.

Как неполная регистрация ДЗ близнецов могла повлиять на результат? Поскольку при регистрации предпочтение нередко отдавалось конкордантным парам, то различия между МЗ и ДЗ парами скорее могли быть недооценены. Однако более важен другой вопрос: полностью ли зарегистрированы МЗ пары? Скорее всего - нет: некоторые пары могли успешно скрыть свое заболевание, поскольку жили в колониях для нищих и находились вне поля зрения медиков; близнецы из высших социальных слоев могли

286 3. Формальная генетика человека

избежать обследования благодаря тому, что лечились у частных докторов; некоторые больные могли дать неправильные ответы, чтобы исключить социальное клеймо «прокаженных» для своих отчаявшихся близнецов или родственников. Поскольку большинство из этих факторов касается как МЗ, так и ДЗ близнецов независимо от конкордантности или дискордантности, то вряд ли селекция пробандов сильно влияла на степень конкордантности в МЗ парах. Тем не менее показатели конкордантности все же могут быть завышенными.

Что касается средовых факторов риска, то анализ дискордантности МЗ пар подтвердил, что наиболее важен непрерывный и интенсивный контакт с инфицированными. Следовательно, столь же высокие показатели конкордантности можно ожидать лишь в тех районах, где проказа высокоэндемична. Другими словами, если инфекция почти повсеместна, то вероятность развития болезни зависит главным образом от наследственной восприимчивости. В популяциях с более низкой частотой проказы инфицирование больше зависит от случайных факторов. Вот почему в этом случае можно ожидать более низкий уровень конкордантности МЗ близнецов.

Аналогичные результаты были получены при исследовании туберкулеза [919]. По данным ранних работ уровни конкордантности близнецов оказались приблизительно такими же, как и в описанном исследовании проказы. Однако эти данные были получены в то время, когда почти каждый житель индустриально развитых регионов, таких, как Европа и США, подвергался воздействию инфекции (о чем свидетельствовали положительные реакции на туберкулез). В более позднем исследовании показатели конкордантности оказались ниже [873], между тем риск заражения туберкулезом заметно снизился.

При таких соматических заболеваниях, как проказа, установленные уровни конкордантности близнецов (и, следовательно, выводы относительно степени генетической детерминации подверженности) справедливы только для тех средовых условий, в которых обитают исследуемые близнецы. При экстраполяции этих выводов на другие популяции необходимо детально рассмотреть условия жизни в этих популяциях. Например, в Центральной Европе проказа исчезла в XVII, XVIII столетиях без всякого лечения, только благодаря улучшению жизненных условий. Генетические изменения, вероятно, лишь в очень малой степени влияли на исчезновение проказы (а может быть, не влияли вовсе).

Близнецовые исследования других широко распространенных заболеваний

Таблица 3.31.Выборки близнецов с мультифакториальными (исключая психические) заболеваниями. (По Verschuer, 1959 [919] и Jorgensen, 1974 [728].) … 3. Формальная генетика человека 287 Таблица 3.32.Конкордантность близнецов при некоторых инфекционных…

Близнецовый метод в изучении признаков с непрерывным распределением

Когда рассматривается вопрос об измерении признака, важным аспектом, которым нередко пренебрегают, являются ошибки измерений. Они могут касаться… Оценки наследуемости, получаемые из близнецовых данных. Понятие наследуемости… h12 из сравнения МЗ и ДЗ пар;

Значения оценок наследуемости: данные по росту

3. Формальная генетика человека 289 слабое влияние на фенотипическую изменчивость по росту. Некоторые считают… Увеличение роста за последние столетия [758]. За последнее столетие в Европе и США наблюдалось ощутимое увеличение…

Биологические и патофизиологические подходы к генетической этиологии широко распространенных заболеваний

Клиническая популяционная генетика. В пределах гетерогенных заболеваний, таких, как умственная отсталость [835], глухота [669], слепота [670] и… Поиск биологической гетерогенности. Генетики должны быть осведомлены о… Полиморфизм и болезнь. Некоторые высокополиморфные гены человека могут быть частью генетической компоненты…

Оглавление

Предисловие редакторов перевода 5

Предисловие ко второму изданию 7

Предисловие к первому изданию 9

Введение .............................................. 10

1. История генетики человека . . 20

1.1. Греки ................................................ ....... 20

1.2. Ученые до Менделя и Гальтона . 21

1.3. Работа Гальтона «Наследование таланта и характера» ..................... ....... 23

