ФАРМАКОГЕНЕТИЧНІ ЕНЗИМОПАТІЇ

Фармакогенетика — наука, яка досліджує генетичну зумовленість реакції на ліки. Якщо лікарський засіб не­залежно від дози спричиняє побічні явища типу фер­ментативних ідіосинкразій, то це є наслідком латентної фармакогенетичної ензимопатії. Ферменти, що метаболі-зують ліки, в організмі проходять дві стадії — прена-

тального розвитку та постнатального визрівання. У зв'яз­ку з незрілістю білоксинтезуючого апарату гепатоцитів у перші місяці після народження кожну генетично здо­рову дитину слід розглядати як організм, котрий страж­дає на тимчасову фармакогенетичну ензимопатію. Це необхідно враховувати, призначаючи лікарську терапію дітям у віці до 3 —б міс, особливо в період новонародже-ності, тим паче недоношеним малюкам.

Фармакогенетична ензимопатія може проявлятися незвичайними побічними ефектами, симптомами от­руєння, стійкістю різного ступеня до ліків. Подібні яви­ща е результатом мутації гена, що кодує ферменти чи модифікує його дію, або інших порушень в регулятор­них ділянках геному. Є рецепторзалежні форми зміне­ної генетично зумовленої реакції на лікарські засоби. Цю патологію, звичайно, виявляють випадково, в разі призначення певної лікарської терапії. Після визначення у пробанда схильності до побічних, незалежно від дози, реакцій на певний препарат слід цілеспрямовано об­стежити всіх його родичів для встановлення прихова­ної фармакогенетичної ензимопатії.

Серед фармакогенетичних ензимопатій доцільно виділити такі.

Брак N-ацетилтрансферази, що здійснює ацетилю-вання лікарських засобів. Це зумовлює гіперчутливість до гідразиду ізонікотинової кислоти (ГІНК), його по­вільну інактивацію. Ензимопатія ГІНК призводить до поліневритів, епілептичних нападів. Апресин в умовах цієї патології здатний спричинити важкий стан, що на­гадує червоний вовчак. Донор N-ацетилтрансферази — пантотенова кислота, на котру бідна страва новона­роджених.

Саме ця обставина і незрілість ферменту зумовлює тимчасову (до 5 міс) фармакогенетичну недостатність у дитини за цим ферментом. Нині роль дефіциту N-ацетилтрансферази в патогенезі цукрового діабету, ви-

разкової хвороби шлунка носить серед науковців дис­кусійний характер АР-тип успадкування.

Акаталазія — перша описана в літературі фармако-генетична ензимопатія, що характеризується надчутли­вістю до етанолу і стійкістю до метанолу. Якщо бракує каталази, не відбувається гідроліз перекисів, не функціо­нує механізм запобігання утворенню метгемоглобіну, під дією окислювачів відбувається гемоліз; підвищується чутливість щодо гамма-променів. В японських і корейсь­ких сім'ях з акаталазією пов'язана хвороба Такахара, котра проявляється гангреною тканин порожнини рота, сепсисом. У Німеччині описаний випадок парадонтозу у 4-річної дитини, зумовленого акаталазією. Як заміс-ну терапію за такої патології використовують капсули з каталазою рослинного походження. АР-тип успадку­вання.

Брак глюкозо-б-фосфатдегідрогенази (Г-6-ФДГ) проявляється гемолітичними кризами у відповідь на введення в організм примахіну, стрептоциду, фенацети­ну, фенілгідразину тощо. На цю патологію в світі страж­дають близько 200 млн осіб, здебільшого чоловіки. Ген рецесивний і розташовується в Х-хромосомі, тому па­тологія успадковується за ХР-типом. Проте продукт гена входить до складу мембрани еритроцитів, що мають клональне походження (з однієї клітини). У жінок відбувається випадкова гіперспіралізація однієї з Х-хро-мосом, і це призводить до гемізиготності за одним з алелів Г-6-ФДГ в різних клітинах гетерозиготних жінок. Якщо більшість еритроцитів походить із стовбурової клітини з активною Х-хромосомою, котра несе мутант­ний алель гена Г-б-ФДГ, то жінка є чутливою до зазна­чених вище ліків. У неї спостерігається гемоліз, голов­ний біль, жовтяничність шкіри. Після припинення прийо­му препаратів пацієнтка одужує.

Особи з браком Г-6-ФДГ чутливі щодо деяких про­дуктів і нелікарських речовин: конячих бобів (фавізм), червоної смородини, аґрусу, нафталіну. Неонатальна

гіпербілірубінемія певною мірою зумовлена тимчасовим браком зазначеного ферменту.

Брак редуктази глютатіону проявляється при от­руєнні грибами й після видалення жовчного міхура. Цей фермент входить до складу мембрани еритроцитів, бере участь у метаболізмі деяких важких металів, та­лію. Таке порушення може спричинити гіперчутливість щодо талію (назофарингіт, ураження нервової системи, галюцинації, алопеція). Характерний АД-тип успадку­вання. Ефективність ферменту підвищується при по­дагрі, цукровому діабеті та у новонароджених.

Брак редуктази метгемоглобіну супроводжується ціанозом, персистенцією HbF, гіперчутливістю до нітратів і нітритів. Тимчасова латентна ензимопатія такого типу найчастіше проявляється у дітей віком до 3 місяців.

