МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА

Министерство здравоохранения Российской Федерации

СЕВЕРО-ЗАПАДНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ И.И.МЕЧНИКОВА

Т.В. Харченко, А.Ю. Петруничев, Е.С. Шабанова

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА.

ПОСОБИЕ ДЛЯ ПРАКТИЧЕСКИХ ЗАНЯТИЙ СТУДЕНТОВ

  Санкт-Петербург 2013

Введение

 

С древнейших времен человека интересовали проблемы наследственности и улучшения человеческого рода, в отношении как отдельных внешних признаков (цвет волос, глаз, особенности телосложения) так и наследственных болезней. Предположения о наследственном характере некоторых заболеваний сделал еще «отец медицины» Гиппократ.

Однако систематический характер исследование роли наследственности в формировании ряда заболеваний приняло лишь в XIX веке. 1814 году английский врач Джеймс Адамс написал «Трактат о предполагаемых наследственных свойствах болезней», в котором с необычайной для того времени точностью были описаны особенности наследственных заболеваний. Постулаты Адамса практически соответствуют представлениям о характере наследственных заболеваний нашего времени.

В 1866 г. Грегор Мендель сформулировал основные законы передачи наследственных признаков, положив научную основу исследованию наследственности. В 1902 году Арчибальд Гэррод впервые применил менделеевские законы наследственности к человеку. Собственно термин «генетика» был введен лишь в 1906 году У. Бэтсоном, который определил новую науку, как «физиологию наследственности и изменчивости».

В 50-х годах XX века началась современная история медицинской генетики, определение точного числа хромосом человека и молекулярной структуры ДНК позволили определить известные генетические заболевания как аномалии на уровне генотипа или кариотипа. Были сформулированы классификации и определена распространённость конкретных заболеваний и их групп в популяции.

Медицинской специальностью генетика становится с появлением первых медико-генетических консультаций. В нашей стране заслуга организации первой консультации принадлежит академику С.Н. Давиденкову, невропатологу по основной специальности.

Не подлежит сомнению высокая суммарная частота встречаемости моногенных и хромосомных болезней в популяции, а также обязательная роль генетических факторов в развитии таких распространённых заблеваний, как атеросклероз, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, бронхиальная астма, опухоли и др. (т.н. мультифакторные болезни).

В настоящее время в нашей стране функционирует хорошо структурированная медико-генетическая служба, начиная от кабинетов врача-генетика, заканчивая учреждениями федерального уровня. Цитогенетические, молекулярно-генетические и специализированные биохимические лаборатории позволяют поставить диагноз генетического заболевания на клиническом уровне, доклиническом уровне, до рождения и даже до зачатия. Можно определить риск рождения больного ребёнка, оценив генетический материал родителей. Такие возможности, а также тяжёлое течение и трудности лечения большинства генетических болезней, привели к приоритету профилактического направления в деятельности медико-генетической службы.

Современный врач любой специальности должен знать об участии генетических факторов в этиологии болезней у человека. Он должен уметь определить признаки генетического заболевания, показания к медико-генетическому консультированию. Практическим навыком любого доктора должно стать преодоление возможных предрассудков у пациента или его родственников (к сожалению, они нередки в нашей стране) и направление в одно из подразделений медико-генетической службы.

Занятие 1. Классификация и семиотика генетических болезней

 

Цель занятия: Научиться отличать генетические болезни от негенетических, монофакторные от мультифакторных. Освоить в первом приближении клинические способы заподозрить генетическую этиологию расстройства. Получить представления о преимуществах, получаемых врачом при выставлении диагноза определённого генетического заболевания.

 

План занятия:

1. Определение термина «генетическое заболевание».

2. Различные принципы классификации генетических болезней.

3. Определение термина «моногенное заболевание». Сложность чёткого разграничения наследственных болезней обмена веществ и синдромов дизморфогенеза.

4. Семиотика наследственных болезней. Внешние пороки развития, аномалии и микроаномалии. Терминология.

5. Синдромологический подход в диагностике моногенных болезней.

6. Клинический полиморфизм и генетическая гетерогенность моногенных болезней.

7. Использование компьютерных технологий в диагностике моногенных болезней.

8. Практические аспекты молекулярно-генетической диагностики моногенных болезней.

9. Преимущества точного диагноза моногенного заболевания.

 

Основные термины:

Генетическое заболевание – патологическое состояние человека, вызванное изменением генетического материала.

Генокопии - состояния, имеющие одинаковую клиническую картину, но обусловленные действием различных наследственных факторов.

Генетические болезни соматических клеток – заболевания, вызванные накоплением мутаций в соматических клетках.

Малые аномалии развития (МАР, стигмы дизэмбриогенеза) - небольшие отклонения, которые не сказываются существенно на функции органа и не вызывают значительных косметических дефектов.

Митохондриальные болезни – заболевания, вызванные мутациями митохондриальной ДНК.

Моногенное заболевание — заболевание, связанное с мутациями в одном гене ядерной ДНК и наследуется в полном соответствии с законами Менделя.

