Дифференциальную диагностику проводят с инфекционными заболеваниями (малярия, бруцеллёз, тифы), миллиарным туберкулезом. В этих случаях опираются на выявление специфических симптомов вышеперечисленных заболеваний, данные бактериологических исследований. Наиболее трудной задачей является отличить развивающийся сепсис от гнойно-резорбтивной лихорадки при местной гнойной инфекции. Здесь следует опираться на концепцию И. В. Давыдовского, согласно которой гнойно-резорбтивная лихорадка является нормальной общей реакцией «нормального организма» на очаг местной гнойной инфекции. В тоже время при сепсисе температурная реакция обусловлена изменением реактивности больного на гнойную инфекцию.
Гнойно-резорбтивная лихорадка развивается в результате резорбции из гнойного очага продуктов распада тканей, бактериальных токсинов и проявляется повышением температуры выше 38°С, ознобами, появлением признаков интоксикации. В отличие от сепсиса при местных гнойных процессах имеется соответствие общих проявлений и тяжести патологического процесса в местном очаге. Чем больше выражены местные изменения, тем больше проявляются общие симптомы интоксикации. После адекватной санации местного очага на фоне антибактериальной терапии, общие явления уменьшаются и через несколько суток исчезают. Если этого не происходит, то следует заподозрить развитие сепсиса.
Считается, что гнойно-резорбтивная лихорадка является промежуточным процессом между местной гнойной инфекцией с общей реакцией организма и сепсисом.