Патогенез.

По современным представлениям, ключевая роль в патогенезе АИГ принадлежит нарушению иммунорегуляции, под воздействием разрешающих факторов, ведущему к появлению «запрещенных» клонов лимфоцитов, сенсибилизированных к аутоантигенам печени и осуществляющих повреждение гепатоцитов.

Антигены главного комплекса гистосовместимости (HLA). Для АИГ характерна тесная связь с рядом антигенов HLA, участвующих в иммунорегуляторных процессах. Так, гаплотип A1 B8 DR3 выявляется у 62-79% больных по сравнению с 17-23% в контроле. Другим часто встречающимся при АИГ антигеном является DR4, более распространенный в Японии и странах Юго-Восточной Азии. Течение АИГ, ассоциированное с HLA DR4, характеризуется поздним дебютом, частыми системными проявлениями и относительно редкими рецидивами на фоне иммуносупрессии.

Триггерные факторы.Так как АИГ развивается далеко не у всех носителей указанных выше аллелей, постулируется роль дополнительных факторов, запускающих аутоиммунный процесс. Этиология АИГ остается неизвестной, поэтому правильнее обозначать указанные факторы не как этиологические, а как триггерные (пусковые). Имеются многочисленные наблюдения дебюта АИГ после инфекции вирусами гепатита А, В, С, вирусами герпеса (HHV-6 и HSV-1), вирусом Эпштейна-Барр.

Триггерная роль вирусной инфекции представляется двоякой. В начальную фазу в ответ на внедрение вируса в организм наблюдается усиление продукции ряда цитокинов, в частности, альфа-интерферона, который усиливает экспрессию HLA I класса и индуцирует экспрессию HLA II класса на гепатоцитах; последние при этом приобретают возможность функционировать как антигенпрезентирующие клетки (АПК). В более позднюю фазу инфекции включаются специфические клеточные и гуморальные иммунные механизмы. Ввиду того, что многие вирусы продуцируют белки, сходные по антигенной структуре с белками человека, цитотоксические антитела и Т-лимфоциты могут перекрестно взаимодействовать с аутоэпитопами.

Нельзя исключить, что кроме вирусов, функцию инициатора иммуннопатологических процессов могут выполнять и другие факторы окружающей среды, в частности, реактивные метаболиты лекарственных препаратов. Метаболизирующие лекарства ферменты I и II фазы, т.е. ферменты семейства CYP и УДФ-глюкуронилтрансферазы, являются мишенями аутоиммунных реакций, индуцируемых как лекарствами, так и вирусами. Представляется вероятным, что различные агенты могут запускать аутоиммунные процессы, направленные против одной и той же молекулярной мишени.

Аутоантигены-мишени. При АИГ 1-го типа роль основного аутоантигена принадлежит печеночно-специфическому протеину, главным компонентом которого, выполняющим функцию мишени аутоиммунных реакций, является асиалогликопротеиновый рецептор (ASGP-R). Наблюдается сенсибилизация к ASGP-R как антител, так и Т-лимфоцитов, причем титр антител снижается на фоне иммуносупрессивной терапии, а его возрастание предшествует развитию рецидива. При хроническом вирусном гепатите анти-ASGP-R либо не вырабатываются, либо вырабатываются транзиторно и в низком титре.

При АИГ 2-го типа мишенью иммунных реакций служит антиген микросом печени и почек (liver-kidney microsomes, LKM1), основу которого составляет цитохром P450 IID6. В отличие от хронического гепатита С, при котором у 10% больных также вырабатываются анти-LKM1, антитела при АИГ выявляются в высоком титре, характеризуются гомогенностью и реагируют со строго определенными линейными эпитопами. Однако, несмотря на несомненное диагностическое значение, патогенетическая роль анти-LKM1 в развитии АИГ до настоящего времени не ясна.

Антитела к растворимому печеночному антигену (soluble liver antigen, SLA), служащие критерием диагностики АИГ 3-го типа, представляют собой антитела к цитокератинам 8 и 18. Их роль в патогенезе пока не определена.

Дефект иммунорегуляции. В отличие от заболеваний с известной этиологией, причиной аутоиммунных процессов принято считать нарушение взаимодействия субпопуляций лимфоцитов, ведущее к развитию иммунного ответа на антигены собственных тканей. В то же время неясно, является ли данное нарушение первичным или вторичным, возникшим в результате изменения антигенных свойств тканей под воздействием не установленного фактора.

При АИГ наблюдаются:

· дисбаланс CD4/CD8 лимфоцитов в пользу первой субпопуляции,

· увеличение количества Т-хелперов 1-го типа, продуцирующих провоспалительные цитокины (ИФН-g, ИЛ-2, ФНО-a),

· гиперактивность антителопродуцирующих В-клеток

· сенсибилизация К-лимфоцитов, осуществляющих антителозависимую клеточную цитотоксичность,

· повышенная экспрессия HLA II класса на поверхности гепатоцитов.

Все это отражает гипериммунный статус организма, реализация которого ведет к повреждению ткани печени.

На основании накопленных к сегодняшнему дню знаний, патогенетическую цепь аутоиммунного повреждения печени можно представить следующим образом: генетическая предрасположенность к развитию аутоиммунного процесса (ослабление иммунологического надзора над аутореактивными клонами лимфоцитов) ® воздействие не установленного разрешающего фактора ® повышенная экспрессия печеночных аутоантигенов и HLA II класса ® активация аутореактивных клонов Т, В и К-лимфоцитов ® продукция медиаторов воспаления ® повреждение ткани печени и развитие системного воспаления.