Реферат Курсовая Конспект
Сцепленное с Х-хромосомой наследование. - раздел Медицина, Курс клинической генетики Если Ген Находится В Х Или У Хромосоме, То Наследование Называется Сцепленным...
|
Если ген находится в Х или У хромосоме, то наследование называется сцепленным сполом.
Сцепленные с Х-хромосомой гены могут быть доминантными и рецессивными. Рецессивные сцепленные с Х-хромосомой гены обозначают Хh. Эти заболевания чаще встречаются у мужчин (Хh У), потому что мужчина имеет только одну Х-хромосому. Гены Х-хромосомы не имеют у мужчин пары и сразу проявляются в фенотипе.
Женщины чаще всего являются здоровыми гетерозиготными носительницами (ХH Хh) и очень редко бывают больными гомозиготами (Хh Хh). Женщины гетерозиготы иногда тоже болеют из–за случайной инактивации Х-хромосомы с доминантным геном (тельца Барра). В норме у всех эмбрионов женского пола на стадии 16-32 бластомеров во всех клетках (за исключением предшественников половых клеток) происходит спирализация и инактивация одной Х-хромосомы. Спирализованная Х-хромосома называется тельцем Барра. В дальнейшем в клетках работает одна Х-хромосома. Случайно может произойти инактивация Х-хромосомы с нормальным геном у носительницы рецессивного патологического гена, тогда гетерозиготы будут болеть.
При наличии клинической картины рецессивного заболевания сцепленного с Х-хромосомой у девочек следует также исключить моносомию по Х-хромосоме (45, ХО – синдром Шерешевского-Тернера) и синдром тестикулярной феминизации (46,ХУ).
Если мать гетерозиготная носительница рецессивного патологического гена (ХH Хh), то она передаёт патологический ген 50% сыновей и 50% дочерей. Болеть будут сыновья (50%), а дочери станут гетерозиготными носительницами.
Р ХНХh х ХНУ
Гаметы ХН, Хh ХН,У
F1 ХНХН, ХНУ, ХНХh, ХhУ
здоровые здоровые здоровые дочери больные
дочери сыновья носительницы сыновья
50% всех сыновей
Если болен отец, то он передаёт патологический ген всем своим дочерям, которые становятся гетерозиготными носительницами. Сыновья наследуют от отца У-хромосому.
Р ХНХН х Хh У
Гаметы ХН Хh,У
F1 ХНХh, ХНУ
Примеры рецессивных сцепленных с Х-хромосомой признаков: гемофилия, дальтонизм, мышечная дистрофия Дюшенна, синдром фрагильной Х - хромосомы, ангидротическая эктодермальная дисплазия.
Доминантные сцепленные с Х-хромосомой признаки встречаются у мужчин и женщин. От больной матери - гетерозиготы он передаётся 50% сыновей и дочерей, которые будут болеть. От больного отца признак наследуют 100% дочерей и никогда сыновья. Примеры: фосфат-диабет.
Р ХаХа х ХА У
больной отец
Гаметы Ха ХА,У
F1 ХАХа, ХаУ
100% больных 100% здоровых
дочерей сыновей
Мышечная дистрофия Дюшенна-Беккера (МДБ).
МДБ вызвана мутацией в гене, ответственном за синтез белка дистрофина. Этот белок входит в состав сарколеммы клетки поперечно-полосатой мышечной ткани и поддерживает, по-видимому, целостность мембран. Структурные изменения в мембране приводят к нарушению обмена веществ, усиленному входу К+ внутрь клетки. Это вызывает гибель мышечных клеток и замещение скелетной мускулатуры соединительной и жировой тканью. Ген мышечной дистрофии рецессивный и локализован в коротком плече Х-хромосомы. Это самый длинный ген из всех изученных. В нем более 2х106 пар нуклеотидов, а РНК имеет в длину 16000 пар нуклеотидов. Доля “свежих мутаций” составляет 30%. Различают более злокачественную форму – мышечную дистрофию Дюшенна – МД и доброкачественную мышечную дистрофию Беккера – МБ. Мышечная дистрофия Дюшенна обьясняется полной остановкой синтеза белка, а форма Беккера синтезом аномальной формы белка.
