рефераты конспекты курсовые дипломные лекции шпоры

Реферат Курсовая Конспект

ВОЕННАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ, РАДИОБИОЛОГИЯ И МЕДИЦИНСКАЯ ЗАЩИТА

ВОЕННАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ, РАДИОБИОЛОГИЯ И МЕДИЦИНСКАЯ ЗАЩИТА - раздел Военное дело,   Военная Токсикология, Радиобиология И Медици...

 


ВОЕННАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ, РАДИОБИОЛОГИЯ И МЕДИЦИНСКАЯ

 

ЗАЩИТА


 


 


Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова

 

ВОЕННАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ,

РАДИОБИОЛОГИЯ И МЕДИЦИНСКАЯ ЗАЩИТА

 

Учебник

 

Под редакцией профессора С. А. Куценко

 

 

Рекомендуется Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов медицинских вузов

 

 

Санкт-Петербург ФОЛИАНТ 2004


 

УДК 615.9+612.014.482:614 ББК58; 52.84+53.6:51.26


Рецензенты:

Начальник кафедры военной токсикологии и медицинской защиты Государственного института усовершенствования врачей МО РФ доктор медицинских наук, профессор В. Б. Иванов

Председатель межведомственного совета

по токсикологии РАМН и МЗ РФ, Главный токсиколог МЗ РФ,

директор Института токсикологии МЗ РФ

доктор медицинских наук, профессор А. Н. Петров

Начальник кафедры военной и экстремальной медицины

Санкт-Петербургской государственной медицинской академии имени И. И. Мечникова доктор медицинских наук, профессор Н. А. Смирнов

Заведующий кафедрой общей и клинической токсикологии Сенкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования доктор медицинских наук, профессор В. В. Шилов

 

Куценко С. А., Бутомо Н. В., Гребенюк А. Н. и др.

Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита:

Учебник / Под ред. С. А. Куценко. —

СПб: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2004. — 528 с: ил.

 

ISBN 5-93929-082-5

 

Учебник подготовлен и составлен в соответствии с учебной программой по военной токсиколо­гии, радиобиологии и медицинской защите. В нем рассматриваются предмет и задачи учебной дисциплины, вопросы общей токсикологии и радиобиологии, дается подробная характеристика поражающих факторов химической и радиационной природы, актуальных для военной медици­ны, и мероприятий медицинской противохимической и противорадиационной защиты. Учебник предназначен для студентов медицинских вузов, но может быть использован и в прак­тической деятельности врачей различных специальностей.

 

Авторский коллектив учебника - сотрудники кафедры военной токсикологии и медицинской защиты Военно-медицинской академии имени С. М. Кирова

КУЦЕНКО Сергей Алексеевич — начальник кафедры — Главный токсиколог-ра­диолог МО РФ, доктор медицинских наук, профессор БУТОМО Николай Викторович — профессор кафедры, Заслуженный работник высшей школы РФ, доктор медицинских наук, профессор ГРЕБЕНЮК Александр Николаевич — заместитель начальника кафедры, доктор

медицинских наук, профессор ИВНИЦКИЙ Юрий Юрьевич — профессор кафедры, доктор медицинских наук, профессор

МЕЛЬНИЧУК Валерий Павлович — доцент кафедры, кандидат медицинских наук, доцент

ПРЕОБРАЖЕНСКАЯ Татьяна Николаевна — преподаватель кафедры, кандидат биологиче­ских наук

РЫБАЛКО Виктор Михайлович — профессор кафедры, Заслуженный работник высшей школы РФ, доктор медицинских наук, профессор

САВАТЕЕВ Николай Васильевич — профессор кафедры, Лауреат Госудерствен-ной премии СССР, Заслуженный работник высшей школы РФ, доктор медицинских наук, профессор


 

 

Печатается согласно редакционно-издательскону плану Военно-медицинской академии имени С. М. Кирова, утвержденному начальником Главного военно-медицинского управления

Министерства обороны РФ


 

 

