Производные индолуксусной кислоты

Индометацин (Indometacin, Metindol) МД: Индометацин нарушает синтез простагландинов, обратимо блокируя ЦОГ. Считают, что под его влиянием в бóльшей степени, чем при использовании других НПВС, нарушается синтез PgF_2a. Индометацин сильнее ингибирует ЦОГ-1 по сравнению с ЦОГ-2 изоформой фермента. Полагают, что нарушение активности ЦОГ-1 обеспечивает лучшее купирование острого болевого синдрома, тогда как блокада ЦОГ-2 (синтез которой происходит в очаге воспаления) опосредует восприятие хронической боли. Считают, что для индометацина характерны не только классический, но и альтернативные механизмы действия.

ФЭ: Является одним из наиболее мощных противовоспалительных средств. По эффективности противовоспалительного и антипиретического действия в ряде тестов он превосходит салицилаты.

Анальгетический эффект индометацина проявляется независимо от его противовоспалительного действия и связан исключительно с болью, обусловленной повреждением ткани или воспалительным процессом. При дисгормональных болевых синдромах (альгодисменорея) или болях сосудистого происхождения (мигрень, ишиас) он практически не оказывает анальгетического эффекта.

Показания к применению и режимы дозирования: Ввиду достаточно высокой токсичности и плохой переносимости индометацин в настоящее время рассматривается как лекарственное средство, которое следует применять только по специальным показаниям:

1. Незаращение боталлового протока у недоношенных новорожденных. У плода легкие не выполняют дыхательной функции, поэтому вся кровь, которая поступает из правого желудочка в малый круг кровообращения, не достигает легких, а по особому сосуду - боталловому протоку сбрасывается из легочного ствола прямо в аорту. Функционирование протока поддерживается высоким уровнем PgE₂ в его клетках. Непосредственно перед родами у плода происходит инактивация части ЦОГ-1 эндотелия и уровень PgE₂ снижается. После родов, когда ребенок совершает первый вдох, расправление легких сопровождается спадением стенок боталлового протока и его облитерацией. Если ребенок рождается недоношенным, то в его организме сохраняется высокая активность ЦОГ-1 и функционирование протока продолжается даже после родов. При этом формируется врожденный порок сердца – кровь из правых отделов сердца сбрасывается в аорту по протоку, не проходя через легкие и не обогащаясь кислородом. Введение индометацина таким новорожденным детям позволяет блокировать активность ЦОГ-1 и резко снизить синтез простагландинов. В итоге, у 80% детей удается добиться закрытия протока без проведения оперативного вмешательства. Обычно индометацин вводят в таких случаях внутривенно 0,2-0,3 мг/кг каждые 12-24 часа всего 2-3 инъекции. Если закрытия протока не произошло – дальнейшее консервативное лечение бесполезно и требуется рассмотреть вопрос о хирургическом вмешательстве.

2. Купирование острого приступа подагры. Индометацин применяют как альтернативу колхицину и фенилбутазону. Обычно назначают внутрь по 50-75 мг/сут в 2-3 приема. В тяжелых случаях первую дозу в 60 мг можно ввести внутримышечно.

3. Анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева). Индометацин применяют обычно внутрь по 25 мг 3 раза в день. Максимально дозу можно увеличить до 150 мг/сут. При использовании препаратов продленного действия или суппозиториев индометацин назначают в 1-2 приема.

4. В расчете на противовоспалительное и анальгетическое действие индометацин применяют при сухих фибринозных перикардитах и плевритах, т.к. трение воспаленных листков перикарда или плевры причиняет таким пациентам мучительные боли при каждом сокращении сердца или вдохе. Режим дозирования такой же, как при спондилоартрите.

5. Хронические гломерулонефриты с нефротическим синдромом или протеинурией, но без артериальной гипертензии и олигоурии. Начинают прием по 25 мг 2 раза в сутки, каждые 4 дня повышая дозу на 25 мг доводят до 75 мг 2 раза в день. Лечение продолжают не менее 1-1½ месяца. Как только уровень протеинурии понизится в 10 раз по сравнению с исходным, дозу уменьшают на 25 мг/нед и постепенно доводят до 25-50 мг/сут продолжая прием на протяжении 4-5 месяцев.