1.4. Работа Грегора Менделя .... 24

1.5.Прикладные исследования применительно к человеку: «врожденные ошибки ошибки метаболизма» по Гэрроду 25

1.6. Видимые носители генетической информации: ранние исследования хромосом ............... ....... 26

1.7. Первые достижения в области генетики человека ........................................ ....... 27

1.7.1. Группы крови АВО ............... 27

1.7.2. Закон Харди—Вайнберга ... 28

1.7.3. Достижения генетики человека в период 1910-1930 гг.................................... 28

1.8. Генетика человека, евгеника и политика .......................................................... ....... 28

1.8.1. Великобритания и США ... 28

1.8.2. Германия ................................... 29

1.8.3. Советский Союз ................... ....... 30

1.8.4. Генетика поведения человека . . 30

1.9. Развитие медицинской генетики (с 50-х гг. по настоящее время) ... 31

1.9.1. Генетическая эпидемиология . . 31

1.9.2. Биохимические методы .... 31

1.9.3. Индивидуальные биохимические различия ................................................ 31

1.9.4. Цитогенетика, генетика соматических клеток, пренатальная диагностика 32

1.9.5. Методы исследования ДНК в медицинской генетике .............................. ........ 33

1.9.6. Нерешенные проблемы .... 34

2. Хромосомы человека .... 35

2.1. Цитогенетика человека - запоздалое,

но счастливое рождение......................... ....... 35

2.1.1. История развития цитогенетики человека ..................................................... ....... 36

2.1.2. Нормальный кариотип человека в митозе и мейозе ........................... 41

2.2. Хромосомные заболевания человека 62

2.2.1. Синдромы, связанные с аномалиями числа хромосом ...................... ..... 62

2.2.2. Синдромы, связанные со структурными аномалиями аутосом .... 71

2.2.3. Половые хромосомы....................... ..... 97

2.2.4. Хромосомные аберрации и спонтанные аборты ....................................... ..... 111

2.3. Организация генетического материала в хромосомах человека....................... ..... 114

2.3.1. Структура хроматина .... 114

2.3.2. Генетический код .................... ..... 121

2.3.3. Тонкая структура генов человека: «Новая генетика»....................................... ..... 122

2.3.4. Динамичность генома .... 140

2.3.5. Геном митохондрий .............. ..... 146

2.3.6. Новая генетика и концепция гена 148

3. Формальная генетика человека 151

3.1. Менделевские типы наследования и

их приложение к человеку...................... .... 151

3.1.1. Кодоминантный тип наследования 152

3.1.2. Аутосомно-доминантный тип наследования .................................................. .... 153

3.1.3. Аутосомно-рецессивный тип наследования .................................................. .... 158

3.1.4. Х-сцепленные типы наследования 162

3.1.5. Родословные, не соответствующие простым типам наследования .... 167

3.1.6. «Летальные факторы» .... 168

3.1.7. Гены-модификаторы .............. .... 170

3.1.8. Количество известных заболеваний человека с простым типом наследования 173

3.2. Закон Харди—Вайнберга и его приложения ........................................ 175

3.2.1. Формулировка и вывод закона . 175

3.2.2. Соотношения Харди—Вайнберга доказывают генетическую основу группы группы крови системы АВО 176

3.2.3. Генные частоты ................. 179

3.3. Статистические методы формальной генетики: анализ сегрегационных отношений ................................ 180

3.3.1. Сегрегационные отношения как вероятности ............................................ 180

3.3.2. Простые вероятностные проблемы

в генетике человека ....................... 181

308 Оглавление

3.3.3. Тестирование сегрегационных отношений в отсутствие смещений, связанных с регистрацией: кодоминантное наследование 182

3.3.4. Тестирование сегрегационных отношений: редкие признаки .......................... 183

3.3.5. Дискриминация клинико-генетических вариантов: генетическая гетерогенность .................................................. 186

3.3.6. Заболевания со сложным типом наследования ............................................ 187

3.4. Сцепление: локализация генов на хромосомах ................................................ 191

3.4.1. Классические подходы в экспериментальной генетике: эксперименты по скрещиванию и гигантские хромосомы 191

3.4.2. Анализ сцепления у человека: классический метод родословных .... 193

3.4.3. Анализ сцепления у человека: гибридизация клеток и ДНК-технология . . 199

3.5. Тесно сцепленные и функционально родственные гены ................................. 206

3.5.1. Некоторые примеры из экспериментальной генетики ................................... 206

