Сначала собирается подробная информация о развитии и течении заболевания у пробанда, проводит­ся его клиническое и лабораторное обследование.

Затем исследуются и другие родственники больного, в первую очередь его родители и сибсы.

Сибсы — это братья и сестры, т.е. дети из одной семьи.

Обязательно уточняется информация о возможных неблагоприятных исходах беременностей у женщин (выкидышах и мертворождениях), повторных случаях аналогичного заболевания среди родственников. Все лично обследованные врачом члены семьи обозначаются знаком – «!».

Для графического обозначения родословной используют специальные знаки, принятые во всем мире. Графическое изображение родословной должно сопровождаться описанием – легендой. Легенда включает сведения о состоянии здоровья родственников, причинах их смерти.

 

На следующем этапе после оформления изображения родословной приступают к ее генеалогическомуанализу, целью которого - обнаружение генетических закономерностей:

•в начале требуется установить имеет ли признак наследственный характер; если какой-либо признак встречался в родословной несколько раз, то можно думать о его наследственной природе; но не всегда, например, какие-то внешние факторы или профессиональные вредности могут вызывать сходные заболевания у членов одной семьи

•в случае обнаружения наследственного характера признака необходимо установить тип наследования: доминантный, рецессивный, сцепленный с полом

Под «клинической» родословной понимают отображение на­следования конкретного заболевания или нескольких заболеваний.

Рис. 1: Пример составления «клинической родословной»: а – больные сахарным диабетом; б – больные нейрофиброматозом; в – лично обследованные.

Основные признаки аутосомно-доминантного наследования:

· заболевание проявляется в каждом поколении без пропус­ков. Исключения составляют случаи новой мутации или неполной пенетрантности (проявляемости) гена;

· лица мужского и женского пола поражаются одинаково час­то и в одинаковой мере;

· наличие больных во всех поколениях (по вертикали, т. е. больной ребенок имеет больного родителя) при относительно большом количестве сибсов

· наличие больных и по горизонтали (у сестер и братьев пробанда)

· у гетерозиготного родителя вероятность рождения больного ребенка (если второй родитель здоров) составляет 50%

При доминантном типе наследования может быть пропуск в поколениях за счет слабо выраженных, «стертых» форм заболевания (малая эксперссивность мутантного гена) или за счет его низкой пенетрантности (когда у носителя донного гена признак отсутствует).

Если заболевание обусловлено редким аутосомно-доминантным геном, то абсолютное большинство больных в популяции рожда­ются в браках между пораженным и здоровым супругом. В этом случае один из родителей гетерозиготен по аутосомно-доминантному гену (Аа), а другой гомозиготен по нормальному аллелю (аа). В таком браке возможны следующие варианты генотипов у потом­ства (рис. IX.5).

Рис 2: Возможные генотипы потомков в браке больного со здоровым индивидом при аутосомно-доминантном типе наследования.

Каждый будущий ребенок вне зависимости от его пола имеет 50 %-ную вероятность получить как ген А (и, следовательно, быть пораженным), так и «нормальный» ген а и быть здоровым. Таким образом, отношение числа здоровых детей в потомстве к числу пораженных равно 1:1 и не зависит от пола ребенка.

На сегодняшний день описано более 2500 аутосомно-доминантных признаков человека. Наиболее часто в клинической практике встречаются следующие моногенные заболевания с аутосомно-до­минантным типом наследования: семейная гиперхолестеринемия, гемохроматоз, синдром Марфана, нейрофиброматоз 1 -го типа (бо­лезнь Реклингхаузена), синдром Элерса—Данло, миотоническая дистрофия, ахондроплазия, несовершенный остеогенез и другие.

Рис 3: Родословная с аутосомно-доминантным типом наследования заболевания «синдром Марфана»

Типичным примером аутосомно-доминантного заболевания является синдром Марфана — генерализованное поражение соединительной ткани. Больные с син­дромом Марфана высокого роста, у них длинные конечности и пальцы, характерные изменения скелета в виде сколиоза, кифоза, искривления конечностей. Часто поражается сердце, характерным признаком является подвывих хрусталика глаза. Интеллект сохранен.

Доминантно наследуемые заболевания характеризуются широ­ким клиническим полиморфизмом даже среди родственников од­ной семьи. Например, при синдроме Марфана у одного больного могут наблюдаться незначительные нарушения опорно-двигатель­ного аппарата, слабая степень миопии, в то время как у другого — выраженные деформации грудной клетки, поражение суставов, отслойка сетчатки и аневризма аорты.

Больные с аутосомно-доминантными формами патологии час­то социально адаптированы, могут иметь детей, но в будущем для каждого их ребенка существует 50 %-ный риск иметь аналогичное заболевание. Но существуют и такие аутосомно-доминантные заболева­ния, при которых репродуктивная функция либо снижена, либо нарушается полностью.