Мультифакторное заболевание — заболевание, развивающиеся в результате взаимодействия определенных комбинаций аллелей разных локусов и специфических воздействий факторов окружающей среды.

Полиморфизмзаболевания — многочисленность клинических и лабораторных проявлений любого заболевания и их разнохарактерность.

Семиотика - учение о признаках (симптомах) болезней и патологических состояний, распознаваемых клиническими, лабораторными и инструментальными методами, и способах получения информации об этих признаках.

Синдром - устойчивая совокупность ряда симптомов с единым патогенезом.

Фенокопии - состояния, имеющие одинаковую клиническую картину, но обусловленные действием не наследственных, а факторов внешней среды.

Хромосомные болезни – заболевания, вызыванные геномными или хромосомными мутациями (изменениями количества или нарушениями структуры хромосом).

Эпигенетические болезни (болезни импринтинга)- заболевания, обусловленные дифференциальной экспрессией генов или проявлением мутации в зависимости от их родительского происхождения

Болезни экспансии (динамические мутации)- заболевания, обусловленные увеличением числа тринуклеотидных повторов в регуляторной или транслируемой части генов, характеризуются наличием антиципации - утяжелением проявления заболевания при передаче следующим поколениям.

Основные классификации:

Генетические болезни по этиологии:

- Хромосомные

- Генные

- Мультифакторные

- Генетические болезни соматических клеток

Митохондриальные болезни

Эпигенетические болезни (болезни импринтинга)

Болезни экспансии (динамические мутации)

 

Генетические болезни по типу передачи:

- Менделевское наследование: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный доминантный, Х-сцепленный рецессивный, Y-сцепленный типы

- Неменделевское наследование: митохондриальные болезни, болезни однородительской дисомии, болезни экспансии

Генетические болезни по клиническому проявлению:

по виду нарушенного обмена веществ:

1) Нарушение обмена углеводов,

- липидов,

- аминокислот,

- витаминов,

- пуринов и пиримидинов,

2) Нарушение биосинтеза гормонов

3) Нарушение транспорта металлов.

по количеству вовлеченных в патологический процесс систем:

- Одной системы органов

- Нескольких систем органов

 

По повреждению внутриклеточных и межклеточных структур:

- Лизосомные

- Митохондриальные

- Пероксисомные

- Дефект микротрубочек

- Дефекты соединительной ткани (эластиновых, ретикулиновых, коллагеновых волокон)

 

Основные схемы и рисунки:

 

 

Малые аномалии развития при расположении глаз

Возможные формы черепа

 

Аномалии зубного ряда

  Основные описания: Единой классификации генетических болезней до настоящего времени не разработано, поэтому существующие варианты делят…

Занятие 2. Генеалогический и близнецовый методы в медицинской генетике.

Популяционная генетика.

Цель занятия: Изучить основные принципы составления родословной и её анализа. Получить представления о преимуществах ситуации, когда известен тип…   План занятия:

Аутосомно-доминантный тип наследования

2. Х-сцепленный доминантный тип наследования (справа – летально для гемизигот)

Аутосомно-рецессивный тип наследования

Х-сцепленный рецессивный тип наследования

Аутосомно-доминантный тип наследования. «Вертикальный» тип передачи. Нет различий по полу (кроме болезней, возможных только у одного пола). Больной… Примеры: синдромы Марфана, Нунан, Холта-Орама и др. Х-сцепленный доминантный тип наследования. Вертикальная передача, оба пола болеют. Здоровый родитель – здоровый…

Занятие 3. Хромосомные болезни

 

Цель занятия: Изучить общую клиническую характеристику аутосомных и гоносомных болезней. Определить основные показания к назначению цитогенетического обследования у детей и взрослых. Научиться читать кариотип.

 

План занятия:

 

1. Определение термина «Хромосомное заболевание».

2. Нормальный кариотип, его характеристики. Гомологичные хромосомы.

3. Этиология хромосомных болезней: геномные и хромосомные мутации.

4. Общие правила записи хромосомных аномалий и чтения кариотипа.

5. Общая клиническая характеристика аутосомных болезней. Наиболее часто встречающиеся заболевания.

6. Общая клиническая характеристика гоносомных болезней.

7. Хромосомные аномалии у клинически здоровых лиц.

8. Показания к назначению цитогенетического обследования.

 

Основные термины:

Кариотип –число и совокупность морфологических особенностей полного хромосомного набора человека.

Идиограмма - Схематичное изображение дифференциальной исчерченности хромосомы, позволяющее определить правильность ее структуры.

Гомологичные хромосомы - парные хромосомы, которые содержат один и тот же набор генов, сходны по морфологическому строению, конъюгируют в мейозе и могут обмениваться участками в процессе кроссинговера. В отличие от сестринских хроматид, синтезированных на основе единственной молекулы ДНК, гомологичные хромосомы не идентичны по нуклеотидному составу и могут нести различные аллельные формы одного и того же гена.

Геномные мутации - числовые аномалии отклонения от нормального числа хромосом (46).

Полиплоидия -изменения числа хромосом, кратные гаплоидному набору:

Анеуплоидия – изменения числа хромосом, не кратные гаплоидному набору, как правило, в пределах одной пары гомологов.

