Генетический фактор.

Выявлены мутации четырёх генов, предрасполагающих к развитию наследственного панкреатита: аутосомно-доминантный -ген PRSS1 катионического трипсиногена (мутация кодонов 29 и 122); аутосомно-рецессивный(модификация генов):СFTR (ген муковисцидоза), SPINС1 (ген панкреатического секреторного ингибитора трипсина), катионический трипсиноген (мутация кодонов 16, 22 и 23), недостаточность альфа-1-антитрипсина (ген полиморфизма альфа-1-антитрипсина).

Ассоциация с антигенами системы HLA. Нами установлено, что у больных острым панкреатитом при сравнении распределения антигенов системы HLA I класса со здоровыми лицами отмечено достоверное повышение частоты определения антигенов системы HLA: А1, B8, B18, Cw1, Cw2. Величина относительного риска составила: А1 – 2,14; В8 – 3,66; В18 – 3,58; Сw1 – 5,93; Cw2 – 4,00. При хроническом панкреатите отмечено достоверное повышение частоты антигенов системы HLA: А1, B8, B27, Cw1, Cw2, при достоверном снижении частоты определения антигенов HLA: A2 и Cw4. Для антигенов, частота обнаружения которых достоверно повышена при хроническом панкреатите, величина относительного риска составила: А1 – 2,24; В8 – 2,76; В27 – 3,48; Сw1 – 14,77; Cw2 – 5,75.

При воспалительных заболеваниях поджелудочной железы отмечается и наличие взаимосвязей между антигенами системы HLA и основными этиологическими факторами: желчнокаменная болезнь и антигены HLA B35 (повышена частота), B27 и Cw3 (частота снижена); алкоголь и антиген HLA В7 (частота повышена); описторхозная инвазия и антигены HLA А2 и В7 (частота снижена).

Кроме этого, выявлен разный уровень количественных показателей гуморального иммунитета и флогогенных компонентов у больных ОП и ХП, ассоциированных с определенными антигенами НLA, что предполагает наличие генетической детерминированности ответа иммунных факторов в условиях воспаления.

5. Описторхоз. Поджелудочная железа в настоящее время относится к местам постоянного обитания гельминта в организме человека, что подтверждается обнаружением в протоках и ПЖ описторхисов в 30-35% случаев аутопсий. Формированию изменений в ПЖ при описторхозе способствуют следующие патогенетические факторы: механический, аллергический, нейрогенный, вторично-инфекционный.

6. Структурно-морфологический фактор. К развитию панкреатита могут приводить различные врожденные и приобретенные анатомические изменения: кольцевидная поджелудочная железа, рancreas divisum (нарушение слияния вентрального и дорзального зачатков ПЖ во внутриутробном периоде), стриктуры сфинктера Одди, протоковая обструкция (например, опухолью), преампулярные дивертикулы или кисты стенки двенадцатиперстной кишки, посттравматические рубцовые изменения, послеоперационные стриктуры панкреатического протока.

Рисунок 3. Система желчных и панкреатических протоков.

Обозначения: 1 — большой дуоденальный сосочек; 2 — малый дуоденальный сосочек; 3 — общий желчный проток. В поджелудочной железе видны главный, добавочный и вторичные протоки.

7. Иммунные нарушения.При панкреатитах часто выявляются различные нарушения клеточного и гуморального иммунитета, определяется широкий спектр аутоантител к структурным и секреторным компонентам поджелудочной железы, что послужило выделением иммунологически зависимых и независимых вариантов течения воспалительных заболеваний поджелудочной железы.

Выделяется аутоиммунный вариант ХП, который может протекать как изолированно, так и в сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями (диффузные заболевания соединительной ткани, синдром Шегрена, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона). Наряду с типичными клиническими, морфологическими и гистологическими признаками характерна гипергаммаглобулинемия. Исследования профиля аутоантител у больных аутоиммунным ХП показывают, что у пациентов могут определяться антинуклеарные антитела, антитела к лактоферрину, ревматоидный фактор и антитела к гладкой мускулатуре.

8. Рецидивирующий и деструктивный острый панкреатит в анамнезе. Структурные изменения в ПЖ, предрасполагающие к развитию ХП, могут быть результатом перенесенной деструктивной формы ОП или множественных эпизодов ОП (отечная форма). Вместе с тем, следует отметить, что практически отсутствуют клинико-лабораторные критерии разделения отечной формы острого панкреатита и обострения хронического панкреатита, и определяющим в диагностике является профиль отделения, в которое госпитализируется пациент – хирургическое или терапевтическое.