 

Основные признаки аутосомно-рецессивного наследования:

· относительно небольшое число больных в родословной

· мальчики и девочки заболевают одинаково часто;

· наличие больных «по горизонтали» (болеют сибсы – родные, двоюродные)

· родители больного ребенка чаще фенотипически здоровы, но являются гетерозиготными носителями рецессивного гена

· вероятность рождения больного ребенка составляет 25%

· наблюдается увеличение частоты больных детей в группах родителей, связанных родством, причем чем реже аутосомно-рецессивное заболевание встречается в популяции, тем чаще боль­ные происходят из кровнородственных браков.

 

Рецессивный признак проявляется тогда, когда в генотипе имеются оба рецессивных аллеля. При проявлении рецессивных заболеваний нередко встречается кровное родство родителей больных. Наличие отдаленного родства бывает неизвестно членам семьи. Приходиться учитывать косвенные соображения, например, происхождение из одного и того же малонаселенного пункта, или принадлежность к какой-либо изолированной этнической или социальной группе.

Аутосомно-рецессивные заболевания проявляются только у го­мозигот, которые получили по одному рецессивному гену от каж­дого из родителей. Заболевание может повторяться у сибсов про-банда, но иногда встречается и в боковых ветвях родословной. Ха­рактерным для аутосомно-рецессивных заболеваний является брак типа Аа х Аа (оба родителя здоровы, но являются носителями му­тантного гена) (рис. 4).

Рис. 4: Возможные генотипы потомков в браке двух гетерозиготных носителей.

Вероятность рождения больного ребенка (аа) в браке двух гете­розиготных носителей мутантного гена составляет 25 %. Дети с ре­цессивными заболеваниями имеют, как правило, фенотипически здоровых родителей, и только после рождения больного ребенка ретроспективно можно установить генотип родителей и определить прогноз для будущих детей.

 

 

Рис. 5: Пример родословной с аутосомно-рецессивным типом наследования (муковисцидоз)

Рис. 6: родословной с аутосомно-рецессивным типом наследования и кровнородственными браками (фенилкетонурия)

В популяции встреча двух носителей редкого аутосомно-рецессивного гена — нечастое событие, однако вероятность его значи­тельно возрастает в случае родства супругов. Именно поэтому ре­цессивные заболевания часто проявляются в кровнородственных браках (рис. 6).

По аутосомно-рецессивному типу наследуется абсолютное большинство наследственных заболеваний обмена ве­ществ (ферментопатий). Наиболее частыми и значимыми в клини­ческом отношении являются такие болезни с аутосомно-рецес­сивным типом наследования, как муковисцидоз (кистофиброз поджелудочной железы), фенилкетонурия, адреногенитальный синдром, многие формы нарушения слуха или зрения, болезни накопления.

На сегодняшний день известно более 1600 аутосомнорецессивных заболеваний. Основные методы их предупреждения — медико-генетическое консультирование семей и дородовая диаг­ностика (в случае заболеваний, для которых разработаны методы внутриутробной диагностики). Аутосомно-рецессивные болезни формируют значительную часть аномалий за счет высокой частоты патологического аллеля в популя­ции.

Основные признаки наследования, сцепленного с полом:

Гены, локализованные в половых хромосомах, обозначают как сцепленные с полом. Они по-разному распределяются у мужчин и женщин. Сцепленные с полом гены могут располагаться как на X, так и на Y-хромосоме. Однако в клинической генетике практиче­ское значение имеют Х-сцепленные заболевания, т. е. такие, когда патологический ген расположен на Х-хромосоме.

Распределение Х-сцепленного признака зависит от распреде­ления Х-хромосомы, несущей аномальный ген. Учитывая, что у женщин имеется две Х-хромосомы, а у мужчин одна, возможны следующие варианты генотипов: у мужчины — XAY, XaY, у жен­щины — ХАХА, ХАХа, ХаХа.

•заболевания, обусловленные геном, локализованным в Х-хромосоме, могут быть как доминантными, так и рецессивными

•при доминантном Х-сцепленном наследовании заболевание одинаково проявляется как у мужчин, так и у женщин и в дальнейшем может передаваться по потомству (в этом случае женщина может передавать этот ген половине дочерей и половине сыновей)- заболевание никогда не передается от отца к сыну;

•при рецессивном наследовании заболеваний, сцепленными с Х-хромосомой, страдают мужчины (гетерозиготная носительница – мать – передает мутантный ген половине сыновей, которые будут больны и половине дочерей, которые оставаясь фенотипически здоровыми, как и мать, тоже являются носительницами и передают рецессивный ген вместе с Х-хромосомой следующему поколению)