ISBN 5-93929-082-5


© Коллектив авторов, 2004

© Военно-медицинская академия, 2004

©Оформление ООО «ИздательствоФОЛИАНТ», 2004


 

ОГЛАВЛЕНИЕ

 

Предисловие............................................................................................................................... 10

Часть I. Токсикология............................................................................................... .. 15

Раздел I. Общая токсикология................................................................................ 17

Глава 1. Предмет, цель, задачи и структура токсикологии (С. А. Куценко)............................ 17

1.1. Предмет токсикологии...................................................................................... 17

1.2. Цель и задачи токсикологии............................................................................. 20

1.3. Структура токсикологии.................................................................................... 21

Глава 2. Основные понятия токсикологии (С. А. Куценко,)..................................................... 23

2.1. Токсикант (яд).................................................................................................... 23

2.2. Токсический процесс........................................................................................ 29

Глава 3. Токсикометрия (С. А. Куценко)................................................................................... .. 37

Глава 4. Токсикокинетика (С. А. Куценко)................................................................................ 42

4.1. Общие понятия токсикокинетики.................................................................... .. 42

4.2. Резорбция......................................................................................................... .. 47

4.3. Распределение.................................................................................................. .. 50

4.4. Элиминация....................................................................................................... 52

 

4.4.1. Экскреция...................................................................................................... 53

4.4.2. Метаболизм ксенобиотиков (биотрасформация)......................................... 54

4.5. Количественные характеристики токсикокинетики....................................... 58

Глава 5. Токсикодинамика (С. А- Куценко)............................................................................... .. 63

5.1. Механизм токсического действия.................................................................... 63

5.1.1. Химизм реакции токсикант — рецептор........................................................ 65

5.1.2.Взаимодействие токсикантов с белками................................................ 67

5.1.3.Взаимодействие токсикантов с нуклеиновыми кислотами................... 68

5.1.4.Взаимодействие токсикантов с липидами мембран.............................. 68

5.1.5. Взаимодействие с реактивными структурами возбудимых мембран........ 69

5.2. Общие механизмы цитотоксичности............................................................... 71

5.2.1. Нарушение процессов биоэнергетики........................................................... . 71

5.2.2. Активация свободнорадикальных процессов в клетке................................ 73

5.2.3. Повреждение мембранных структур............................................................. ... 76

5.2.4. Нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция..................................... ... 78

5.2.5. Повреждение процессов синтеза белка и клеточного деления................... ... 80

5.3. Развитие токсического процесса.................................................................... ... 83

Глава 6. Антидоты. Общие принципы оказания неотложной помощи отравленным

(С. А. Куценко, В. П. Мельничук)............................................................................. ... 84

6.1. Характеристика современных антидотов........................................................ 86

6.2. Применение противоядий................................................................................ 89

 

6.3. Разработка новых антидотов........................................................................... 91

6.4. Основные принципы оказания первой, доврачебной и первой врачебной

помощи при острых отравлениях.................................................................. 92

Раздел II. Военная токсикология............................................................................. 95

Глава 7 Основные понятия военной токсикологии (С. А. Куценко)...................................... ..... 95

7.1. Предмет, цели, задачи военной токсикологии................................................ ..... 95

7.2. Отравляющие и высокотоксичные вещества (ОВТВ)..................................... 96

7.3. Химическая обстановка................................................................................... ... 103

7.4. Медицинская противохимическая защита...................................................... ... 105

Глава 8. Отравляющие и высокотоксичные вещества раздражающего действия

(С. А. Куценко).......................................................................................................... 107

8.1. Общая характеристика..................................................................................... 107

8.2. Физико-химические свойства. Токсичность.................................................... 110

8.3. Методы изучения раздражающего действия................................................... 111

8.4. Основные проявления поражения................................................................... 111

8.5. Патогенез токсического процесса. Механизм действия................................. 113

8.6. Оказание помощи. Медицинская защита........................................................ 117

Глава 9. Отравляющие и высокотоксичные вещества пульмонотоксического

действия (С. А. Куценко, Т. Н. Преображенская).................................................... 119