Структурные перестройки хромосом (хромосомные мутации) –нарушения структуры хромосом, приводящие или не приводящие к хромосомному дисбалансу.

Мозаицизм – одновременное наличие в организме нескольких клонов, имеющих разный кариотип.

Трисомия - наличие третьей гомологичной хромосомы.

Моносомия - отсутствие одного из гомологов.

Полисомия - увеличение числа хромосом в пределах одной пары гомологов

Аутосомы – все хромосомы организма, за исключением половых.

Гоносомы – половые хромосомы.

Основные классификации:

- Геномные мутации (числовые аномалии)

- Полиплоидии у человека встречаются триплоидия 69 хромосом (3n) - приводят к прерыванию беременности или гибели ребенка вскоре после рождения, тетраплоидия –92 хромосомы (4n) –летальны, приводят к прерыванию беременности на ранних сроках.

- Анеуплоидии

- Моносомии – отсутствие одной из пары гомологичных хромосом. Единственная известная форма 45,Х.

- Трисомии – наличие третьей гомологичной хромосомы. Причина наиболее распространенных хромосомных болезней. Синдром Дауна – трисомия 21, синдром Патау – трисомия 13, синдром Эдвардса – трисомия 18.

- Полисомии (тетрасомия, пентасомия) – наличие нескольких (четырех, пяти) гомологичных хромосом. У живорожденных описано только для половых хромосом. Например, 48,ХХХХ.

Для обозначения числовых аномалий аутосом при записи кариотипа используют следующий подход – 1) цифра, указывающая общее число хромосом, 2) формула набора половых хромосом. 3) знаки (+) или (-), за которыми следует число утраченных или лишних хромосом. Мальчик с синдромом Дауна 47, XY, +21

- Хромосомные мутации (структурные перестройки)

- Сбалансированные

- Инверсии (inv)поворот участка хромосомы на 180 градусов без утраты генетического материала.

- Транслокации (t)–обмен генетическим материалом между хромосомами

- Робертсоновские транслокации(rob) –объединение двух акроцентрических хромосом в единую морфологическую структуру

- Несбалансированные

- Делеции (del)–утрата части генетического материала

- Дупликации (dup) -изменение хромосомы, при котором один из её участков линейно представлен два или более раз.

- Изохромосомы(i)– хромосомы, состоящие из двух коротких или двух длинных плеч с одновременной утратой материала другого плеча.

Сбалансированные перестройки не приводят к возникновению хромосомных заболеваний у носителей, но могут явиться причиной бесплодия, привычного невынашивания беременности или рождения детей с хромосомными болезнями. Несбалансированные перестройки являются причиной хромосомных болезней.

Запись структурной перестройки в кариотипе всегда начинается с одно- или трёхбуквенной аббревиатуры, затем чаще всего перечисляются в скобках вовлечённые хромосомы и точки разрыва. Например: 46,ХХ,ins(7;2)(p13;q22q32). Согласно международной номенклатуре, аббревиатуры структурных перестроек следующие: inv – инверсия, t – реципрокная транслокация, ins – нереципрокная транслокация или инсерция, rob – робертсоновская транслокация, del – делеция, r – кольцевая хромосома, dup – дупликация, i – изохромосома.

Порядок записи структурных аномалий. После числа хромосом и набора половых хромосом название перестройки с использованием стандартных символов, затем в круглых скобках хромосомы, вовлеченные в перестройку. Сначала половые, потом аутосомы. Разделяются (;) В следующих круглых скобках точки разрыва, также разделяются (;).

Классификация хромосомных болезней.Клинически подразделяют аутосомные болезни и нарушения в системе половых хромосом (гоносомные заболевания).

Аутосомные болезни – полные трисомии, мозаичные трисомии. Структурные перестройки, возникшие de novo или как результат сбалансированных родительских перестроек, клинически обозначают частичные трисомииили частичные моносомии.

Гоносомные болезни моносомия, трисомии, полисомии, структурные перестройки.

Основные схемы и рисунки:

Кариограмма нормального хромосомного набора. Слева от каждой хромосомы – ее идиограмма.

Основные описания:

Несмотря на то, что такие хромосомные болезни, как синдром Дауна, синдром Эдвардса, некоторые наиболее часто встречающиеся синдромы частичных трисомий и моносомий имеют характерную клиническую картину, окончательный диагноз ставится только после кариотипирования. Кроме того, многие случаи несбалансированного кариотипа с незначительным хромосомным дисбалансом, не дают четкой картины хромосомного синдрома. Поэтому, прежде всего, необходимо представлять, в каких случаях требуется направление на кариотипирование.

Аутосомное заболевание следует подозревать в случае сочетания трёх ситуаций у пациента:

а) Множественные врождённые пороки развития, т.е. наличие как минимум двух врождённых пороков развития, патогенетически не связанных друг с другом и затрагивающих как минимум две системы органов.

б) Множественные внешние аномалии и микроаномалии развития

в) Задержка психомоторного развития ребёнка или нарушения интеллекта ребенка.

