СПАДКОВІСТЬ В ОНКОПАТОЛОГІЇ

Під час характеристики клінічного перебігу пер­винних імунодефіцитів ми згадували про зв'язок цієї генетичної патології з канцерогенезом. Пухлини — це насамперед молекулярна хвороба мутаційної природи. У генетичній програмі існують численні гени, що коду­ють або регулюють розмноження клітин, збільшення клітинної маси, диференціювання клітин, які створю­ють спеціалізовані тканини та органи. Найбільш на­пружено ці гени (онкогени та антионкогени) працю­ють протягом ембріонального розвитку і диференційо­вано, за складною системою регуляції їх експресії, вик­лючаються з роботи при зміні генетичної програми після народження. У наш час вже відомо безліч онко-генів та антионкогенів (супресорних генів), які беруть, участь в контролі за проліферацією клітин та поділя­ються на 4 головні групи: 1) гени, що кодують роз­чинні фактори росту (група sis)', 2) гени, що кодують рецептори на поверхні клітин до фактора росту (гру­пи Erb В, fms, neu)', 3) гени, продукти яких забезпечу­ють передавання сигналу всередині клітин (групи, сімей­ства ras, src, abl)\ 4) гени ядерних білків, що беруть участь у ДНК-реплікації та транскрипції генів (тус, fos, myb, Rb, Wilms, p5^ та ін.).

Найчастіше ознака злоякісності клітини (втрата диференційованості, можливостей реагувати на сигна­ли інших клітин організму, неконтрольована проліфе­рація) зумовлюється гомозиготним комплексом мутан­тних алелів, тобто наявністю двох мутацій в певному локусі гомологічних хромосом. Якщо обидві мутації виникають в соматичних клітинах організму, тоді зло­якісна пухлина утворюється відносно рідко, на схилі життя, бо після випадкової мутації в онкогені (ініціа­ція) проходить довгий період промоції, необхідний для знову ж таки випадкового виникнення другої мутації

в тому ж гені, але в гомологічній хромосомі. При цьому протягом періоду промоції можлива елімінація клітин з першою мутацією або репарація останньої і тоді пухли­на не виникне. А якщо така злоякісна клітина і утво­риться, то може не дати нащадків, оскільки імунна сис­тема організму не впізнає її як свою і знищить. Онко-генні віруси мають в своїй генетичній програмі вже готові мутантні онкогени і здатні вбудовувати їх у відповідні місця (замість або поряд з онкогенами клітин за механізмом комплементарності) одразу двох гомо­логів, утворюючи гомозиготу. Тоді онкогенез не потре­бує періоду промоції, і пухлини розвиваються скоріше (як при ВІЛ-інфекції). Цей вірус одночасно ушкоджує імунні клітини організму, викликає синдром набутого імунодефіциту (СНІД), для клінічної картини якого ха­рактерні злоякісні новоутворення (саркома Капоші, зло­якісна лімфома, можливо, плоскоклітинна карцинома ротової порожнини та аденокарцинома прямої кишки у чоловіків-гомосексуалістів, інфікованих ВІЛ).

Не тільки набуті, але й успадковані імунодефіцитні стани, дефекти репаративної системи, хромосомні хво­роби супроводжуються бластомогеннимй процесами.

Існує можливість отримання одного чи двох мутан­тних онкогенів у спадок від батьків при заплідненні. Тоді вже зникає необхідність в періодах ініціації, або Ініціації і промоції, пухлини з'являються в ембріональ­ному або дитячому чи молодому віці. Усі клітини тако­го організму, що є клоном однієї клітини-зиготи, міс­тять мутантний онкоген. Практично встановлено, що одна третина ембріональних пухлин — це спадкові форми.

Ретинобластома — злоякісне новоутворення, що похо­дить з нервових клітин сітківки ока і виявляється у віці 1 — 1,5 років, хвороба проявляється своєрідним світінням зіниці на світло (котяче око),відмічається послаблена реакція зіниці на світло, косоокість, втрата зору, сліпо­та. Можливі метастази, ушкодження другого ока, кальци-фікація пухлини. Хвороба супроводжується розумовою

відсталістю. Описується АД-тип успадкування з пенет-рантністю більше як 90%. Ген ретинобластоми розта­шований на хромосомі 13ql4. При ретинобластомі ма­ють місце мікроделеції в цьому локусі. Лікування: фо-толазерна коагуляція,енуклеація з подальшою хіміо- та рентгенотерапією. При своєчасному лікуванні можли­ве клінічне одужання.

Нефробластома — пухлина нирок, супроводжується вадами розвитку нирок та сечового міхура, аніридією. Ген, що кодує нефробластому, розташований в хромо­сомі Hql2-13, поряд з геном аніридії, каталази, лактат­дегідрогенази, всіх ланцюгів гемоглобіну. АД-тип ус­падкування з пенетрантністю 63%, тобто 37% з усіх, хто має таку мутацію — носії без клінічних проявів хворо­би. Можлива ДНК-діагностика онкогенетичних захво­рювань та носійства відповідних мутацій.

У тих випадках, коли всі клітини організму мають один мутантний онкоген, одержаний від зиготи, локалі­зація злоякісних пухлин буде залежати від того, в клітині якого органу виникла друга алельна мутація. Описані два типи сімейних раків: тип 1 — пухлини ендометрію, яєчників, молочної залози, простати, підшлункової залози, товстої кишки, шлунка, шкіри, ле­генів. Деякі з них входять до синдрому Li-Fraumeni, при якому відкриті заміни нуклеотидів в антионко-гені р53', тип 2 — рак молочної залози, саркоми, лейко­зи, пухлини мозку, рак сечового міхура.

Існує просто сімейний рак яєчників — менделююча патологія, мутація в гені erb B-2. Мутація в цьому ж гені описана при злоякісній пухлині товстої кишки. У випадках раку молочної залози виявлена мутація в онкогені На ras (білок р21, у 12-му кодоні заміна аде­ніну на гуанін).

Генетикам відомі спадкові синдроми множинних ендокринних неоплазій (МЕН): МЕН І (синдром Вер-нера), МЕН Па (синдром Сипла), МЕН 116 — синдром

гаевром слизових оболонок. Для цих генетичних менде-Ілюючих патологічних процесів характерними є пух­лини щитоподібної, підшлункової, прищитоподібних залоз, гіпофіза та надниркових залоз. Вони мають АД-тип успадкування з дуже високою (майже 100%) пенетран-тністю. Ген, що зумовлює МЕН І, локалізований на хро­мосомі llq, МЕН II — на хромосомі 10q.

Зараз відомо більше як 200 спадкових синдромів, при яких існує схильність до розвитку злоякісних пухлин, серед них імунодефіцити, дефекти репаратив-них систем, факоматози (з групи генодерматозів).

Р.Ф.Гарькавцева (1992) виділяє такі молекулярні механізми онкогенезу: точкові мутації в протоонкоге-нах або антионкогенах; хромосомні перебудови з пе­реміщенням протоонкогена під постійно діючий про­мотор; ампліфікація онкогена (при раку легенів у 34 рази); активація протоонкогена ретровірусною інсер-цією; активація протоонкогена, соматична мутація під впливом хімічних, фізичних та біологічних канцеро­генів. Можливе порушення геномного імпринтингу.

На генодерматозах — генетично зумовлених захво­рюваннях шкіри, ми зупинятися не будемо, тому що вони добре викладені в спеціальній літературі. Це ж стосується і спадкових хвороб окремих органів та сис­тем (нервової, серцево-судинної, кістково-м'язового апа­рату тощо).