Основи медичної генетики

 

 

 

ББК52.5 Б 90

У ДК 575.167

Рецензенти: завідувач кафедри медичної біології

Буковинської державної медичної академії,

проф. В.П. Пішак, доц. кафедри Т.Є. Дьякова',

директор УНГЦ МОЗ України, д-р. мед. наук,

проф. І.Р. Бариляк; завідувач відділу Інституту

геронтології АМН України, проф. В.П. Войтенко

Бужієвська T.I.

Б 90 Основи медичної генетики. К.: Здоров'я,

2001. - 136 с.

ISBN 5-311-01204-8

Викладені основи медичної генетики, починаючи з визначення понять, законів, історії генетики, молеку­лярних та хромосомних основ спадковості та законо­мірностей мінливості організмів. Посібник містить су­часні відомості про методи генетичного обстеження та спадкові хвороби: вади розвитку, захворювання, пов'я­зані зі спадковими порушеннями різних видів метабо­лізму, опис фармакогенетичних ензимопатій, деяких пер­винних імунодефіцитів та онкозахворювань. У ньому наведені сучасні можливості лікування та профілакти­ки спадкової патології, основи медико-генетичного мо­ніторингу, медичні аспекти генної інженерії. Закінчується посібник контрольними питаннями до окремих розділів та задачами з медико-генетичиого консультування, на­водиться генетичний глосарій основних термінів та сим­птомів.

Для студентів-вищих медичних закладів освіти всіх рівнів акредитації та лікарів різного профілю.

 

 

 

Зміст

 

ВСТУП
ЗАГАЛЬНА ГЕНЕТИКА
Історія розвитку генетики та медичної генетики як науки
Молекулярні основи спадковості
Хромосомні основи спадковості
Мінливість живих організмів
МЕТОДИ ГЕНЕТИЧНОГО ОБСТЕЖЕННЯ
Клініко-генеалогічиий метод
Лабораторні медико-генетичні методи
СПАДКОВІ ХВОРОБИ
Аномалії та дефекти розвитку
Порушення метаболізму
Патологія вуглеводного метаболізму
Порушення метаболізму амінокислот
Порушення ліпідного обміну
Порушення обміну металів
Порушення інших видів метаболізму
Фармакогенетичні ензимопатії
Спадкові хвороби крові, кровотворних органів, дефекти білків плазми
Спадкові хвороби сечових органів
Спадкові дефекти неферментних білків
Первинні імунодефіцити
Спадковість в онкопатології
Мітохондріальні хвороби
Хвороби геномного імпринтингу

СУЧАСНІ ПРИНЦИПИ І МОЖЛИВОСТІ ЛІКУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКИ СПАДКОВОЇ ПАТОЛОГІЇ
ГЕНЕТИЧНИЙ МОНІТОРИНГ
МЕДИЧНІ АСПЕКТИ ГЕННО-ІНЖЕНЕРНОЇ БІОТЕХНОЛОГІЇ
МЕДИКО-ГЕНЕТИЧНЕ КОНСУЛЬТУВАННЯ
Контрольні питання та задачі
Генетичний глосарій
Відповіді на питання та задачі
СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

 

Вступ

Життя на Землі побудовано за єдиним планом, в його основі лежать єдині механізми і закони, які забезпечу­ють кодування програми особистого існування живої Істоти, передачу цього коду нащадкам, реалізацію про-І рами в конкретних умовах (у просторі та часі) та •Імінення, корегування цієї програми, без чого немож­лива сама еволюція. Наука, що вивчає спадковість та мінливість організмів, зветься генетикою. Ця ба-юва біологічна наука має власні цілі: 1. Вивчити .Іакономірності спадковості та мінливості. 2. Викорис­тати набуті наукові знання у практичній діяльності людини.

Усі, хто обрав для своєї праці галузь медицини, поза нсяким сумнівом, мають знати генетику загальну, ге­нетику людини, медичну генетику, діагностичні мож­ливості клініко-генеалогічного аналізу, методів моле­кулярної та біохімічної генетики, цитогенетики. Лікарі будь-якого профілю повинні опанувати основи таких нових галузей науки, як популяційна генетика, імуно­генетика, фармакогенетика та онкогенетика, розумі­ти можливості та принципи медико-генетичного кон­сультування родин. Не володіючи цим матеріалом, лікар не може мислити генетично і тому оцінює норму та патологію, здоров'я та хворобу тільки стосовно впли­ну шкідливих факторів середовища (інфекційні аген­ти, порушення у харчуванні, травми, отрути, радіаційне опромінення тощо) на якусь «середньостатистичну» людину. Такий погляд на проблему подібний баченню одним оком плоского зображення замість тривимірної дійсності, пізнання якої можливе тільки за наявності обох очей.