9.1. Основные формы патологии дыхательной системы химической этиологии. 120

9.2. ОВТВ удушающего действия............................................................................. 132

9.2.1. Характеристика отдельных представителей ОВТВ удушающего действия 132

9.2.1.1. Фосген.......................................................................................................... 132

9.2.1.2. Хлор.............................................................................................................. 134

9.2.1.3. Оксиды азота............................................................................................... 136

9.2.1.4. Паракват...................................................................................................... 137

 

9.2.2. Диагностика поражения ОВТВ удушающего действия................................. 139

9.2.3. Медицинская защита...................................................................................... 139

Глава 10. Отравляющие и высокотоксичные вещества общеядовитого действия

(С. А. Куценко).......................................................................................................... 144

10.1. ОВТВ, нарушающие кислородтранспортные функции крови....................... 147

10.1.1. ОВТВ, нарушающие функции гемоглобина................................................ 147

10.1.1.1. ОВТВ, образующие карбоксигемоглобин................................................ 149

10.1.1.1.1. Карбонилы металлов............................................................................. 149

10.1.1.1.2. Оксид углерода (СО)................................................................................ 150

10.1.1.2. ОВТВ, образующие метгемоглобин.......................................................... 157

10.1.1.2.1. Нитро-и аминосоединения ароматического ряда................................ 162

10.1.1.2.2. Нитриты................................................................................................... 165

10.1.1.2.3. Взрывные (пороховые) газы................................................................. 170

10.1.2. ОВТВ, разрушающие эритроциты (гемолитики).......................................... 172

10.1.2.1. Мышьяковистый водород (Арсин - AsH3)................................................. 173

10.2. ОВТВ, нарушающие тканевые процессы биоэнергетики............................. 178

10.2.1. Ингибиторы ферментов цикла Кребса........................................................ 178

10.2.1.1. Фторорганические соединения................................................................ 178

10.2.1.2. Фторуксусная кислота............................................................................... 179

10.2.2. Ингибиторы цепи дыхательных ферментов................................................. 181

10.2.2.1. Синильная кислота и ее соединения........................................................ 182

10.2.3. Разобщители тканевого дыхания............................................................... 191

10.2.3.1. Динитро-орто-крезол................................................................................. 192

Глава 11. Отравляющие и высокотоксичные вещества цитотоксического действия

(С. А Куценко)........................................................................................................... 195

11.1. Ингибиторы синтеза белка и клеточного деления......................................... 197

11.1.1. Ингибиторы синтеза белка и клеточного деления, образующие аддукты
ДНК и РНК.................................................................................................... 197

11.1.1.1. Иприты....................................................................................................... . 197

11.1.2. Ингибиторы синтеза белка, не образующие аддукты ДНК и РНК............. . 213

11.1.2.1. Рицин......................................................................................................... . 214

11.2. Тиоловые яды.................................................................................................. . 218

11.2.1. Соединения мышьяка................................................................................. . 219

11.2.1.1. Неорганические соединения мышьяка................................................... . 220

11.2.1.2. Галогенированные алифатические арсины............................................. . 223

11.2.1.3. Галогенированные ароматические арсины............................................ 228

11.3. Токсичные модификаторы пластического обмена....................................... 234

11.3.1. Диоксины...................................................................................................... 235

11.3.2. Полихлорированые бифенилы (ПХБ)........................................................... 239

Глава 12. Отравляющие и высокотоксичные вещества нейротоксического действия

(С. А. Куценко, Н. В. Саватеев)................................................................................ 243

12.1. Вещества, вызывающие преимущественно функциональные нарушения

со стороны нервной системы 244

12.1.1. Отравляющие и высокотоксичные веществе нервно-паралитического
действия........................................................................................................ 246

12.1.1.1. Отравляющие и высокотоксичные вещества судорожного действия . . 248

12.1.1.1.1. Конвульсанты, действующие на холинореактивные синапсы............. 248

12.1.1.1.1.1. Ингибиторы холинэстеразы................................................................ 250

Фосфорораанические соединения.............................................................................. 250