3.5.2. Некоторые особенности генетической карты человека ................................ 207

3.5.3. Почему существуют кластеры генов? ......................................................... 208

3.5.4. Группы крови: Rh-комплекс, неравновесие по сцеплению ......................... 209

3.5.5. Главный комплекс гистосовместимости (МНС).................................................. 213

3.5.6. Генетическая детерминация мимикрии у бабочек ...................................... 223

3.5.7. Гены Х-хромосомы человека, имеющие родственные функции............................ 225

3.5.8. Неравный кроссинговер .... 227

3.6. Условия и ограничения генетического анализа у человека мультифакториальное наследование ...................... 230

3.6.1. Уровни генетического анализа . 230

3.6.2. Мультифакториальное наследование в комбинации с пороговым эффектом 249

3.7. Генетический полиморфизм и патология 260

3.7.1. Новая стратегия исследований . 260

3.7.2. Ассоциация заболеваний с группами крови .................................................... 261

3.7.3. Система HLA и заболевания . . 267

3.7.4. Полиморфизм L₁-антитрипсина и патология ................................................ 272

3.8. Концепция: природа -воспитание. Близнецовый метод ............................... 275

3.8.1. Исторические замечания . . . 275

3.8.2. Исходная концепция........................... 276

3.8.3. Биология близнецовости . . . 276

3.8.4. Ограничения близнецового метода 280

3.8.5. Диагностика зиготности . . . 283

3.8.6. Применение близнецового метода для анализа альтернативных признаков 283

3.8.7. Пример: проказа в Индии . . . 284

3.8.8. Близнецовые исследования других широко распространенных заболеваний 286

3.8.9. Близнецовый метод в изучении признаков с непрерывным распределением 288

3.8.10. Значения оценок наследуемости: данные по росту .................................. 288

3.8.11. Метод близнецовых семей . . 291

3.8.12. Метод контроля по партнеру . 292

3.8.13. Вклад генетики человека в теорию болезней ....................................... 292

3.8.14. Современное представление о генетике широко распространенных болезней ................................... 297

УЧЕБНОЕ ИЗДАНИЕ

Фридрих Фогель,

Арно Мотульски

ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА

В 3-х томах

Том 1

Заведующий редакцией

чл.-корр. АН СССР Т. М. Турпаев

Зам. зав. редакцией М. Д. Гроздова

Ст. научн. редактор М.Р. Погосбекова

Мл. редакторы О. В. Шагинян, И. А. Деменцова

Художник В. Е. Карпов

Художественные редакторы А. Я. Мусин, Л. М. Аленичева

Технический редактор М. А. Страшнова, А. Л. Гулина

Корректор В. И. Киселева

ИБ № 6771

Сдано в набор 15.06.88. Подписано к печати 24.02.89.

Формат 70 х 100 1/16. Бумага офсетная № 1. Печать

офсетная. Гарнитура таймс. Объем 9,75 бум. л.

Усл.печ.л. 25,35. Усл.кр.-от. 51,35. Уч. изд. л.

30,74. Изд. № 4/5977. Тираж 38 000 экз. Зак. 730.

Цена 2 руб. 60 коп.

Издательство «Мир» В/О «Совэкспорткнига» Госу-

дарственного комитета СССР по делам издательств,

полиграфии и книжной торговли

129820, ГСП, Москва, И-110, 1-й Рижский пер., 2

Можайский полиграфкомбинат В/О «Совэкспорткнига»

Государственного комитета СССР по делам изда-

тельств, полиграфии и книжной торговли,

г. Можайск, ул. Мира, 93.

ЭЛЕКТРОННОЕ ОГЛАВЛЕНИЕ

Предисловие редакторов перевода. 5

Предисловие ко второму изданию.. 7

Предисловие к первому изданию.. 8

Введение. 10

1. История генетики человека. 20

1.1. Греки. 20

1.2. Ученые до Менделя и Гальтона. 21

1.3. Работа Гальтона «Наследование таланта и характера» [248] 23

1.4. Работа Грегора Менделя [266] 24

1.5. Прикладные исследования применительно к человеку: «врожденные ошибки метаболизма» по Гэрроду. 25

