Этиология.

Генетические факторы, очевидно, играют определенную роль в возникновении ПБЦ, хотя заболевание не наследуется по доминантному или рецессивному типу.

Описаны семейные случаи заболеваемости ПБЦ. Вероятность заболевания в семьях, где имеется больной ПБЦ, в 500-1000 раз больше, чем в общей популяции.

Отмечается ассоциация с гаплотипами HLA B8, DR3, DR4, DR2, характерными для различных аутоиммунных заболеваний. При оценке связи ПБЦ с антигенами гистосовместимости следует учитывать неоднотипность их экспрессии в различных географических регионах.

Данные об отсутствии развития ПБЦ у одного из близнецов, если второй болен, позволяют предположить необходимость запускающего фактора у генетически восприимчивого индивидуума.

ПБЦ может сочетаться с другими аутоиммунными заболеваниями: с тиреоидитом, гипотиреозом, ревматоидным артритом, CREST синдромом (C - кальциноз, R - синдром Рейно, E - нарушение моторики пищевода, S - склеродактилия, T - телеангиоэктазии), синдромом Съегрена (Шегрена), системной склеродермией.

Иммунологические нарушения. Большое число иммунных нарушений у больных ПБЦ указывает на то, что заболевание вызвано некоторыми нарушениями иммунной регуляции. Однако прямого подтверждения этой гипотезы нет.

На протяжении почти 20 лет ПБЦ рассматривается в качестве модели аутоиммунной патологии печени; несмотря на это, в понимании конкретных патогенетических механизмов заболевания остается еще много белых пятен.

Главным иммунопатологическим феноменом ПБЦ является образование антимитохондриальных антител (АМА). Патогенетическая роль АМА до сих пор неизвестна, так как их титры не коррелируют ни с тяжестью, ни со стадией, ни со скоростью прогрессирования заболевания.

Антимитохондриальные антитела (АМА)обнаруживаются у 95% больных ПБЦ. АМА - это семейство антител, которое взаимодействует с различными антигенами митохондрий. Они не оказывают влияния на течение заболевания и не являются специфичными для ПБЦ, т.к. встречаются у некоторых больных с аутоиммунным и лекарственным гепатитом.

Антигены, распознаваемые АМА, локализуются в основном на внутренней мембране митохондрий, но на сегодняшний день установлено, что при ПБЦ они могут также экспрессироваться на люминальной поверхности клеток билиарного эпителия. Эти аутоантигены представляют собой компоненты семейства ферментов - 2-оксоацид-дегидрогеназного суперкомплекса и включают пируватдегидрогеназный комплекс, разветвленную цепь оксоацид-дегидрогеназного комплекса и оксалоглутаровый дегидрогеназный комплекс.

В роли иммунодоминантной мишени выступает Е2-субъединица пируватдегидрогеназного комплекса (Е2-ПДГ). Специфичными для ПБЦ считаются анти-М2. Они направлены непосредственно против дигидролипоилацетилтрансферазы (Е2) пируватдегидрогеназного комплекса внутренней мембраны митохондрий.

Одним из возможных подходов, объясняющих роль митохондрий в качестве мишени для иммунной системы служит теория антигенной мимикрии. Известно, что пептиды со структурой, подобной Е2-ПДГ, кодируют Е. coli и Rickettsia prowazekii.

С другой стороны, митохондрии являются основным продуцентом свободных радикалов в организме, образование которых возрастает при высокой внутриклеточной концентрации желчных солей. Свободные радикалы запускают активацию каспаз, осуществляющих апоптозный каскад, что в конечном итоге ведет к гибели клеток билиарного эпителия.

Однако выявление антимитохондриальных антител за многие годы до манифестации ПБЦ может указывать на их первичную иммунопатологическую роль, а не на вторичный феномен, возникающий на фоне холестаза.

Митохондриальные антигены не являются специфичными для определенного типа ткани. Не установлено корреляции между титром АМА и тяжестью течения ПБЦ. Высокие титры АМА могут быть воспроизведены у экспериментальных животных путем иммунизации чистой человеческой пируватдегидрогеназой. Однако у этих животных не развивается заболевание печени.