У наш час, наприкінці 20-сторіччя, а тим паче для лікарів наступного віку, обмежене уявлення є не тільки недостатнім, а навіть хибним. «Середньої» людини для медицини взагалі не існує, є конкретна особа певної статі, віку, з індивідуальною, ні на кого не схожою гене­тичною програмою, що зумовлює саме ЇЇ норму реакції на чинники існування. Двох однакових людей не існує (за винятком монозиготних близнюків). У людини, як і у кожної живої істоти, вся інформація про фізичні, біо­логічні ознаки, чутливість до навколишнього середови­ща, схильність до конкретної розумової чи іншоіидіяль-ності, про поведінку, швидкість та силу реакції на зовнішні і внутрішні подразники, несприйнятливість окремих продуктів харчування або лікарських препа­ратів, надчутливість до інфекцій, радіації, схильність до захворювань різних органів та систем, порушень обміну речовин, нервово-психічної системи та онкопа-тології записана у генетичному матеріалі кожної кліти­ни людського тіла. Всі ж клітини є потемками однієї зиготи — заплідненої сперматозоїдом яйцеклітини. Тобто організм людини — це клон. У момент заплід­нення об'єднується генетична інформація від батьків і починає реалізовуватися закодована у просторі та часі програма. До миті запліднення інформація в статевих клітинах законсервована, і в їх спадковому матеріалі були сконцентровані стиснуті простір і час. При ста­тевому розмноженні злиття чоловічої та жіночої стате­вих клітин є пунктом 0 (сигналом «пуск»), стартом для розгортання програми життя організму, починаю­чи з ембріонального періоду, через дитинство, пубер-тат, дітородний вік, старість, хвороби та смерть. Медич­на генетика має особливо важливе значення для аку-шерів-гінекологів та педіатрів, які першими зустріча­ються з наслідками реалізації певної генетичної про- : грами і мають змогу створювати індивідуалізовані умови для цього процесу з урахуванням його особли­востей у кожному випадку. Правильне використання

таких можливостей допоможе у подальшому житті організму не тільки зберегти здоров'я, забезпечити дітонародження, виключити інвалідизацію та передчас-" ну смерть, але й закласти засади для повного вияву кожної особистості, подовження повноцінного життя людини. Без знання генетики неможливо лікувати хворого (а не хворобу), неможливо грамотно, тобто ефективно, попереджувати захворювання, створюючи адаптивне середовище існування для кожної людини. Генетика — це не тільки основа біології, але й філософія життя взагалі та медицини зокрема.

Загальна генетика

ІСТОРІЯ РОЗВИТКУ ГЕНЕТИКИ ТА МЕДИЧНОЇ ГЕНЕТИКИ ЯК НАУКИ

1. Тріумфальний хід менделізму. 2. Утвердження хромосомних основ спадковості. 3. Відкриття індукованого мутагенезу.

МОЛЕКУЛЯРНІ ОСНОВИ СПАДКОВОСТІ

Молекула нуклеїнової кислоти (НК) має здатність до розмноження, подвоєння або реплікації. Розмножу­ються, тиражуються не білки, а нуклеїнові… На рівні одноклітинних організмів немає смерті від старості. Цей механізм…  

ХРОМОСОМНІ ОСНОВИ СПАДКОВОСТІ

Дослідженнями гістологів та цитологів, які працю­вали на різних експериментальних моделях, було вста­новлено, що кожному видові живих істот… Диплоїдність відновлюється під час запліднення, що і призводить до початку… Хромосома — це одна кільцева двоспіральна моле­кула ДНК, намотана на ланцюжок гістонових бубликів,

МІНЛИВІСТЬ ЖИВИХ ОРГАНІЗМІВ

після припинення дії чинника, що викликав ці зміни. Вони — специфічні щодо самого чинника. Головний механізм виникнення модифікацій ґрунтується на… С.Г. Інге-Вечтомов (1989) розподіляє мінливість організмів таким чином:… Спадкова мінливість — невизначена («спорти») за Ч. Дарвіном — мутаційна мінливість, що виникає внас­лідок утворення…

Методи генетичного обстеження

КЛІНІКО-ГЕНЕАЛОГІЧНИЙ МЕТОД

Родовід має бути вивченим за вертикаллю (від по­коління до покоління) та за горизонталлю (в межах окремих поколінь). На основі медичного висновку вимальовується фе­нотип пробанда за особливою…  

ЛАБОРАТОРНІ МЕДИКО-ГЕНЕТИЧНІ МЕТОДИ

Лабораторні медико-генетичпі методи обстежен­ня мають високу чутливість, що дозволяє однозначно визначити діагноз, характер та локалізацію спадкового дефекту на рівні продукту гена, мутації в гені, хромо­сомі, геномі.