Мышечная дистрофия Дюшенна.
Популяционная частота 1:3000 новорожденных мальчиков, соотношение полов МІ:ЖО.
Заболевание начинается в первые три года жизни с неуверенной походки. Во многих случаях дети начинают поздно ходить. Иногда до 3-7 лет походка не изменена. Ребёнку трудно встать с пола. В более поздних стадиях - утиная походка, с широко расставленными стопами, разведенными носками, отведенными назад плечами и поднятым подбородком. Характерный симптом – псевдогипертрофия икроножных мышц. Процесс атрофии мышц приобретает следующее направление: мышцы бедра тазовый пояс
плечевой пояс руки.
. Прогрессирующая атрофия начинается в проксимальных, а затем появляется в дистальных отделах; развивается слабость мышц плечевого пояса. Затруднено поднимание руки до горизонтального уровня. Развивается псевдогипертрофия икроножных и ягодичных мышц, дельтовидных, живота и др. Во многих случаях развивается сгибательная мышечная контрактура бедренных, коленных суставов и суставов верхних конечностей вследствие атрофии мышц. Отмечается тенденция ходить на носках. Рано снижаются глубокие сухожильные рефлексы. Имеется тенденция к некоторому снижению умственных способностей, хотя у многих детей интеллект нормальный или даже выше среднего. Деформации скелета связаны с мышечной атрофией и включают искривление длинных трубчатых костей, остеопороз, тяжелое искривление позвоночника. Заболевание неуклонно прогрессирует, дети прикованы к постели с 10-11 лет
Продолжительность жизни больных 20-35 лет. Смерть обычно наступает от легочной инфекции или сердечной недостаточности, т.к. на последней стадии атрофия захватывает мышцы лица, глотку, дыхательную мускулатуру, сердечную мышцу.
При лабораторной диагностике определяется увеличение концентрации сывороточных ферментов, особенно креатинфосфокиназы в 10-100 раз, на электромиограмме наблюдаются (ЭМГ) признаки миопатии, на ЭКГ – изменения миокарда и нарушения проводимости.
У женщин – гетерозиготных носительниц гена МДД на УЗИ средней трети бедра определяется нарушение четкости контура бедренной кости. У 70% гетерозиготных женщин увеличены икроножные мышцы, быстрая утомляемость при физической нагрузке, изменения на электромиограмме.
Мышечная дистрофия Беккера более доброкачественная. Частота у мальчиков 1:30000 Заболевание начинается поздно (в 10-15 лет), до 20-30 лет больные сохраняют трудоспособность, могут иметь детей. Активность креатинфосфокиназы повышена, но в меньшей степени.
Ген МДБ расположен в коротком плече Х-хромосомы, секвенирован, возможна пренатальная диагностика.
Гемофилия А
Популяционная частота 1:2500 рождений живых мальчиков; соотношение полов МІ:ЖО. Заболевание обусловлено мутацией гена, ответственного за синтез VІІІ фактора свертываемости крови.
Заболевание распознается обычно на 2-3 году жизни, когда ребенок начинает ходить, но в тяжелых случаях уже при рождении могут наблюдаться кефалогематомы, под- и внутрикожные кровоизлияния, кровотечения из пупочного канатика. Для заболевания характерен гематомный тип кровотечений. Преобладают кровоизлияния в крупные суставы конечностей (чаще коленные, локтевые и голеностопные суставы), подкожные, внутри- и межмышечные гематомы, гематурия, кровотечения при травмах и хирургических вмешательствах (в том числе при удалении зубов). Для детей первых лет жизни характерны кровотечения из травмированной слизистой полости рта (травмы игрушками, прикусывание языка). Геморрагии других локализаций (гематомы внутренних органов, кровоизлияния в мозг, желудочно-кишечные кровотечения) встречаются реже. Гемартрозы приводят к появлению стойкой тугоподвижности суставов из-за развития остеоартрозов. При легких формах заболевания кровоточивость проявляется только после массивных травм или обширных оперативных вмешательств. Отмечается снижение прокоагулянтной активности VІІІ фактора до 30% (в тяжелых случаях - ниже 1%). Кроме того, выявляется гипокоагуляция в таких пробах, как парциальное тромбопластиновое время с кефалином в индикаторном тромбопластиновом тесте и антикоагулянтном тесте. При тяжелой гемофилии отмечается удлинение времени свертывания и времени рекальцификации цитратной плазмы, снижение потребления протромбина,
Ген гемофилии А локализован на длинном плече Х-хромосомы. Возможна пренатальная ДНК диагностика.