1.6. Видимые носители генетической информации: первые исследования хромосом.. 26

1.7. Первые достижения в области генетики человека. 27

1.7.1. Группы крови АВО.. 27

1.7.2. Закон Харди-Вайнберга. 28

1.7.3. Достижения генетики человека в период 1910-1930 гг. 28

1.8. Генетика человека, евгеника и политика. 28

1.8.1. Великобритания и США [236; 246; 256; 263; 283] 28

1.8.2. Германия [250; 236а] 29

1.8.3. Советский Союз [246, 250] 30

1.8.4. Генетика поведения человека. 30

1.9. Развитие медицинской генетики (с 50-х гг. по настоящее время) 31

1.9.1. Генетическая эпидемиология. 31

1.9.2. Биохимические методы.. 31

1.9.3. Индивидуальные биохимические различия. 31

1.9.4. Цитогенетика, генетика соматических клеток, пренатальная диагностика. 32

1.9.5. Методы исследования ДНК в медицинской генетике. 33

1.9.6. Нерешенные проблемы.. 34

2. Хромосомы человека. 35

2.1. Цитогенетика человека – запоздалое, но счастливое рождение. 35

2.1.1. История развития цитогенетики человека. 36

2.1.2. Нормальный кариотип человека в митозе и мейозе. 41

2.1.2.1. Митоз. 41

2.1.2.2. Приготовление и окрашивание препаратов метафазных хромосом [201; 88; 406]. 42

2.1.2.3. Нормальный кариотип человека в метафазе митоза. 45

2.1.2.4. Мейоз. 54

2.2. Хромосомные заболевания человека. 62

2.2.1. Синдромы, связанные с аномалиями числа хромосом.. 62

2.2.2. Синдромы, связанные со структурными аномалиями аутосом.. 71

2.2.2.1. Кариотипы u клинические синдромы.. 71

2.2.2.2. Сегрегация и пренатальная селекция транслокаций: методологические аспекты.. 92

2.2.3. Половые хромосомы.. 97

2.2.3.1. Первые наблюдения. 97

2.2.3.2. Х-хромосо иные анеуплоидии у человека: современное состояние проблемы.. 100

2.2.3.3. Дозовая компенсация Х-хромосомы млекопитающих [357]. 103

2.2.4. Хромосомные аберрации и спонтанные аборты [413] 111

2.3. Организация генетического материала в хромосомах человека. 114

2.3.1. Структура хроматина. 114

2.3.1.1. Уникальная и повторяющаяся ДНК.. 114

2.3.1.2. Гетерохроматин. 117

2.3.1.3. Нуклеосомная структура хроматина [1172; 427]. 118

2.3.1.4. Интеграция хроматиновых волокон в хромосомную структуру. 119

2.3.1.5. Интегральная модель структуры хромосомы.. 120

2.3.2. Генетический код. 121

2.3.3. Тонкая структура генов человека: «Новая генетика». 122

2.3.3.1. Анализ гена человека. 122

2.3.3.2. Рестрикционные эндонуклеазы.. 123

2.3.3.3. Гибридизация нуклеиновых кислот.. 127

2.3.3.4. Секвенирование ДНК [117; 122; 381]. 131

2.3.3.5. Сортировка хромосом при помощи цитофлуорометрии. 131

2.3.3.6. Анализ β-глобинового гена и обобщение опыта исследования одного гена. 133

2.3.3.7. Структура гена фактора VIII (антигемофилический фактор) 135

2.3.3.8. Семейства генов. 138

2.3.3.9. Полиморфизм сайтов рестрикции [548; 507; 505]. 139

2.3.4. Динамичность генома. 140

2.3.5. Геном митохондрий. 146

2.3.6. Новая генетика и концепция гена. 148

3. Формальная генетика человека. 151

3.1. Менделевские типы наследования и их приложение к человеку. 151

3.1.1. Кодоминантный тип наследования. 152

3.1.2. Аутосомно-доминантиый тип наследования. 153

3.1.3. Аутосомно-рецессивный тип наследования. 158

3.1.4. Х-сцепленные типы наследования. 162

3.1.5. Родословные, не соответствующие простым типам наследования. 167

3.1.6. «Летальные факторы» [696] 168

3.1.7. Гены-модификаторы.. 170

3.1.8. Количество известных заболеваний человека с простым типом наследования. 173

3.2. Закон Харди—Вайнберга и его приложения. 175

3.2.1. Формулировка и вывод закона. 175

3.2.2. Соотношения Харди—Вайнберга доказывают генетическую основу групп крови системы АВО 176

3.2.3 Генные частоты.. 179

3.3 Статистические методы формальной генетики: анализ сегрегационных отношений. 180

3.3.1. Сегрегационные отношения как вероятности. 180

3.3.2. Простые вероятностные проблемы в генетике человека. 181

3.3.3. Тестирование сегрегационных отношений в отсутствие смещений, связанных с регистрацией: ко доминантное наследование. 182