Сочетание этих условий встречается во всех случаях хромосомных болезней, наиболее частыми из которых являются:

Синдром Дауна. Существуют три цитогенетические формы синдрома Дауна: регулярная трисомия (93% всех случаев), транслокационная (5%) и мозаичная (2%) формы. Основными клиническими признаками синдрома Дауна являются умственная отсталость, мышечная гипотония, эпикант и монголоидный разрез глазных щелей, косоглазие, толстые губы, утолщенный язык с бороздами (так называемый “географический или складчатый язык”), плоская спинка носа, узкое небо, деформированные ушные раковины, избыток кожи на шее, поперечная линия ладони (так называемая “обезьянья складка”), клинодактилия мизинцев. Среди аномалий внутренних органов отмечают пороки сердца (дефекты перегородок в сочетании с аномалиями крупных сосудов), желудочно-кишечного тракта, мочевой системы, мозга. Дети с синдромом Дауна страдают глубокой умственной отсталостью в степени имбецильности. В разной степени страдают отдельные виды психической деятельности.

Синдром Патау. Синдром трисомии хромосомы 13. В основном встречается как регулярная трисомия, структурные перестройки, как правило, в виде робертсоновских транслокаций, описаны лишь в небольшом количестве случаев. Дети с синдромом Патау рождаются с пренатальной гипоплазией (масса тела до 2500г). Основными признаками синдрома Патау является расщелина верхней губы и неба, дефекты скальпа. Центральная нервная система поражена во всех случаях синдрома, часты аплазия и гипоплазия червя мозжечка. При данном синдроме характерны следующие проявления: микроцефалия, тригоноцефалия, низкий скошенный лоб, широкий нос с запавшей переносицей, узкие глазные щели, гипертелоризм, микрофтальмия (реже анофтальмия), колобома радужки, полидактилия кистей и стоп, флексорное положение кистей, “стопа качалка”, крипторхизм, гипоспадия, гипоплазия полового члена, удвоение матки и влагалища. Множественные аномалии внутренних органов, сердечно-сосудистой системы (дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородки, пороки крупных сосудов). Дети с синдромом Патау в основном умирают в первые дни и месяцы жизни от тяжелых пороков развития, несовместимых с жизнью. В единичных случаях продолжительности жизни до 2-3х лет наблюдается глубокая идиотия.

Синдром Эдвардса, трисомия хромосомы 18. Дети рождаются с пренатальной гипоплазией (масса тела при рождении не более 2200). Фенотипические проявления при синдроме Эдвардса характерны и многообразны. К ним относятся долихоцефалия, микрофтальмия, низко расположенные деформированные ушные раковины, высокое небо, расщелина неба, микрогения, микростомия, гипертрофия клитора, гипоспадия, крипторхизм, аномалии конечностей (флексорное положение кистей, короткий и широкий большой палец стопы, “стопа-качалка”, кожная синдактилия стоп, косолапость). Из пороков внутренних органов наблюдают аномалии сердца (дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки), пищеварения, мочевой системы, ЦНС (гипоплазия мозжечка и мозолистого тела). Нарушения развития головного мозга наблюдают во всех случаях. В большинстве случаев дети умирают на первом году жизни. Редкие случаи продолжительности жизни до 3-5 лет связаны, как правило, с мозаичными вариантами.

Наиболее частым из синдромов, связанных с делециями аутосомявляется синдром «крика кошки» -моносомия короткого плеча хромосомы 5 (5р-). Кариотип 46,ХХ,del(5p), 46,XY,del(5p). Основные признаки - специфический, напоминающий кошачье мяуканье крик, связанный с изменениями гортани, который, как правило, исчезает к году, микроцефалия, лунообразное лицо, антимонголоидный разрез глаз, эпикант, косоглазие, гипертелоризм, маленькая нижняя челюсть, низко расположенные ушные раковины, клинодактилия, синдактилия.

Другими относительно частыми делеционными синдромами являются синдром Вольфа-Хиршхорна _ del(4p), синдром Орбели - del 13q, синдромы del 18(q) и del 18(p). Из синдромов частичных трисомий наиболее распространенным является синдром Реторе. Все они характеризуются резкой задержкой физического и психомоторного развития, глубокой умственной отсталостью. Во всех случаях наблюдаются микроцефалия различной степени, лицевые дизморфизмы, аномалии носа и глаз, деформированные, низко расположенные ушные раковины. Из внутренних органов чаще поражаются сердце, почки и органы ЖКТ. Могут наблюдаться аномалии конечностей. Прогноз для жизни неблагоприятный, большинство больных погибают в раннем детском возрасте. Сочетание этих аномалий является основанием для того, чтобы предполжить наличие хромосомного дисбаланса,. показанием для направления на консультацию к генетику и дальнейшего цитогенетического обследования.

