ХВОРОБИ ГЕНОМНОГО ІМПРИНТИНГУ

Цей клас хвороб належить до здобутків «нової гене­тики». Саме результати фундаментальних досліджень дозволили зрозуміти етіологію та патогенез багатьох спадкових хвороб і тих, що раніше до них не відноси­лися, як результат модифікації експресії генів, їх

хімічного змінений, яке не спричинює мутації, або струк­турного ушкодження самого гена. Тобто не змінюється текст інформації, але певні алелі виключаються, і на­далі не функціонують. У цьому випадку ми маємо ус­падкування модифікацій. Клінічний перебіг хвороби, навіть наявність патології залежить від материнського чи батьківського походження алелів деяких генів. Імпринтинг означає маркерування на епігенетичному рівні, що відбувається під час гаметогенезу і викликає стійкі модифікації експресії гомологічних генів.

З відомих на сьогодні процесів, котрі повністю зале­жать від імпринтингу, треба зупинитися на ембріональ­ному розвитку ссавців взагалі і людини зокрема. В останні роки вчені інтенсивно шукають відповіді на питання, чому ссавці є виключно залежними від стате­вої репродукції і як ця залежність відзначається на молекулярному рівні. Без відповідей на ці питання кло-нування ссавців не має наукової основи і не може бути успішно вирішеним. Імпринтинг — це чи не найбільша загадка нашого часу. Відомим є тільки один з його механізмів — метилювання цитозину в певних місцях ДНК. Приєднані до цитозину метилові групи виклю­чають з експресії ген, і тоді працює тільки його неме-тильований алель, який може локалізуватися в мате­ринському чи батьківському геномі. Тобто, імпринто-вана гемізиготність регулює ембріональний розвиток людини так само, як і інших ссавців. Такі, гени у ми­шей описані у вигляді кластерів на хромосомах 7, 17, X та інших, у людини — це кластери на хромосомах 11, 15, 6, X та інших. Під час ембріонального розвитку існу­ють періоди моноалельної експресії генів, якщо вона порушується, виникають ушкодження плода або його оболонок. Гени, що пройшли чоловічий Імпринтинг (роз­ташовані в батьківському геномі), кодують розвиток мембран плода та плаценти, а ті, що пройшли жіночий мейоз (в геномі яйцеклітини), керують розвитком тіла

Рис.14. а — Родовід царя Миколи II. За допомогою ДНК-

дактилоскопії Павлом Івановим із співавторами було

встановлено, що серед ексгумованих останків є члени родини:

0.9 — батько; 0.10 — мати; Г .8; Г.9; Г.11 — їх дочки. Аналіз

мітохондріальної ДНК Пилипа (ІГ.4) — чоловіка англійської

королеви Лисавсти II — підтвердив, що 0.10 є сестрою 0.11

і онукою королеви Вікторії. 0.9 за результатами аналізу

мітохондріальної ДНК є братом Георгія (0.7) і сином Дагмари

(Г.З) та родичем Ксенії (ІІГ.1), лорда Карнегі (ІГ.1), Тихона

(Г.6). Ці дані підтвердили належність останків царській родині.

Під час досліджень виявлена гетероплазмія мітохондрій

внаслідок точкової мутації Т—Ц, яка скоріше за все виникла в

статевих клітинах Дагмари (Г.З). її нащадки мають в одному

й тому самому локусі: ІГ. 1 — тимін, 0,7 — цитозин і тимін,

Г. 6 — цитозин. ІІГ.1 — тимін, 0.9 — цитозин і тимін. б — Результати сиквенса мітохондріальної ДНК Миколи II (0.9), Георгія Романова (0.7) та Ксенії Шереметьеве!' (ІІГ.1)

дитини. Тому у випадках вагітності з зиготи, в якій повністю відсутні або імпринтовані гени яйцеклітини, виникає повний або частковий міхуровий заніс (андро-генний тип), немає тіла ембріона взагалі або воно недо­статньо розвинуте. Якщо в зиготі чи в клітинах блас-

тоцисти відсутні або зменшені в кількості гени батьків­ського походження, страждає розвиток оболонок плода і плаценти, виникають самовільні викидні, тератоми (гіногенний тип). Це може бути наслідком помилково­го імпринтингу або триплоїді!' (один материнський ге­ном і два батьківських чи навпаки), або однобатьківсь-кої дисомії (ОБД).

Порушення моноалельної експресії онкогенів, анти-онкогенів різних класів призведе до розвитку природ­женої онкопатології: ретинобластома (13q хромосома, материнське походження), нефробластома (Нр хромо­сома, материнське походження). Першими ж з описа­них імпринтингових хвороб були синдроми Прадера — Віллі (батьківське походження мутації в хромосомі 15qll —13), Ангельмана (та ж локалізація, але мате­ринське походження), до яких також зараховують син­дроми Відемана —Беквіта (11р15.5, ген інсулінозалеж-ного фактора росту, материнське походження), Рассел-ла —Сильвера (7 хромосома, ген MEST батьківського

походження при його експресивності у мезодермі), Міллера —Дікера (17р-, батьківське походження), син­дром Ді Джордж! (22q-, материнське походження), ко­тячого крику Х5р-, батьківське походження), трихори-нофалангеальний синдром Лангера — Пдеона (8q-, ма­теринське походження). У зв'язку з геномним імприн-тингом виник та широко використовується новий термін — функціональна моносомія (е обидві хромосоми, але працює лише одна) на відміну від структурної повної чи часткової моносомії, що належать до хромосомних хвороб.

Відомим є вплив імпринтингу на строки прояву і тяжкість перебігу нейрофіброматозу обох типів, спин­номозкової атаксії, хореї Гентінгтона.

Імпринтинг — різні маркірування алелів одного гена, відбувається завдяки функціонуванню спеціаль­них генів імпринтингу (imprinting box) і порушуєть­ся в зв'язку з мутаціями в цих генах. Тобто, як кож­ний процес в організмі, Імпринтинг має генетичну при­роду поряд з епігенетичним механізмом. Імпринтинг майже завжди здійснюється під час гаметогенезу або перед злиттям пронуклеусів у зиготі і повинен мати Три ознаки: по-перше, повинен існувати в одній га­меті і бути достатньо стійким у мітозі, щоб передати­ся кожній клітині ембріона; по-друге, в диплоїдній клітині мусить виявлятися тільки в одній з гомологі­чних хромосом; по-третє, Імпринтинг повинен віднов­люватися в статевих клітинах після встановлення статі ембріона.

Процес наукового пізнання імпринтингу, його ме­ханізмів і впливу на нормальний чи патологічний стан регуляції експресії генів, що успадковується, тільки розпочався і прогнозує одержання нових знань і но­вих можливостей використання в практичній діяльності людини.