Сохранение антител к структурным и секреторным компонентам ПЖ, после острого панкреатита, может быть одним из факторов, способствующих хронизации заболевания.

9. Травма поджелудочной железы. Возможной причиной развития панкреатита является травма поджелудочной железы. Наиболее часто травматизация ПЖ происходит при хирургических вмешательствах на органах брюшной полости (особенно затрагивающих желудок или билиарную систему) или при проведении диагностической ЭРХПГ.

А

Б

Рисунок 4. Большой дуоденальный сосочек и сфинктер Одди.

Обозначения: А – короткая ампула; Б – длинная ампула и добавочный проток; 1- двенадцатиперстная кишка; 2 - общий желчный проток; 3 - панкреатический проток, 4 - поджелудочная железа; 5 - большой дуоденальный сосочек; 6 - сфинктер Одди; 7 - ампула; 8 - добавочный проток и малый дуоденальный сосочек.

 

10. Метаболический фактор.Наличие метаболических нарушений – гиперлипидемия, гиперкальциемия, гиперпаратиреоидизм, уремия – может быть причиной ХП.

Гиперлипидемия: высокий риск развития ОП наблюдается при уровне триглицеридов более 500 мг/дл при наследственных гиперлипидемиях. Острый рецидивирующий панкреатит чаще развивается при гиперлипидемиях I и V типов по Фредриксону, реже при гиперлипидемии IV типа.

Гиперкальциемия является причиной развития ОП в результате активации трипсиногена и стабилизации трипсина.

Гиперпаратиреоидизм – очень редкая причина. По данным эпидемиологических исследований в разных регионах мира ХП встречается менее чем у 1 % больных гиперпаратиреоидизмом.

При уремии на фоне хронической почечной недостаточности азотистые шлаки оказывают прямое токсическое влияние на ПЖ, изменяется профиль гастроинтестинальных гормонов и нарушается регуляция панкреатической секреции.

11. Сосудистый факторявляется возможным этиологическим фактором ХП при атеросклеротическом или другом характере поражения сосудов поджелудочной железы.

12. Токсический фактор: лекарственные препараты и различные токсические вещества, которые, вероятно, оказывают прямое цитотоксическое действие на тканевые структуры ПЖ.

Развитие панкреатита возможно у пациентов, принимающих иммуносупрессоры, антибиотики, сульфаниламиды, сульфасалазин, диуретики (фуросемид), непрямые антикоагулянты, индометацин, парацетамол, глюкокортикостероидные гормоны, эстрогены, циметидин, вальпроевая кислота.

Радиационное повреждение ПЖ возникает чаще при лучевой терапии органов брюшной полости, легких, гениталий.

13. Табакокурение. ХП у курящих наблюдается в 2 раза чаще, чем у некурящих. Риск ХП растет в зависимости от количества выкуриваемых сигарет.

Механизмы воздействия курения и табака на поджелудочную железу в настоящее время установлены:

· истощение запасов витамина С и бета-каротина, снижение сывороточного уровня других антиоксидантов; при этом провоцируется повреждение ткани ПЖ свободными радикалами;

· редукция панкреатической секреции бикарбонатов, повышение вязкости панкреатического сока, закупорка протоков железы белковыми пробками, возможны разрывы мелких протоков, выход ферментов в паренхиму и самопереваривание ПЖ;

· снижение активности ингибитора трипсина – защитника от преждевременной активации ферментов в протоках, снижение уровня альфа-1-антитрипсина в крови у курильщиков.

Табакокурение рассматривают в качестве фактора риска развития ХП.

14. Этногеографический фактор.О возможном влиянии этого фактора свидетельствует наличие тропического панкреатита, встречающегося в тропических регионах. Описаны две формы – кальцифицирующий и фиброкалькулезный. Тропический кальцифицирующий панкреатит характеризуется частыми эпизодами тяжелой абдоминальной боли, кальцификацией ПЖ и снижением экзокринной ее функции. Фиброкалькулёзный панкреатический диабет манифестирует клиническими признаками эндокринной недостаточности ПЖ, и сахарный диабет у этих больных служит первым и главным критерием диагностики ХП. Считают, что особенности питания – недостаток животных белков, является одной из причин развития тропического ХП.