Гоносомные болезни, в отличие от аутосомных, редко приводят к тяжелым отклонениям в состоянии здоровья и интеллекта носителя таких аномалий

- МВПР нет

- Множественных внешних аномалий нет

- Интеллект нормальный, слегка снижен или изменён качественно

- Зачастую страдают наружные и внутренние гениталии, рост и телосложение

- Продолжительность жизни в значимой степени не снижена

Для гоносомных заболеваний характерна широкая вариабельность клинических проявлений от наличия классического фенотипа, позволяющего осуществлять «портретную диагностику» и сразу заподозрить аномалии кариотипа, до относительно мягких проявлений, когда направление к генетику проводят лишь после длительного безрезультатного лечения репродуктивных проблем. Однако в большинстве случаев заподозрить гоносомное заболевание можно по следующим признакам: а) девиации роста. б) изменение телосложения, задержка полового развития, аномалии наружных и внутренних гениталий. в) у взрослых признаками хромосомных аномалий могут служить бесплодие, нарушения менструального цикла у женщин, азооспермия у мужчин.

Синдром Клайнфельтера. Вариант, обусловленный дисомией Х хромосомы. Кариотип 47,ХХY. Мужской фенотип. Рост различный. Евнухоидное телосложение, горизонтальный рост волос на лобке, гинекомастия. Наружные половые органы сформированы по мужскому типу, но гипоплазированы, резко уменьшен размер яичек и, именно микроорхидизм считается одним из важных клинических критериев в диагностике синдрома. У больных с кариотипом 47,ХХY абсолютное бесплодие, вызванное гиалинизацией семенных канальцев и азооспермией. Больные с мозаичными формами могут быть фертильны. Для большинства больных характерна мужская психосексуальная ориентация. Половая функция сохранна. Интеллект колеблется от практически не измененного (в большинстве случаев) до олигофрении. Около 25% случаев заболевания диагностируется только у взрослых при обращении к генетику в связи с бесплодием, значительная часть больных остается недиагностированной. Полисомные формы синдрома Клайнфельтера, когда в кариотипе появляются две или три дополнительных Х хромосомы имеют более тяжелое течение и сопровождаются умственной отсталостью.

Синдром Шерешевского-Тернера.. Кариотип 45,Х, либо структурно измененная Х-хромосома. Из структурных нарушений наиболее распространены цитогенетические варианты: 46,Х,i(Х)(q10), 46,Х,del(X), 46,X,r(X), почти в половине случаев наблюдаются мозаичные формы. Женский фенотип. Низкий рост, задержка полового развития. Гипоплазия/аплазия матки и яичников. В большинстве случаев – аменорея и бесплодие. Внешние аномалии.: гипертелоризм сосков и втянутые соски, вальгусная деформация локтевых суставов, крыловидные складки шеи, изменение пальцевой дуги на ладонях и стопах, щитообразная грудная клетка, низкий рост волос на затылке и пр. В 10 – 20% случаев наблюдается коарктация аорты. Внешние аномалии обычно встречаются в случаях полной моносомии Х, при структурных аномалиях они менее выражены, либо отсутствуют совсем. Интеллект нормальный. Продолжительность жизни слегка снижена. При внешних аномалиях диагноз может ставиться уже при рождении, при этом у новорожденных часто наблюдается лимфатический отек кистей и стоп. При отсутствии выраженных внешних аномалий причиной обращения у девочек дошкольниц может служить выраженная задержка роста, в более старшем возрасте – задержка полового развития. Около 10 % случаев диагностируется только у взрослых, как правило, при обследовании по поводу бесплодия.

Синдром XYY. Частота 1:1000. Кариотип 47,XYY. Мужской фенотип. Как правило, фертильны, хотя нередко встречаются среди пациентов с бесплодием. Вследствие отсутствия выраженных клинических проявлений диагностируется редко.

Синдром трисомии Х. Частота 1:1000. Кариотип 47,ХХХ. Женский фенотип. Нормальный рост. Правильное телосложение и черты лица. Различные нарушения менструального цикла, часто вторичная аменорея, преждевременное истощение яичников. Иногда наблюдается незначительное снижение интеллекта. Больные, как правило, фертильны, но в старшем репродуктивном возрасте возможно бесплодие, связанное с ранним угасанием функции яичников. Диагностируется редко.

Показания дляцитогенетического обследования.

- Умственная отсталость или отставание в развитии - Нарушение половой дифференцировки или аномалии полового развития. - Первичная или вторичная аменорея.

Пример порока развития паренхиматозного органа – тазовая дистопия левой почки

 

Пример пороков развития полого органа (пищевода): а- комбинированный порок, b – атрезия, с – трахеопищеводный свищ

 

Пример порока развития конечности – синдактилия: а – кожная, б - костная

Основные описания:

Гаметопатии – повреждения гамет в результате действия генетических или внешних факторов. У женщин гаметы защищены лучше, чем у мужчин, однако дольше находятся в процессе мейоза и не подвергаются элиминации при нарушениях. У мужчин гаметы с патологическим кариотипом (генотипом) нередко малоподвижны (неподвижны) и не участвуют в естественном оплодотворении. В конечном итоге участие одной или двух гамет с изменённым генетическим материалом ведёт к генетическому заболеванию у зародыша