Карбаматы................................................................................................................ 278

12.1.1.1.2. Конвульсанты, действующие на ГАМК-реактивные синапсы.............. 282

12.1.1.1.2.1. Ингибиторы синтеза ГАМК.................................................................. 284

Гидразин.................................................................................................................... 285

12.1.1.1.2.2. Пресинаптические блокаторы высвобождения ГАМК...................... 290

Тетанотоксин........................................................................................................... 290

12.1.1.1.2.3. Антагонисты ГАМК............................................................................... 292

Бициклические фосфорорганочяские соединения (БЦФ).......................................... 293

12.1.1.2. Отравляющие и высокотоксичные вещества паралитического
действия.................................................................................................... 300

12.1.1.2.1. Пресинаптические блокаторы высвобождения ецетилхолина............ 300

Ботулотоксин.......................................................................................................... 300

12.1.1.2.2. Блокаторы №+-ионных каналов возбудимых мембран....................... 305

Сакситоксин. Тетродотоксин................................................................................. 305

12.1.2. Отравляющие и высокотоксичные вещества психодислептического
действия........................................................................................................ ЗЮ

12.1.2.1. Галлюциногены 312

12.1.2.1.1, Диэтиламид лизергиновой кислоты (ДЛК)............................................. 313

12.1.2.2. Делириогены 318

12.1.2.2.1, Вещество BZ........................................................................................... 319

12.1.2.2.2, Фенциклидин (сернил)............................................................................ 324

12.2. Вещества, вызывающие органические повреждения нервной системы ... 327

12.2.1. Таллий........................................................................................................... 328

12.2.2. Тетраэтилсвинец (ТЭС).................................................................................. 332

Часть II. Радиобиология........................................................................................... 337

Раздел III. Общая радиобиология............................................................................ 339

Глава 13. Предмет, цель и задачи радиобиологии (Н. В. Бутомо)........................................... 339

14.1. Электромагнитные ионизирующие излучения.............................................. 341

Глава 14 Виды ионизирующих излучений и их свойства (Ю. Ю. Ивницкий).......................... 341

................................... 341

................................. 344

14.2. Корпускулярные ионизирующие излучения.........................................

14.3. Плотноионизирующие и редкоионизирующие излучения............................ 346

14.4. Количественная оценка ионизирующих излучений. Основы дозиметрии. . 348

14.5. Основные источники ионизирующих излучений........................................... 350

Глава 15. Радионуклиды как источник радиационной опасности (Ю. Ю. Ивницкий) .. 353

15.1. Радиоактивность. Параметры радиоактивного распада............................... 353

15.2. Количество редиоактивных веществ. Радиометрия..................................... 354

15.3. Источники радионуклидов. Радионуклиды в природе и народном хозяйстве 355

Глава 16. Радиобиологические эффекты (Н. В. Бутомо, Ю. Ю. Ивницкий)............................ 358

16.1. Классификация радиобиологических эффектов............................................ 358

16.1.1. Уровень формирования............................................................................... 358

16.1.2. Сроки появления.......................................................................................... 359

16.1.3. Локализация................................................................................................. 359

16.1.4. Характер связи с дозой облучения.............................................................. 360

16.1.5. Значение для судьбы облученного организма............................................ 362

16.2. Начальные этапы биологической стадии в действии ионизирующих
излучений......................................................................................................... 363

16.2.1. Первичные стадии в действии излучений................................................... 363

16.2.2. Молекулярные механизмы лучевого повреждения биосистем................. 364

16.3. Реакции клеток на облучение........................................................................ 365

16.3.1. Биологическое усиление радиационного поражения................................ 366

16.3.2. Репарация лучевых повреждений.............................................................. 367

16.3.3. Судьба облученной клетки........................................................................... 368

16.3.4. Количественные характеристики лучевого поражения клеток................. 371

16.4. Действие излучений на ткани, органы и системы. Радиочувствительность ,
тканей............................................................................................................... 373

16.4.1. Радиационное поражение системы крови................................................. 374