3.3.4. Тестирование сегрегационных отношений: редкие признаки. 183

3.3.5. Дискриминация клиникогенетических вариантов: генетическая гетерогенность. 186

3.3.6. Заболевания со сложным типом наследования. 187

3.4. Сцепление: локализация генов на хромосомах. 191

3.4.1. Классические подходы в экспериментальной генетике: эксперименты по скрещиванию и гигантские хромосомы.. 191

3.4.3. Анализ сцепления у человека: гибридизация клеток и ДНК-технология. 199

3.5. Тесно сцепленные и функционально родственные гены.. 206

3.5.1. Некоторые примеры из экспериментальной генетики. 206

3.5.2. Некоторые особенности генетической карты человека. 207

3.5.3. Почему существуют кластеры генов?. 208

3.5.4. Группы крови: Rh-комплекс, неравновесие по сцеплению.. 209

3.5.5. Главный комплекс гистосовместимости (МНС) [193; 188] 213

3.5.6. Генетическая детерминация мимикрии у бабочек. 223

3.5.7. Гены Х-хромосомы человека, имеющие родственные функции. 225

3.5.8. Неравный кроссинговер. 227

3.6. Условия и ограничения генетического анализа у человека: мультифакториальное наследование 230

3.6.1. Уровни генетического анализа. 230

3.6.1.1. Генный уровень. 230

3.6.1.2. Анализ продукта гена: биохимический уровень. 231

3.6.1.3. Качественный феногенетический анализ: простые типы наследования. 231

3.6.1.4. Генетический анализ на уровне количественного фенотипа – биометрический уровень. 238

3.6.1.5. Концепция наследуемости. 242

3.6.1.6. Один пример: рост.. 244

3.6.1.7. Количественная генетика; концепции Менделя и Гальтона. 245

3.6.2. Мультифакториальное наследование в комбинации с пороговым эффектом.. 249

3.6.2.1. Описание модели: эксперименты на животных. 249

3.6.2.2. Простая теоретическая модель. 251

3.6.2.3. Как нужно использовать модель для анализа данных [925]?. 252

3.6.2.4. Какой вывод следует сделать, если статистический анализ не дает четкого ответа?. 254

3.6.2.5. Индуцированные радиацией доминантные мутации у мыши: мутации главных генов, не выявленные у человека 256

3.6.2.6. Идентификация элементарных клинико-генетических вариантов моногенного наследования с использованием дополнительных фенотипических критериев. 257

3.6.2.7. Как анализировать мулыпифакториальный признак, если отдельные формы с простыми типами наследования выделить нельзя?. 258

3.7. Генетический полиморфизм и патология. 260

3.7.1. Новая стратегия исследований. 260

3.7.2. Ассоциация заболеваний с группами крови. 261

3.7.2.1. Система АВО.. 261

3.7.2.2. Kell-система. 266

3.7.3. Система HLA и заболевания [888, 207а] 267

3.7.4. Полиморфизм α1-антитрипсина и патология [749, 653] 272

3.8. Концепция: природа - воспитание. Близнецовый метод. 275

3.8.1. Исторические замечания. 275

3.8.2. Исходная концепция. 276

3.8.3. Биология близнецовости. 276

3.8.4. Ограничения близнецового метода. 280

3.8.5. Диагностика зиготности. 283

3.8.6. Применение близнецового метода для анализа альтернативных признаков. 283

3.8.7. Пример: проказа в Индии. 284

3.8.8. Близнецовые исследования других широко распространенных заболеваний. 286

3.8.9. Близнецовый метод в изучении признаков с непрерывным распределением.. 288

3.8.10. Значения оценок наследуемости: данные по росту. 288

3.8.11. Метод близнецовых семей [768; 732] 291

3.8.12. Метод контроля по партнеру [680] 292

3.8.13. Вклад генетики человека в теорию болезней [923] 292

3.8.14. Современное представление о генетике широко распространенных болезней [808, 810] 297

3.8.14.1. Биологические и патофизиологические подходы к генетической этиологии широко распространенных заболеваний. 299

3.8.14.2. Генетика ишемической болезни сердца (ИБС) [847; 827; 570]. 300

Ассоциации ишемической болезни сердца с генетическими маркерами [570, 801]. 303

Оглавление. 307

ЭЛЕКТРОННОЕ ОГЛАВЛЕНИЕ.. 310

Развернуть

Открыть в широком формате

– Конец работы –

Используемые теги: Генетика, человека0.058

Если Вам нужно дополнительный материал на эту тему, или Вы не нашли то, что искали, рекомендуем воспользоваться поиском по нашей базе работ: ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА

Что будем делать с полученным материалом:

Если этот материал оказался полезным для Вас, Вы можете сохранить его на свою страничку в социальных сетях:

Еще рефераты, курсовые, дипломные работы на эту тему:

Генетика человека с основами медицинской генетики
Атлас... Для подготовки к семинарским занятиям по дисциплине... Генетика человека с основами медицинской генетики...