Ці методи незамінні при масових скринінгах пато­логії, пренатальній інвазивній діагностиці, виявленні носія патологічного алеля, встановленні батьківства, доклінічній діагностиці патології.

У даному посібнику ми обмежимося тільки тим, що коротко перерахуємо ці методи, тому що детальне їх викладення — тема спеціальних монографій та підручників, якими користуються лікарі лаборанти-ге-нетики.

Цитогенетичний метод використовується для дос­лідження кількості та якості структури хромосом, ви­явлення хромосомної патології, мозаїцизма, встановлен­ня носіїв збалансованої хромосомної аномалії. До різно­видів цього методу відносять різні способи диференці­йованого фарбування хромосом, з використанням лю-мінісцентних та радіоактивних маркерів, молекулярно-цитогенетичні методи (гібридизація in situ, FISH-ме-тод тощо).

Завдяки застосуванню цього методу всебільше па-тологій розвитку людини переміщується з категорії незнаних, спорадичних хвороб до групи хромосомних та успадкованих.

Спеціальні біохімічні методи скеровані на вияв­лення специфічних продуктів порушеної роботи генів — вільних амінокислот, ліпідів, глікопротеїдів, вуглеводів, ферментів та їх інгібіторів, хибних метаболітів в крові, сечі, тканинах та клітинах організму, амнютичній рідині, хоріоні тощо, а також мінерального дисбалансу.

Дерматогліфічний метод полягає у вивченні ма­люнків з гребінців, ліній та складок шкіри на долонях та підошвах, а також на долоневих поверхнях пальців. Цим методом досконало володіють деякі ясновидці, віщуни, цигани, але поки що він мало відомий лікарям. Разом з тим одночасне формування рисунків на шкірі вказаних частин тіла та розвиток мозку в ембріональ­ному періоді дає підстави вважати, що дерматогліфіч-

ний метод має значні потенційні можливості, які ще чекають на широке застосування в медичній практиці.

Мікробіологічні методи застосовуються для вияв­лення продуктів метаболізму в матеріалі від хворих шляхом реєстрації здатності до розмноження в їх при­сутності залежних мікроорганізмів (ауксотрофів), як у випадку фенілкетонурії.

Молекулярно-генетичні методи дозволяють поста­вити діагноз носійства певного алелю (в тому числі мутантного) на рівні кодового домену в ДНК, навіть за відсутності продукту експресії гена, визначити гомо­зиготний чи гетерозиготний стан останнього. Суттю цих методів є використання специфічності роботи фер­ментів, що розрізають нуклеїнові кислоти, принципу комплементарності нуклеотидних послідовностей та вибіркового розмноження (реплікація, ампліфікація) дволанцюгових ділянок ДНК, здатності забудовувати відсутні ділянки цих структур в умовах пробірки, а не клітини чи організму. Саме на вказану групу покла­даються сподівання щодо вирішення проблем прена­тальної, доімплантаційної і навіть преконцепційної діаг­ностики, встановлення батьківства або особи злочинця тощо. Ці специфічні, універсальні методи можуть ви­користовуватися в практиці охорони здоров'я, за умо­ви достатнього фінансування. Єдиним недоліком мо­лекулярно-генетичних методів є те, що вони дуже до­рого коштують.

У царинах генетики людини та медичної генетики використовуються також популяційні, варіаційно-ста­тистичні методи, метод досліджень на близнюках, які дають можливість вивчати роль спадковості та сере­довища у розвитку хвороби, розповсюдженні спадко­вої патології та носійства патологічних алелів в конк­ретній популяції, встановлювати значення сегрегацій­ного вантажу і мутаційного тиску.