16.4.2. Радиационное поражение органов желудочно-кишечного тракта........... 377

16.4.3. Лучевое поражение центральной нервной системы.................................. 378

Раздел IV. Военная радиобиология......................................................................... 380

Глава 17. Факторы, вызывающие поражения личного состава войск при ядерных

взрывах и радиационных авариях (Ю. Ю. Ивницкий)........................................... 380

17.1. Поражающие факторы ядерного взрыва...................................................... 380

17.1.1. Радиационные поражающие факторы ядерного взрыва.......................... 381

17.1.2. Нерадиационные поражающие факторы ядерного взрыва...................... 382

17.2. Характеристика лучевых поражений............................................................. 384

Глава 18. Лучевые поражения в результате внешнего облучения (Н. В. Бутомо)_________ 385

18.1. Классификация лучевых поражений от внешнего облучения в зависимости от вида и условий воздействия 385

18.2. Зависимость эффекта облучения от его продолжительности........................ 387

18.3. Зависимость эффекта облучения от распределения поглощенной дозы в объеме телв 389

ГЛава 19. Лучевые поражения в результате общего (тотального) облучения

(Ю. Ю. Ивницкий, Н. В. Бутомо).............................................................................. .. 391

19.1. Острая лучевая болезнь...................................................................... .......... 391

19.1.1. Костномозговая форма острой лучевой болезни....................................... 392

19.1.2. Кишечная форма острой лучевой болезни................................................ .. 396

19.1.3. Токсемическая форма острой лучевой болезни........................................ .. 397

19.1.4. Церебральная форма острой лучевой болезни.......................................... .. 397

 

19.2. Особенности поражений нейтронами............................................................ .. 398

19.3. Отдаленные последствия общего (тотального) облучения............................. 399

 

19.3.1. Неопухолевые отдаленные последствия облучения................................... 399

19.3.2. Канцерогенные эффекты облучения.......................................................... 400

19.3.3. Сокращение продолжительности жизни...................................................... 401

с-'

Глава 20. Медицинская защита от внешнего облучения (А. Н. Гребенюк,

Ю. Ю. Ивницкий)...................................................................................................... 403

20.1. Радиопротекторы............................................................................................ 403

20.1.1. Показатели защитной эффективности радиопротекторов......................... .. 404

20.1.2. Механизмы радиозащитного действия....................................................... .. 405

20.1.3. Краткая характеристика и порядок применения радиопротекторов, имеющих наибольшее практическое значение 406

 

20.2. Средства длительного поддержания повышенной радиорезистентности организма 408

20.3. Средства профилактики общей первичной реакции на облучение............. 413

20.4. Средства профилактики ранней преходящей недееспособности................. 414

20.5. Средства раннего (догоспитального) лечения острой лучевой болезни. .. 416

Глава 21. Местные лучевые поражения (А. Н. Гребенюк, Н. В. Бутомо)................................ 418

21.1. Местные лучевые поражения кожи............................................................... 418

21.2. Местные лучевые поражения слизистых оболочек...................................... 423

21.3. Особенности местных лучевых поражений в результате наружного заражения кожных покровов радионуклидами 424

Глава 22. Поражения в результате внутреннего радиоактивного заражения

(Н. В. Бутомо, А. Н. Гоебенюк)................................................................................. 426

22.1. Кинетика радионуклидов в организме.......................................................... 426

22.1.1. Поступление радионуклидов в организм..................................................... 426

22.1.2. Судьба радионуклидов, проникших в кровь............................................... . 429

22.1.3. Выведение радионуклидов из организма................................................... 429

22.2. Биологическое действие радиоактивных веществ....................................... 430

22.2.1. Влияние на развитие поражения особенностей распределения инкорпорированных радионуклидов 430

22.2.2. Влияние на развитие поражения активности инкорпорированных радионуклидов и продолжительности их пребывания в организме 432

22.2.3. Последствия поступления в организм отдельных радионуклидов.............. 433

22.2.4. Лучевые поражения в результате алиментарного и ингаляционного поступления продуктов ядерного деления 438