Бластопатии – повреждение бластулы (бластоцисты) в первые дни после оплодотворения происходит по принципу «всё или ничего». Либо зародыш не выживает, либо формируется нормально за счёт полипотентности каждой клетки. Отдельной проблемой может стать формирование монозиготных или даже сиамских близнецов

Эмбриопатии – повреждение эмбриона. Если не приводит к гибели, заканчивается формированием органных пороков развития, дефектами поля или МВПР

Фетопатии – повреждение плода (с 9-й недели в/у развития и позже) приводит к формированию тканевых ВПР, врождённых опухолей

Критический период внутриутробного развития. Различают первый и второй критические периоды. Первый соответствует сроку имплантации (3-7 дни в/у развития). Второй соответствует периоду эмбрионального развития – со 2 по 8 недели в/у развития

Тератогенетический терминационный период. Срок в/у развития, когда действие тератогена может вызвать формирование того или иного врождённого порока развития очень важен. Он помогает подозревать либо генетические либо средовые факторы в этиологии ВПР. В результате определяется план дальнейшего обследования пробанда (а, возможно и родителей), уточняется прогноз для протекающей (если не закончилась) и последующей беременности

Органные пороки развития паренхиматозных органов. При органных пороках может изменяться положение органа (дистопия), его форма (например, подковообразная почка) или размер (гипогенезия, гипоплазия). Число органов также может меняться (агенезия, удвоение). В зависимости от конкретного органа добавляется много дополнительных терминов с участием его латинского или греческого названия, например: декстракардия – расположение сердца в грудной клетке справа

Органные пороки развития полых органов. Все варианты, перечисленные для паренхиматозных органов, приемлемы и для полых. Кроме того, в зависимости от нарушения просвета или сообщений органа появляются новые группы пороков. Среди них стеноз (сужение), атрезия (просвет закрыт), дивертикул (слепое ответвление), свищ (точечное или в виде канала патологическое сообщение), расщелина (патологическое сообщение на протяжении), экстрофия (выход на поверхность тела), клапан и другие. Многие термины индивидуальны для конкретных органов, например мегалоколон, двурогая матка, гипоспадия (открытие мочеиспускательного канала на нижней поверхности полового члена) и т.д. Расщелины некоторых полостей могут приводить к грыжам – выпадению содержимого наружу. Например, спинномозговая грыжа при расщеплении позвоночного канала.

Пороки развития конечностей. Различают аномалии в результате недостаточности формирования конечности. Среди них амелия (полное отсутствие), форкомелия (отсутствие средних отделов), эктродактилия (гипоплазия средней части кисти), адактилия и монодактилия (нет пальцев или один палец), аплазии отдельных костей и др. Недостаточная дифференцировка конечностей может приводить к формированию ладьевидной лопатки, синдактилии (сращению пальцев), синостозам, брахи- и клинодактилии (короткие пальцы, конусовидные дистальные фаланги), врождённой косолапости и другим, более редким порокам. Удвоение структур чаще касается пальцев (полидактилия). Встречается чрезмерный рост конечности или её отделов

Тканевые ВПР. Результаты нарушения дифференцировки определённых тканей зависит от локализации этой ткани в организме и типа нарушения. По типу различают гипоплазию (медленную дифференцировку), гиперплазию (быструю дифференцировку), гипертрофию (избыточный размер клеток), дисплазию (извращение дифференцировки), дисхронию (сохранение эмбриональных предшественников ткани, например мезенхимы). Нарушение развитие, к примеру, почечной ткани затронет только эти органы (гипоплазия, поликистоз и т.д.). Аналогичная ситуация с соединительной тканью может приводить к системным и полисистемным поражениям: хондро- и остеодисплазиям, повреждениям кожи, клапанов сердца, хрусталика и пр.

Варианты генетических синдромов с МВПР. Единой классификации таких синдромов существовать не может, т.к. заболевания поражают разные органы и системы, а также отличаются у пациентов по выраженности разных симптомов (т.н. клинический полиморфизм). Примерами группировки могут служить следующие:

- синдромы с преимущественным поражением лица (синдромы Варденбурга, Фрейзера, Тричера-Коллинза, Маршалла и др.)

- синдромы с преимущественным поражением конечностей (синдромы Эскобара, Холт-Орама, Шинцеля и др.)

- синдромы с поражением кожи и её производных (волосо-зубо-костный синдром, врождённая пахионихия, пигментная ксеродерма и др.)

- синдромы с поражением головного мозга и нервно-мышечной передачи (синдромы Прадера-Вилли, Фримена-Шелдона, Цельвегера и др.)

- и т.д. и т.д.

Современные способы пренатальной и постнатальной диагностики ВПР. Пренатально ВПР выявляют, в основном, посредством УЗИ в первом, втором и третьем триместрах беременности. Можно оценить размеры, структуру и дифференцировку частей тела и отдельных костей, положение, размеры и структуру отдельных внутренних органов (сердце, головной мозг и т.д.). С использованием допплерографии определяется правильность кровотока, ЧСС. Метод МРТ плода возможен, но не получил широкого распространения. Косвенную информацию о наличии ВПР, преимущественно хромосомной природы, даёт пренатальный анализ белков, секретируемых хорионом (биохимический пренатальный скрининг).