Человек – высшая ценность Все во имя человека: ЧЕЛОВЕК КАК САМОЦЕННОСТЬ
Человек мера всех вещей Все для блага человека... Р В Насыров... Человек высшая ценность Все во имя человека...

Генетика человека. Генетика и медицина
Генетика человека Генетика и медицина Основные вопросы теории Формирование медицинской... Родословная семьи с аутосомно доминантным типом... короткопалость...

Электронное пособие По дисциплине «Генетика человека с основами медицинской генетики»
Среднего профессионального образования... Красноярский медицинский техникум... Электронное пособие...

РАБОЧАЯ ТЕТРАДЬ - ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА С ОСНОВАМИ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ
Для студентов... ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА С ОСНОВАМИ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ... Для специальностей Сестринское дело...

Проблемы. Нравственные качества настоящего человека. Судьба человека. Гуманное отношение к человеку. Милосердие и сострадание
Проблемы... Нравственные качества настоящего... Судьба человека...

Как Ф. М. Достоевский открывает человека в человеке
Даже такой малозначительный человек, как Лужин, вооружившийся теорией «разумного эгоизма», неожиданно для себя приходит к преступлению — к подлогу.… Пронизывающей, болезненной грустью наполнена сцена в кабаке, когда рядом с… Здесь Раскольниковым вдруг овладевает азарт отчаянного игрока: он начинает опсную «игру с огнем» («А что если я…

Человек, антропогенез ,физиология, сознание, взаимодействие человека и биосферы
Социализация человека начинается с самого раннего возраста и продолжается на протяжении всей его жизни. Избежать этого процесса во взрослом возрасте… Уникальность процесса социализации для человека состоит еще и в том, что он… Так, наглядным примером этому может служить русские народные сказки, в одной из которых волею судеб в младенческом…

Дисциплина Генетика Вопрос 1. Предмет и методы генетики Вопрос 2. Определение пола. Виды половых признаков
Факультет энергомашиностроения... Кафедра Водные биоресурсы и аквакультура... Дисциплина Генетика...

ПРЕДМЕТ, МЕТОДЫ И ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ ГЕНЕТИКИ. ЗНАЧЕНИЕ ГЕНЕТИКИ ДЛЯ ПРАКТИКИ.
МИНИСТЕРСТВО СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА РОССИЙСКОЙ... ФЕДЕРАЦИИ...

0.041

Хотите получать на электронную почту самые свежие новости?

Подпишитесь на Нашу рассылку

Наша политика приватности обеспечивает 100% безопасность и анонимность Ваших E-Mail

Новости и инфо для студентов

Свежие новости
Актуальные обзоры событий
Студенческая жизнь

Соответствующий теме материал

Похожее
По категориям
По работам

Каббала и экономика: рациональность "человека экономического" и рациональность "человека каббалистического Однако научный подход к описанию и предсказанию человеческого поведения требует от общественных наук его обобщения, типизации. На практике это… Именно содержание этой рабочей модели человека, выбор составляющих ее… Приведем общую схему модели экономического человека, отражающую, на наш взгляд, точку зрения, принятую большинством…
Генетика және оның биологияда алатын орны. Генетика пәнінің мақсаты мен міндеттері Т ым уалау тірі организмдерді аса ма ызды ерекшеліктеріні атарына жатады Т ым... Гентотип фенотип аллель Ген... Генотип терминін жылы даниялы генетик В Иогансен сын ан О ан барлы геном...
История развития генетики. Значение генетики для медицины Кировская государственная медицинская академия... Кафедра медицинской биологии и генетики...
Генетика – наука о наследственности и изменчивости. Предмет, объекты и задачи генетики Генетика наука о наследственности и изменчивости Предмет объекты и... Генетическая информация е свойства...
По дисциплине Генетика человека с основами Среднего профессионального образования... Красноярский медицинский техникум... Электронное пособие...