Спадкові хвороби

Спадкові хвороби за характером і широтою ушкод­ження генетичних структур можуть бути: 1) геномни-ми, тобто пов'язаними з порушенням кількості… Моногенні спадкові хвороби поділяють також на домінантно та рецесивне…

АНОМАЛІЇ ТА ДЕФЕКТИ РОЗВИТКУ

ембріонального розвитку летальні також аномалії кількості окремих хромосом — моносомія та трисомія. Завершити ембріональний розвиток і народитися жи­вими (у разі геномного рівня… Синдром Шерешевського—Тернера і хвороба Дау­на проявляються вже у ранньому дитинстві характер­ним набором численних…

ПОРУШЕННЯ МЕТАБОЛІЗМУ

Розрізняють патологію вуглеводного, амінокислотного, жирового і мінерального обмінів. Відповідно до функції ушкодженого гена виділяють ензимопатії,… Разом з ушкодженням структурних генів, що мають інформацію про будову білка,…

ПАТОЛОГІЯ ВУГЛЕВОДНОГО МЕТАБОЛІЗМУ

Аглікогеноз (гіперглікемічні судоми) супроводжуєть­ся різкою гіпоглікемією, судомами вранці, відсутністю глікогену в печінці. Первинний біохімічний… Галактоземія проявляється блюванням, жовтяницею, гепатомегалією, асцитом… За допомогою біохімічного дослідження виявляють галактоземію, зниження активності галактозо-І-фосфат-уридинтрансферази…

ПОРУШЕННЯ МЕТАБОЛІЗМУ АМІНОКИСЛОТ

Алкаптонурія — перша з ензимопатій, описаних у людини. Проявляється темною сечею відразу після на­родження дитини. У подальшому внаслідок… ня в тканинах гомогентизинової кислоти темнішають склери й слизові оболонки. У… Фенілкетонурія — порушення метаболізму фенілала­ніну на більш ранніх його стадіях. Проявляється в перші місяці життя…

ПОРУШЕННЯ ЛІПІДНОГО ОБМІНУ

зи, що супроводжуються збільшенням концентрації ліпідів у сироватці крові. Хворобу Тея —Сакса зараховують до групи ганглі-озидозів (GM2, І тип). Це одна… ОМ2-гангліозидоз II типу (амавротична ідіопатія Сандхоффа) відрізняється більш злоякісним перебігом, ніж хвороба Тея…

ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ МЕТАЛІВ

захворювання. Абдомінальну форму часто сприймають завірусний гепатит, що завершується цирозом печінки. Гепатолентикулярна дегенерація… Білку церулоплазміну (ген на хромосомі 6), дефект якого вважався раніше… Генетичний дефект обміну міді зумовлює ще одне важке захворювання — синдром Менкеса, що прояв­ляється судомами, котрі…

ПОРУШЕННЯ ІНШИХ ВИДІВ МЕТАБОЛІЗМУ

Лабораторне дослідження виявляє в сечі підвище­ну екскрецію глікозаміногліканів (дерматансульфату, кератансульфату, гепарансульфату). При… Синдром Гурлєра (І тип) проявляється карликові­стю, люмбальним горбом,… Синдром Гантера (II тип) характеризується добро­якісним перебігом. Інтелект збережений. Тривалість життя досить значна…

ФАРМАКОГЕНЕТИЧНІ ЕНЗИМОПАТІЇ

тального розвитку та постнатального визрівання. У зв'яз­ку з незрілістю білоксинтезуючого апарату гепатоцитів у перші місяці після народження кожну… Фармакогенетична ензимопатія може проявлятися незвичайними побічними ефектами,… Серед фармакогенетичних ензимопатій доцільно виділити такі.

СПАДКОВІ ХВОРОБИ КРОВІ, КРОВОТВОРНИХ ОРГАНІВ, ДЕФЕКТИ БІЛКІВ ПЛАЗМИ

Анемія гемолітична, що зумовлена порушенням струк­тури або швидкості синтезу гемоглобіну внаслідок мутацій в генах, що кодують альфа-, бета-, гама-… — з вираженим гемолізом; легкі — зі зтертими клінічними симптомами… Анемія гемолітична серпоподібноклітинна зумовле­на заміною в поліпептиді шостої амінокислоти глутамі-ну на валін (HbS:…

СПАДКОВІ ХВОРОБИ СЕЧОВИХ ОРГАНІВ

Ці порушення бувають у дітей різного віку значно частіше, ніж вважають. Вони залишаються недіагнос-тованими і призводять до інвалідизації та ранньої… Первинна тубулопатія характеризується важкою ос-теопатією, нефрокальцінозом,… Розрізняють 2 типи ураження канальців: 1) про­ксимальний, що визначає дефект реабсорбції гідрокар­бонатів; 2)…

СПАДКОВІ ДЕФЕКТИ НЕФЕРМЕНТНИХ БІЛКІВ

Міопатія Дюшенна — характерна раннім проявом клінічних симптомів: дитина стає малорухливою, не бере участі в забавах; у віці 3 — 5 років важко… Посилення клінічних проявів міодистрофії, погіршен­ня стану хворого… Міопатія Беккера — відрізняється від попередньої форми клінічним проявом у віці 20-30 років, подовже­ним доброякісним…

