Эстрогенные средства.
Классификация эстрогенных средств:
I. Естественные (природные) эстрогены:
1. неконъюгированные эстрогены: эстрон, эстриол;
2. конъюгированные эстрогены: эстрадиола валерат.
II. Синтетические средства с эстрогенной активностью:
1. стероидной структуры: этинилэстрадиол, местранол;
2. нестероидной структуры: диэтилстильбэстрол.
Биосинтез и регуляция секреции эстрогенов. Главными эстрогенами в организме женщины являются эстрон (Е1), эстрадиол (Е2) и эстриол (Е3). Основной продукт секреции яичников - эстрадиол, который образуется в гранулезных клетках созревающего фолликула из дигидроэпиандростерона, синтезирующегося клетками внешней оболочки фолликула. Дигидроэпиандростерон подвергается последовательному воздействию 2 ферментов - 17b-гидроксистероид дегидрогеназы, которая превращает его в тестостерон и, затем, фермент ароматаза переводит тестостерон в эстрадиол. Подавляющая часть эстрона и эстрадиола имеет внегонадное происхождение и синтезируется в клетках печени и жировой ткани:
· В печени имеется 17b-гидроксистероид дегидрогеназа 2 типа, которая использует эстрадиол как субстрат для синтеза эстрона и эстриола.
· В жировой ткани синтез эстрона и эстриола происходит из дигидроэпиандростерона надпочечников под влиянием ароматазы.
Секреция и синтез эстрогенов контролируются гипоталамусом и гипофизом. В первую половину менструального цикла под влиянием особых ядер-водителей ритма гипоталамус выделяет в пульсирующем режиме гонадолиберин (» один низкоамплитудный импульс в час), который усиливает синтез и секрецию клетками гипофиза ФСГ и ЛГ. Синтез эстрогенов контролирует ФСГ. Он усиливает активность ключевых ферментов стероидогенеза – 20,22-десмолазы (Р450SCC), 17b-гидрокситероид дегидрогеназы, ароматазы. Пик секреции эстрогенов совпадает с моментом овуляции – выхода созревшей яйцеклетки из фолликула. После овуляции секреция эстрогенов осуществляется клетками желтого тела, которое возникло на месте лопнувшего фолликула. Если беременности не возникает, то желтое тело постепенно угасает и секреция эстрогенов падает, что совпадает с моментом начала менструации. В случае возникновения беременности после желтого тела функцию продукции эстрогенов берет на себя плацента. Всего в сутки в организме небеременной женщины вырабатывается 10-100 мкг эстрогенов, при беременности их продукция возрастает до 10 мг/сут.
Схема 1. Циклические изменения миометрия и уровня гормонов в организме женщины. В первую фазу цикла (фолликулиновую) преобладает продукция эстрогенов (синяя кривая), что сопровождается пролиферацией эндометрия. Пик секреции эстрогенов вызывает выброс ЛГ и запускает процесс овуляции. Во вторую фазу (лютеиновую) преобладает продукция прогестинов, тогда как уровень эстрогенов несколько снижается, эндометрий подвергается секреторной перестройке. Падение уровня эстрогенов и гестагенов в конце цикла вызывает менструальную реакцию. По C. Page et al., 2002.
Выделяющиеся в кровь эстрогены по механизму отрицательной обратной связи ограничивают продукцию ФСГ и гонадолиберина. Во время менопаузы у женщин продукция эстрогенов прекращается и торможения функции гипофиза и гипоталамуса не происходит. Это вызывает резкое усиление синтеза и секреции ФСГ и гонадолиберина.
В организме мужчины синтез эстрогенов происходит в основном в жировой ткани (из дигидроэпиандростерона надпочечников) и ЦНС (из тестостерона яичек).
Механизм действия эстрогенов. Эстрогены легко проникают через мембрану клеток-мишеней в цитоплазму, где активируют специфические цитозольные эстрогеновые рецепторы (ER). Выделяют 2 типа эстрогеновых рецепторов:
· ERa - расположены на органах репродуктивной системы, клетках гипоталамуса и гипофиза, эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов.
· ERb - расположены на клетках яичников, простаты, легких, сосудов, мозга.
При взаимодействии с эстрогенами рецепторы объединяются в пары E-ER/ER-E и получившийся комплекс может связаться с рецепторной последовательностью нуклеотидов в ДНК: GGTCAxxxTGACC. После того, как димерный комплекс эстрогеновых рецепторов свяжется с ДНК к нему присоединяются особые белки ко-активаторы (SRC-1 и СВР). Эти белки обладают ацетилазной активностью и способны ацетилировать гистоновые белки.
Гистоновые белки образуют особые сферические комплексы – нуклеосомы, на которые накручена спираль ДНК. При ацетилировании нуклеосома распадается и спираль ДНК разворачивается, открывая гены для начала процесса транскрипции.
Физиологические и фармакологические эффекты эстрогенов. Все эффекты эстрогенов можно разделить на 3 большие группы:
А. Влияние на половое созревание. Эстрогены необходимы для нормального полового созревания у женщин. Они стимулируют развитие влагалища, матки и маточных труб, а также вторичных половых признаков (развитие молочных желез, оволосение лобка и подмышек, гинекоидный тип распределения жира и женское телосложение).
В. Влияние на менструальный цикл и эндометрий. Эстрогены РИНиучастие в регуляции циклических изменений, которые происходят в репродуктивной системе женщин детородного возраста. Наиболее важна их роль в первую половину менструального цикла (фолликулиновую фазу):
· Эстрогены лидирующего фолликула тормозят созревание других фолликулов (т.к. снижают синтез и выделение ФСГ в гипофизе). Поэтому в яичнике за каждый цикл созревает только одна или две яйцеклетки.
· Продукция эстрогенов в первую половину цикла стимулирует пролиферацию и дифференцировку клеток эндометрия после предшествующей менструации.
· Эстрогены стимулируют синтез рецепторов к прогестерону, которые необходимы для нормального протекания второй половины цикла (лютеиновой фазы).
· Эстрогены стимулируют синтез ЛГ и снижают его выделение из гипофиза. В итоге к концу первой фазы цикла в гипофизе накапливается большое количество ЛГ и его выброс обеспечивает пусковой сигнал для начала овуляции.
· Эстрогены снижают вязкость шеечной слизи и облегчают проникновение сперматозоидов в матку в периовуляторный период (т.е. способствуют оплодотворению).
· Во время беременности эстрогены обеспечивают рост мускулатуры матки (миометрия), подготавливая ее к изгнанию плода.
С. Метаболические эффекты эстрогенов. Это самая обширная группа эффектов эстрогенов (см. таблицу 1).