У больных ПБЦ обнаруживают и другие циркулирующие антитела: антинуклеарные, антитиреоидные, лимфоцитотоксичные, к ацетилхолиновым рецепторам, к тромбоцитам, к антирибонуклеопротеиновому антигену Rо, антигистоновые, антицентромерные.

Определяются высокие уровни сывороточного иммуноглобулина М (IgM), отличающегося высокой иммунной реактивностью и криопреципитацией. Тесты на иммунные комплексы могут быть ложноположительными из-за высоких уровней иммуноглобулинов сыворотки.

У больных имеются изменения клеточного иммунитета: нарушение Т-клеточной регуляции, уменьшение циркулирующих Т-лимфоцитов, секвестрация Т-лимфоцитов внутри печеночных портальных триад, отрицательные кожные пробы гиперчувствительности замедленного типа.

Методом непрямой иммунофлюоресценции установлено присутствие в воспалительных инфильтратах как CD4+- (хелперов), так и CD8+- (цитотоксических) лимфоцитов.

В последние годы проводятся интенсивные поиски аутоантигенов, экспрессия которых вызывает клеточный иммунный ответ, ведущий к деструкции билиарного эпителия.

Большое значение придается спектру продуцируемых цитокинов, осуществляющих избирательную стимуляцию клеточных субпопуляций и экспрессию мембранных молекул, необходимых для взаимодействия иммуноцитов с клетками билиарного эпителия.

В настоящее время рассматривается три возможных механизма иммунной деструкции билиарного эпителия при ПБЦ:

1. Индукция Т-клеточного ответа вследствие взаимодействия между антиген-презентирующими клетками и Т-хелпером 1 типа.

2. Непосредственное взаимодействие Т-хелпера с антигенами HLA II класса, экспрессированными на холангиоците. В обоих случаях деструкция может осуществляться как Т-лимфоцитом-эффектором, так и NK-лимфоцитом с участием антител в реакции антителозависимой клеточной цитотоксичности.

3. Повреждение клетки провоспалительными цитокинами, секретируемыми вследствие взаимодействия антиген-презентирующих клеток с Т-хелпером.

Непосредственно повреждение печени, проявляющееся клиническими признаками ПБЦ, осуществляют, вероятно, два взаимосвязанных процесса

Первый процесс – это хроническая деструкция мелких желчных протоков, очевидно, вызываемая активированными лимфоцитами. Вероятно, начальное повреждение обусловлено цитотоксическими Т-лимфоцитами. Клетки желчных протоков у больных ПБЦ экспрессируют повышенное количество антигенов I-го класса HLA- A, B, C и антигенов II-го класса HLA-DR, по сравнению с нормальными клетками желчных протоков. Повреждения желчных протоков сходны с нарушениями, вызываемыми цитотоксическими Т-лимфоцитами, такими как болезнь трансплантат против хозяина и реакция отторжения аллогенного трансплантата.

Непосредственным механизмом гибели клеток желчного эпителия служит апоптоз, который может осуществляться как Т-хелперами 1 типа, несущими Fas-лиганд, так и секретируемыми этой клеточной субпопуляцией цитокинами (ИФН -g, ИЛ-2). На роль апоптоза в деструкции билиарного эпителия указывает также иммунологическое и гистологическое сходство ПБЦ с реакцией “трансплантат против хозяина”, при которой именно апоптоз служит основным механизмом повреждения тканей.

Второй процессхимическое повреждение гепатоцитов в тех областях печени, где дренирование желчи нарушено вследствие повреждения мелких желчных протоков и проявляется уменьшением их числа. Происходит задержка желчных кислот, билирубина, меди и других веществ, которые в норме секретируются или экскретируются в желчь. Увеличенная концентрация некоторых из них, таких как желчные кислоты, может вызвать дальнейшее повреждение клеток печени.

Симптомы ПБЦ обусловлены длительно существующим холестазом. Разрушение желчных протоков, в конечном счете, ведет к портальному воспалению, фиброзу, и в итоге к циррозу и печеночной недостаточности.