Синдром Криста-Симменса-Турена
(синдром ангидротической эктодермальной дисплазии).
Популяционная частота неизвестна. Соотношение полов МІ : ЖО.
Наблюдается гипоплазия потовых желез. В результате нарушенного потоотделения у больных развивается гипертермия. Нарушение терморегуляции может привести к летальному исходу, а также быть причиной умственной отсталости. Сальные и апокриновые железы поражены в меньшей степени. Слезные, бронхиальные железы, а также железы желудочно-кишечного тракта и носовой полости атрофичны. Наблюдается гипоплазия молочных желез и сосков.
Лицо больного характерное (фациес ангидротикус): большой лоб с выступающими надбровными дугами и лобными буграми, запавшая переносица, маленький седловидный нос с гипоплазией крыльев, полные вывернутые губы, запавшие щеки, большие деформированные уши. Характерны гиподонтия, адонтия, аномальная (шиловидная) форма зубов. Волосы тонкие, сухие, светлые, редкие, иногда наблюдается алопеция. Кожа истонченная и сухая. Отмечаются периорбитальная пигментация, тонкие морщинистые веки, папулезные изменения на лице, экзема, гиперкератоз ладоней. У некоторых больных наблюдаются конъюнктивиты, кератиты, риниты, отиты и легочные инфекции. У гетерозиготных женщин отдельные участки кожи могут быть сухими, без потовых желез (из-за случайной инактивации Х-хромосомы с доминантным геном в клетках этих участков).
Синдром умственной отсталости с ломкой Х-хромосомой
(Синдром Мартина-Белла, Синдром фрагильной Х-хромосомы).
Это одна из самых часто встречающихся форм умственной отсталости после болезни Дауна. Популяционная частота 1:2000 - 1:2500 новорожденных. Больных мальчиков в 2-3 раза больше, чем девочек и болеют они тяжелее.
Внешность больных не всегда специфична. Характерно удлиненное лицо, высокий выступающий лоб, макро- и долихоцефалия, гипоплазия средней части лица. Губы толстые, нижняя губа часто вывернута. Характерна макроотия, большие кисти и стопы. Типичный симптом – макроорхидизм – появляется у подростков. Яички увеличены за счет развития соединительной ткани. Половая активность минимальная. Наблюдаются симптомы врожденной дисплазии соединительной ткани – слабость связок суставов, плоскостопие, иногда деформация позвоночника и др.
Умственная отсталость чаще умеренная, редко глубокая (10-15%). Большинство больных социально адаптированы, могут выполнять несложную физическую работу. У женщин носительниц снижен IQ.
Заболевание обусловлено мутацией гена FMR-1 (fragile mental retardation), который локализуется в длинном плече Х-хромосоы (Xq). Патологический ген имеет большое количество тринуклеотидных повторов (СГГ) в 51 – нетранслируемой области этого гена. В норме количество повторов от 6 до 42. Хромосома с 50-200 повторами считается премутацией. В следующем поколении число повторов может увеличиваться до 1000, что и приводит к выраженной клинической картине. Клиническая картина зависит от числа повторов.
Если женщина унаследовала большое число повторов, то она тоже будет болеть. Но это встречается редко.