За наявності мутантних алелів гена холінестерази люди (переважно ескімоси) чутливі до міорелаксанта дитиліну, введення якого призводить до зупинки ди­хання і смерті. Стійкість до цього препарату спостері­гається при шизофренії.

Виведення деяких ліків з організму пов'язане з обо­в'язковим їх перетворенням на водорозчинну форму моно- і диглюкуронідів. Це здійснюється за допомогою уридиндифосфатглюкуройової трансферази, що синте­зується в печінці, а «працює» в печінці, нирках, голов­ному мозку й слизовій оболонці кишок. За такою схе­мою з організму виводяться антибіотики (новобіоцин, біоміцин, левоміцетин), сульфаніламіди, барбітурати, опіати, фенацетин, пірамідон, ментол, камфора, фенол­фталеїн, білірубін, вітаміни (нікотинова кислота), гор­мони (естрогени, андрогени, кортикостероїди, трийод-тиронін, адреналін), серотонін, холестерол і деякі амі­нокислоти. Інгібітор ферменту — прегнандіол обтя­жує тимчасову ензимопатію новонароджених за ури-динфосфатглюкуроновою трансферазою. У зв'язку з цим левоміцетин у новонароджених спричиняє синдром Грея: важке отруєння на 3-тю —9-ту добу після зас-

тасування антибіотика, що супроводжується блюван­ням, напруженням живота, проносом, ціанозом, задиш­кою, зниженням артеріального тиску. У деяких випад­ках настає смерть. Відтак призначати левоміцетин но­вонародженим можна тільки за життєвими показни­ками у добовій дозі не більше ніж 25 мг на 1 кг маси тіла. Стимуляторами глкжуронового сполучення є вітамін В_]2, кордіамін, фенобарбітал. АР-тип успадку­вання.

Непереносимість лікарських засобів може бути та­кож пов'язана з генетичним дефектом білків плазми крові (переважно альбуміну), що транспортують ліки в органи у зв'язаному стані. Терапевтичну дію справ­ляють тільки вільні лікарські засоби. Зв'язок з альбу­міном є формою накопичення, у цьому процесі ліки (сульфаніламіди, саліцилова кислота, синтетичний вітамін К) конкурують з білірубіном. Здатність білків плазми зв'язувати лікарські засоби залежить від віку, на котрий слід зважати в перинатальний період і при лікуванні хворих похилого віку.

Генетичне зумовлена стійкість до лікарських засобів може бути ферментативною (про що йшлося вище) і рецепторною. Остання є результатом мутацій в генах, що кодують специфічні клітинні рецептори або регу­люють експресію цих генів (у разі резистентності до атропіну, морфіну, кумаринових протизсідальних пре­паратів, кальциферолу). Спадкову схильність слід відрізняти від звикання, за якого відбувається індук­ція ферментів, які метаболізують ліки.

У зв'язку з тимчасовою фармакогенетичною ензи-мопатією новонародженого, а також відповідно до час­тоти й важкості патологічних реакцій у відповідь на лікарську терапію всі лікарські засоби поділені на З трупи: 1) такі, що показані для застосування в неона-тальний період (бензилпеніцилін, метициліну натрієва сіль, оксациліну натрієва сіль, ампіцилін, еритроміцин,

олеандоміцину фосфат, цефалоридин, цефалексин, кла-форан, ністатин, кофеїн, церукал, фенобарбітал, вікасол, седуксен, натрію оксибутират, пірацетам); 2) такі, що вимагають обережності при застосуванні (атропіну сульфат, аміназин, анальгін, дигоксин, строфантин, Д-пе-ніциламін, теофілін, еуфелін, гентаміцин, амікацин, лінко-міцину гідрохлорид); 3) засоби, протипоказані в неона-тальний період (борна кислота, левоміцетин, тетрациклі­ни, канаміцин, мономіцин, налідиксова кислота, сульфа­ніламіди, наркотичні анальгетики — група морфіну).

Наука фармакогенетика виникла в 60-ті роки нашо­го століття після того, як у частини (близько 20%) вагітних в Європі, яка вживала препарат талідомід (інша назва — софтенон), народжувалися діти з природже­ними вадами кінцівок (фокомелією). Це спостережен­ня дало науці два уроки: наслідки можна усвідомити тільки через кілька років після введення в масову ме­дичну практику нового препарату; тестування фарма­кологічних засобів в модельних системах (навіть на ссавцях) не завжди може бути адекватним, бо люди відрізняються за генотипом від твариц. Талідомід в дослідах на тваринах не викликав тератогенезу.

В умовах перенасичення ринку новими лікарськи­ми препаратами треба стежити за їх можливим нега­тивним фармакогенетичним впливом, який може бути різним за частотою від популяції до популяції в зв'яз­ку з неоднаковим генофондом останніх. Особливо уваж­ними треба бути у разі застосування комплексів но­вих препаратів під час терапії новонароджених та лю­дей похилого віку.

У наш час одними з основних проблем фармакоге-' нетики є визначення ролі фармакогенетичних факторів у виникненні індукованого амідопірином агранулоци­тозу, з'ясування зв'язку фармакогенетичних дефектів і .алергій, дослідження впливу генотипу на розвиток ал­коголізму, нікотинізму й наркоманії.