Постнатальная диагностика проводится с использованием всех доступных методов оценки анатомии и функций органов (рентгенологические, включая КТ, ультразвуковой, МРТ, эндоскопические исследования, биопсия, ЭКГ, функция внешнего дыхания, биохимические анализы крови и мочи и пр. и пр.)

Регистр ВПР. В нашей стране в обязательном порядке проводится регистрация случаев наиболее распространённых и социально значимых врождённых пороков развития. При первичной диагностике (в роддоме, детской больнице, поликлинике, прозекторской и т.п.) любого ВПР из перечня, сведения оформляются на специальном бланке и передаются в медико-генетическую консультацию или медико-генетический центр. Там информация систематизируется, подвергается статистической обработке (возможно, анализу) и отправляется на федеральный уровень для принятия решений по улучшению профилактики ВПР в регионах страны. В перечень входят: 1. Анэнцефалия 2. Спинномозговая грыжа 3. Энцефалоцеле 4. Гидроцефалия врожденная 5. Микротия, анотия 6. Расщелина неба 7. Расщелина губы с или без расщелины неба 8. Транспозиция крупных сосудов 9. Гипоплазия левых отделов сердца 10. Атрезия пищевода 11. Атрезия ануса 12. Агенезия и дисгенезия почек 13. Гипоспадия 14. Эписпадия 15. Экстрофия мочевого пузыря 16. Редукционные пороки конечностей 17. Диафрагмальные грыжи 18. Омфалоцеле 19. Гастросхизис 20. Синдром Дауна 21. МВПР

Вопросы для самоконтроля:

1) Что такое врождённый порок развития?

2) Чем отличаются гаметопатии от бластопатий, эмбриопатий и фетопатий?

3) Какие виды генетических тератогенов Вы знаете?

4) Какие виды физических тератогенов Вы знаете?

5) Какие виды химических тератогенов Вы знаете?

6) Какие виды биологических тератогенов Вы знаете?

7) Какова популяционная частота ВПР?

8) Зачем нужно знать критические периоды внутриутробного развития?

9) В чём заключается практическая ценность знания тератогенетических терминационных периодов?

10) По каким принципам различаются ВПР паренхиматозных органов? Приведите примеры

11) По каким принципам различаются ВПР полых органов? Приведите примеры

12) По каким принципам различаются ВПР конечностей? Приведите примеры

13) Что такое МВПР?

14) Как классифицируются синдромы с МВПР?

15) Какие существуют способы пренатальной диагностики ВПР? В какие сроки она выполняется?

16) Какие существуют способы постнатальной диагностики ВПР?

17) Что такое регистр ВПР и для чего он нужен?

 

Занятие 4 Наследственные болезни обмена веществ (НБО)

 

Цель занятия: Получить представление о природе и распространённости наследственных болезней обмена веществ (наследственных ошибок метаболизма). Разобрать подходы к диагностике и дифференциальной диагностике этих заболеваний. Изучить современные способы их лечения и профилактики

 

План занятия:

 

1. Определение метаболизма

2. Определение НБО

3. Классификация НБО

4. Моногенная и мультифакторная этиология НБО

5. Первичный уровень патогенеза НБО: теория А. Геррода

6. Вторичный уровень патогенеза НБО

7. Третичный уровень патогенеза НБО

8. Общая клиническая характеристика НБО: особые симптомы, плейотропность, клинический полиморфизм

9. Фенилкетонурия, муковисцидоз, врождённый гипотиреоз, галактоземия, адреногенитальный синдром: патогенез, симптомы, течение

10. Ступенчатый характер лабораторной диагностики НБО: скрининговые программы и индивидуальная диагностика

10. Шесть принципов патогенетического лечения НБО

11. Этиотропное и симптоматическое лечение НБО

 

Основные термины:

Метаболизм – совокупность химических реакций, обеспечивающих усвоение и утилизацию химических веществ, поступающих в организм, и создание новых веществ, уникальных и необходимых для данного организма

Катаболизм– часть метаболизма, касающаяся распада веществ

Анаболизм– часть метаболизма, касающаяся синтеза сложных химических веществ из более простых

Наследственные болезни обмена веществ(наследственные ошибки метаболизма) – патологические состояния у человека, вызванные нарушением любого звена метаболизма

Субстрат – любое химическое вещество, поступающее в организм из внешней среды

Метаболит – химическое вещество, являющееся промежуточным звеном в метаболизме

Продукт – результат реакций распада и(или) синтеза, играющий собственную роль в физиологии и патологии организма

Основные классификации:

Наследственные нарушения обмена веществ:

1) НБО аминокислот - аминоацидопатии (альбинизм, фенилкетонурия, тирозинемия, лейциноз);

2) НБО углеводов - гликозурии (галактоземия, гликогенозы);

3) НБО липидов плазматические липидозы (семейная гиперхолестеролемия) клеточные липидозы (сфинголипидозы, лейкодистрофии)

4) НБО стероидных гормонов (адреногенитальный синдром, ВГКН);