ПЕРВИННІ ІМУНОДЕФІЦИТИ

В-лімфоцити у відповідь на зустріч організму з антигеном синтезують специфічні антитіла, імуногло-буліни G, М,А, Е та D ( залежно від будови важкого… Схематичне зображення молекули гаммаглобуліну подано на рис. 12. Т-клітини залежно від функції, яку вони викону­ють, можуть бути : помічниками (Т-хелпери), пригноб­лювачами…

СПАДКОВІСТЬ В ОНКОПАТОЛОГІЇ

Найчастіше ознака злоякісності клітини (втрата диференційованості, можливостей реагувати на сигна­ли інших клітин організму, неконтрольована… в тому ж гені, але в гомологічній хромосомі. При цьому протягом періоду… Не тільки набуті, але й успадковані імунодефіцитні стани, дефекти репаративної системи, хромосомні хво­роби…

МІТОХОНДРІАЛЬНІ ХВОРОБИ

між новими клітинами разом з цитоплазмою під час мітозу. Мітохондрії — це енергетичні системи клітин, ДНК яких називають М-хромосомою, або 25-ою… Енергетичні потреби клітин забезпечуються за до­помогою гліколізу чи… Будь-яке порушення в генах дихального ланцюга супроводжується розвитком спадкової патології, а саме мітохондріальних…

ХВОРОБИ ГЕНОМНОГО ІМПРИНТИНГУ

хімічного змінений, яке не спричинює мутації, або струк­турного ушкодження самого гена. Тобто не змінюється текст інформації, але певні алелі… З відомих на сьогодні процесів, котрі повністю зале­жать від імпринтингу,…

Ручасні принципи І можливості

Лікування та профілактики

Спадкової патології

Можливості хірургічного виправлення аномалій розвитку зростають з кожним днем. Оперативне втру­чання щодо усунення природжених вад розвитку ус­пішно… Тому намагання вплинути на ці закони шляхом елімі-дації «поганих», на нашу… е) генами селективної переваги в гетерозигот ному, наборі завтра, коли зміниться навколишнє середовище. "

Генетичний моніторинг

Масовий скринінг дозволяє виявити спадкову па­тологію до її клінічного прояву і, застосовуючи профі­лактичне лікування, забезпечити здоров'я дитини… в'я та розумову повноцінність майже всім дітям з цією патологією: 5 з 10 000… До програми цього плану відноситься також масовий скринінг (ультразвукове дослідження — УЗД) вагітних на виявлення…

Медичні аспекти генно-інженерної біотехнології

На кінець 80-х — початок 90-х років нашого сторіччя картовано більше 300 000 генів людини. Найбільш успішно провадять роботи щодо виконання програми… шифрувала декілька послідовностей f Х-хромосомі, В.А. Євграфов — картує ген,… В Україні такі дослідження ставляться науковцями Інституту молекулярної біології та генетики НАН Укра­їни, серед яких…

Медико-генетичне консультування

Метою медико-генетичного консультування є допо­мога родині в прийнятті правильного рішення щодо подальшого дітонародження або кращого адаптування до… У наш час можливості вибору для родини значно розширені завдяки існуванню… логій, серед яких: штучне запліднення донорською спер­мою, використання донорських яйцеклітин, запліднен­ня в пробірці…

КОНТРОЛЬНІ ПИТАННЯ ТА ЗАДАЧІ

2. Що таке спадкові хвороби? 3. Які методи досліджень дозволяють встановити наявність мутантного гена у даного організму?

ГЕНЕТИЧНИЙ ГЛОСАРІЙ

Алель — один з двох чи більше альтернативних варіантів гена, що має унікальну послідовність нуклеотидів. Алопеція — відсутність волосся, полисіння. Ангіоматоз — патологічний стан судин із формуванням ангіом.

ВІДПОВІДІ НА ПИТАННЯ ТА ЗАДАЧІ

2. Спадкові хвороби — хвороби, що пов'язані з ушкодженням генетичних структур. 3. ДНК-діагиостика, визначення аномального продукту гена чи

Список літератури

Алтухов Ю.П, Генетический мониторинг популяций в свя­зи с состоянием окружающей среды // Наука: Генетика и благосостояние человечества. М., 1981. —… Алтухов Ю.П., Духарев В.А., Животовский Л.А. Отбор против редких… Атраментова Л. А. Генетика человека: Учебное пособие. — Харьков, 1990. - 89 с.