Основной метод диагностики - кариотипирование. Лимфоциты больного культивируют в среде без фолиевой кислоты. В длинном плече Х-хромосомы обнаруживают “ломкий” (“фрагильный участок”). Внешне напоминает вторичную перетяжку и спутник. Хромосома повреждается в области большого числа тринуклеотидных повторов.
Возможна молекулярно-генетическая диагностика, разработаны методы пренатальной диагностики.
Фосфат-диабет (гипофосфатемия)
Тип наследования Х-сцепленный доминантный. Ген локализованна Хр 22.2 - р 22.І.
Гипофосфатемию можно выявить сразу после рождения, а признаки рахита появляются в конце первого - начале второго года жизни, когда дети начинают ходить. Больше выражены изменения нижних конечностей: варусное искривление длинных трубчатых костей. Характерны низкий рост, ограничение подвижности в крупных суставах (тазобедренных, коленных, локтевых), долихоцефалия, дисплазия ногтей. Походка неуверенная, в тяжелых случаях больные вообще не могут ходить. В отличии от витамин - Д - дефицитного рахита общее состояние не нарушено. У женщин скелетные нарушения менее выражены. Рентгенологически выявляются типичные для рахита изменения - грубоволокнистая структура губчатого вещества костей. В крови повышен уровень щелочной фосфатазы, уровень кальция в норме. Заболевание обусловлено снижением реабсорбции фосфатов в канальцах почек.
Наследственные заболевания сцепленные с Х-хромосомой.
Название заболевания или синдрома. | Популяционная частота. | Локализация гена. | Минимальные диагностические признаки. |
Х-сцепленные рецессивные | |||
Гемофилия А нарушение синтеза VIII фактора свертывания крови | 1:2500 мальчиков | X q28 | Длительные кровотечения при травмах, гемартрозы (кровоизлияния в крупные суставы – коленный, локтевой, голеностопный), снижена прокоагулянтная активность фактора VIII. Удлинение времени свертывания крови. |
Дальтонизм | Неразличение красного и зеленого цветов. | ||
Леша- Нихана синдром. | Описан в нарушениях обмена веществ. | ||
Мышечная дистрофия Дюшенна –Беккера (псевдогипертрофическая). Нарушение синтеза белка дистрофина сарколеммы клеток скелетной мускулатуры. Гибель скелетной мускулатуры и замена её жировой и соединительной тканью | Дюшенна- 1:3000 мальчиков Беккера-1:30000 мальчиков | X p21.2 | Мышечная слабость преимущественно в проксимальных группах мышц, псевдогипертрофия мышц (икроножных, ягодичных, дельтовидных и т.д.), повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови. В 10-15 лет больные прикованы к постели, в 20-30 умирают. Форма Беккера – более доброкачественное течение. |
Синдром Криста-Симменса-Турена (ангидротическая эктодермальная дисплазия). | Неизвестна | Х | Гипогидроз (гипоплазия потовых желез), нарушение терморегуляции. Гиподонтия, шиловидные зубы. Гипотрихоз. Сухая кожа и слизистые. |
Доминантное сцепленное с Х-хромосомой наследование | |||
Фосфат-диабет (витамин Д резистентный рахит) – нарушение реабсорбции фосфатов в канальцах почек. | ---------- | Xp22.2- p21.2 | Рахит, не поддающийся лечению витамином Д. Симптомы рахита появляются в конце 1 – на 2 году жизни. Характерна варусная деформация нижних конечностей. Гипофосфатемия. Повышен уровень щелочной фосфатазы в крови, уровень кальция в норме. |
– Конец работы –
Эта тема принадлежит разделу:
УНИВЕРСИТЕТ... Кафедра клинической иммунологии генетики и медицинской... Курс клинической генетики...
Если Вам нужно дополнительный материал на эту тему, или Вы не нашли то, что искали, рекомендуем воспользоваться поиском по нашей базе работ: Сцепленное с Х-хромосомой наследование.
Если этот материал оказался полезным ля Вас, Вы можете сохранить его на свою страничку в социальных сетях:
Твитнуть |
Новости и инфо для студентов