5) НБО пуринов и пиримидинов (синдром Криглера – Найяра, синдром Лёша — Нихена);

6) НБО эритрома (талассемии);

7) НБО металлов (болезнь Вильсона-Коновалова);

8) Лизосомные болезни (мукополисахаридозы, болезнь Гоше);

9) Пероксисомные болезни (синдром Цельвегера);

10) Нарушения обмена органических кислот (алкаптонурия)

11) Нарушения метаболизма порфиринов (острая перемежающаяся порфирия)

12) Нарушения окисления жирных кислот и митохондриального обмена (дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы коротких цепей, синдром Кирнса — Сэйра)

Основные схемы и рисунки:

 

 

Концепция А. Геррода (метаболический блок)

2. Схема этапной диагностики НБО Основные описания: Этиология НБО. Большинство синдромов, имеющих в патогенезе нарушение обмена веществ, являются моногенными. Ген…

Занятие 6. Организация и задачи медико-генетической службы

 

Цель занятия: Изучить организацию медико-генетической службы и практические вопросы, решаемые на разных её уровнях. Разобрать показания к медико-генетическому консультированию и особенности его проведения.

 

План занятия:

 

1. Определение медико-генетического консультирования
2. Организация медико-генетической службы на уровне лечебно-профилактического учреждения
3. Задачи ЛПУ по оказанию мед. помощи больным с врожденными и наследственными заболеваниями

- выявление семей, отягощенных наследственной и другой патологией, направление их в региональную МГК, учет и диспансерное наблюдение

- распространение медико-генетических знаний среди врачей, среднего медперсонала и населения района

1. Организация медико-генетической службы на уровне города и области и задачи

- МГК семей

- пренатальный скрининг беременных

- пренатальную диагностику распространенных наследственных и врожденных болезней

- организационное обеспечение и проведение скрининга новорожденных на обменные заболевания

- ведение территориального регистра семей и больных с наследственной патологией и ВПР, их диспансерное наблюдение и лечение

- санпросвет работа среди населения по вопросам наследственных болезней и ВПР

 

1. Организация медико-генетической службы на уровне региона в т.ч. межрегиональный уровень

- дополнительно к задачам МГС города и области входит

- консультирование и диагностику сложных случаев, направленных областной (городской) МГК, организует и проводит контроль качества исследований, проводимых на территории региона, консультирует по лечению

 

1. Организация медико-генетической службы на федеральном уровне

- консультации сложных случаев

- подтверждающая цитогенетическая, биохимическая, молекулярно-генетическая диагностика

- апробация и внедрение новых методов диагностики и лечения

- подготовка специалистов МГК путем стажировки на рабочем месте

- разработка научно-практических программ по заказам МЗ или территорий и др.

1. Показания к медико-генетическому консультированию
2. Особенности работы врача-генетика
3. Определение генетического риска

 

Основные термины:

Медико-генетическое консультирование – комплекс клинических, инструментальных и лабораторных исследований, имеющих целью окончательный диагноз генетического заболевания у пробанда и его родственников, а также определение генетического риска

Регистр генетических болезней – сбор информации о случаях генетических болезней и обстоятельствах их выявления, её систематизация и статистическая обработка

Мониторинг генетических болезней – сбор сведений о динамике генетического заболевания у пробандов и изменениях семейного анамнеза, их систематизация и статистическая обработка

Генетическое тестирование – комплекс лабораторно-генетических исследований для выявления носительства патологических аллелей и(или) сбалансированных перестроек хромосом, генетической предрасположенности к болезням, а также для доклинической диагностики генетических болезней

Основные классификации:

Уровни организации медико-генетической службы

- кабинет врача-генетика - отделение генетических болезней 2) Областной уровень

Группы показаний к медико-генетическому консультированию

2) Наличие у пробанда подозрения на генетическую природу его патологического состояния без конкретного диагноза. 3) Наличие у семейной пары ребёнка с установленным диагнозом генетического… 4) Наличие генетического заболевания у обоих супругов или одного из них.

Медицинские специальности в медицинской генетике

1) Генетика (клинические методы)

2) Лабораторная генетика

- Цитогенетическое направление

- Молекулярно-генетическое направление

- Биохимическое направление

 

Основные схемы и рисунки:

Лечебные учреждения Социальные службы

Женские консультации Комитет по труду и социальной защите

Родильные дома Реабилитационные центры

Детские поликлиники ← МГЦ → Профессионально-реабилитационный центр

Детские стационары Районные службы социальной защиты

Дома ребёнка Институт раннего вмешательства

Диагностические центры ГАООРДИ (родительское общество)

Связи медико-генетического центра

Организация медико-генетической службы на уровне лечебно-профилактического учреждения (ЛПУ). Небольшие ЛПУ (роддом, больница и пр.) в части случаев… В этом случае часть лаборатории переводится под генетическую диагностику. В… Организация медико-генетической службы на уровне города и области. Осуществляется силами генетической консультации.…

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ

1) Большинство наследственных нарушений метаболизма обусловлено:   А) доминантными генами

Развернуть

Открыть в широком формате