6. Синдром Бартера. Это заболевание обусловлено сложным наследственным нарушением транспорта электролитов в почках. В результате происходит усиленное выведение с мочой ионов Na⁺, K⁺ и Cl^-, что сопровождается потерями жидкости и резким снижением объема циркулирующей крови. Компенсаторно у таких лиц активируется ренин-ангиотензиновая система: повышается концентрация ренина, ангиотензина II, альдостерона (но АД остается нормальным, поскольку объем циркулирующей крови резко понижен). Заболевание проявляется с раннего детства в виде задержки роста, общей слабости, нарушений сердечного ритма и умственной отсталости. Причина заболевания до конца не выяснена, но обнаружено, что у таких пациентов резко усилен синтез простагландинов в почках и нарушение их образования может оказать благоприятное действие на течение заболевания. Прием индометацина в дозе 1-2 мг/кг/сут обычно устраняет все симптомы заболвания (хотя гипокалиемия может сохраняться).

7. Дискоординация родовой деятельности и угроза преждевременного прерывания беременности. В данном случае прием индометацина позволяет подавить синтез простагландинов в миометрии и уменьшить тем самым их стимулирующее влияние на мышцы матки. Назначают внутрь по 25-50 мг/сут в 1-2 приема.

8. Симптоматическое лечение секреторной формы диареи при некоторых инфекционных заболеваниях (холера, сальмонеллез, ротавирусная инфекция) или карциноиде кишечника. Применение в этих случаях индометацина связано с тем, что PgE₂ и PgF_2a стимулируют секрецию воды в кишечнике. Индометацин подавляет продукцию этих простагландинов и оказывает тем самым антидиарейный эффект. Применяют внутрь по 25 мг не чаще 2 раз в день.

НЭ: Основным недостатком индометацина, несмотря на его высокую активность и эффективность является плохая переносимость – у 25-50% лиц он вызывает появление достаточно серьезных нежелательных эффектов:

· Нейротоксические реакции: фронтальная головная боль (обусловлена отеком менингеальной оболочки), головокружение, светобоязнь, нарушение мышления, памяти, депрессия, бред и галлюцинации. Описаны случаи суицидальных попыток, обусловленные применением индометацина.

· НПВС-гастропатия с наклонностью к развитию кровоточащих язв. При длительном применении препарата возможно развитие панкреатита, гепатита, язвенного колита.

· «Аспириновая триада», кожные аллергические реакции.

· Гематотоксическое действие: нейтропения, тромбоцитопения, апластическая анемия.

· Индометацин нарушает продукцию простагландинов в почках. Это может повлечь за собой нарушение почечного кровотока и развитие канальцевого сосочкового некроза, значительно ослабить диуретический и гипотензивный эффекты мочегонных средств и ингибиторов АПФ. Описаны случаи развития гиперкалиемии, спровоцированные приемом индометацина. Следует помнить, что совместное применение индометацина и триамтерена (калий-сберегающий диуретик) может вызвать развитие острой почечной недостаточности.

ФВ: драже 25 мг, капсулы 25 и 50 мг, таблетки ретард по 75 мг, суппозитории 50 и 100 мг, раствор 3% в ампулах по 2 мл, мазь 5% в тубах по 30,0 г.

Сулиндак (Sulindac, Clinoril) МД: Сулиндак является пролекарством (сульфоксидом). После приема внутрь, попадая в печень, сулиндак превращается в активный сульфид, который выделяется в кишечник с желчью и подвергается повторному всасыванию. Затем, с током крови сулиндак-сульфид поступает в очаг воспаления, где связывается с ЦОГ и обратимо блокирует ее, приводя к нарушению синтеза простагландинов.

ФЭ: по противовоспалительному и анальгетическому эффекту он примерно в 2 раза уступает индометацину, но в то же время значительно лучше переносится. В отличие от других НПВС оказывает минимальное влияние на функции почек, практически не нарушает в них продукцию простагландинов и ренальные эффекты этих соединений. Не снижает эффекта мочегонных средств и ингибиторов АПФ. Полагают, что данная особенность сулиндака связана с тем, что в почках он способен превращаться из активного сульфида вновь в неактивное пролекарство – сульфоксид.

Действие сулиндака после однократного применения сохраняется до 16-17 ч, это связано с энтерогепатической циркуляцией препарата.

Показания к применению и режимы дозирования. Сулиндак применяют в качестве анальгетического и противовоспалительного средства при ревматоидном артрите, остеоартрите, подагрическом артрите и других воспалительных заболеваниях опорно-двигательного аппарата. Обычно его назначают внутрь по 400 мг/сут в 1-2 приема.

НЭ: Для сулиндака характерны те же нежелательные эффекты, что для индометацина. Он менее гастро- и нейротоксичен, по сравнению с индометацином, но несколько превосходит его по гепатотоксичности. В редких случаях сулиндак способен вызывать кристаллурию, агранулоцитоз и кожные аллергические реакции (синдром эпидермального некролиза Стивенса-Джонсона и экссудативную эритему Лайелла).

ФВ: таблетки по 200 мг.