22.3. Профилактика поражений радионуклидами. Медицинские средства
звщиты и раннего лечения............................................................................. 44"I

22.3.1. Специальные санитарно-гигиенические и профилактические медицинские мероприятия 44"l

22.3.2. Медицинские средства защиты и раннего (догоспитального) лечения

при внутреннем заражении радиоактивными веществами..................... 442

22.4. Ранняя диагностика и эвакуационные мероприятия при внутреннем
заражении радиоактивными веществами..................................................... 446

Глава 23. Сочетанные и комбинированные радиационные поражения

(А. Н. Гребенюк)........................................................................................................ 448

23.1. Сочетанные радиационные поражения......................................................... 448

23.2. Комбинированные радиационные поражения............................................. 450

Часть III. Средства и методы профилактики химических

и радиационных поражений 457

Глава 24. Технические средства индивидуальной и коллективной защиты

(В. М. Рыбалко, А. Н. Гоебенюк).............................................................................. 459

24.1. Средства индивидуальной защиты.................................................................. 459

24.1.1. Средства индивидуальной защиты органов дыхания................................. 460

24.1.1.1. Эксплуатационная характеристика.......................................................... 460

24.1.1.2. Факторы, определяющие порядок использования средств защиты органов дыхания 4^9

24.1.1.3. Использование СИЗОД для защиты раненых и больных......................... 471

24.1.2. Средства индивидуальной защиты кожи...................................................... 473

24.1.2.1. Эксплуатационная характеристика.......................................................... 474

24.1.2.2. Факторы, определяющие порядок использования средств защиты кожных покровов 476

24.1.3. Средства индивидуальной защиты глаз........................................................ 477

24.2. Коллективные средства защиты..................................................................... 477

Глава 25. Специальная обработка в подразделениях и частях медицинской службы

(В. М. Рыбалко, А. Н. Гребенюк).............................................................................. 481

25.1. Основные понятия.......................................................................................... 48''

25.2. Частичная специальная обработка................................................................ 485

 

25.2.1. Средства, используемые для частичной специальной обработки.............. 486

25.2.2. Организация и проведение частичной специальной обработки в медицинском пункте батальона 488

25.2.3. Организация и проведение частичной специальной обработки в медицинском пункте полка 489

25.3. Полная специальная обработка. Организация работы отделения
специальной обработки (ОСО)......................................................................... 492

Глава 26. Радиационная и химическая разведка в частях и подразделениях

медицинской службы (А. Н. Гоебенюк, В. М. Рыбалко).......................................... 506

26.1. Средства и методы радиационной разведки и контроля.............................. 506

26.2. Средства и методы химической разведки и контроля.................................. 511

26.3. Организация и проведение радиационной и химической разведки в подразделениях и частях медицинской службы 515

26.4. Организация и проведение контроля доз облучения личного состава, раненых и больных на этапах медицинской эвакуации 518

26.5. Организация и проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность отравляющими, высокотоксичными радиоактивными веществами........................................................................ 520


 


 

ПРЕДИСЛОВИЕ

Бурным развитием химической промышленности во второй половине XIX в. были созданы материальные предпосылки для использования вы­сокотоксичных веществ с военными целями.

22 апреля 1915 г. в ходе Первой мировой войны с применения газооб­разного хлора войсками Германии началась эпоха современных средств массового уничтожения. Всего за годы войны было применено около 130 тыс. тонн высокотоксичных соединений примерно 40 наименований. В итоге, 1,3 млн человек получили поражения, из них более 100 тыс. — погибли. Важно отметить, что, создав химическое оружие и применив его, воюющие страны оказались практически не подготовленными к ока­занию помощи пораженным. Это послужило поводом для быстрого фор­мирования уже в ходе войны нового направления военной медицины — санитарно-химической защиты, призванной создать систему профилак­тики и оказания помощи пораженным отравляющими веществами. У ис­токов этой работы в нашей стране стояли выдающиеся химики и медики: Н. Д. Зелинский, Г. В. Хлопин, Н. П. Кравков, В. И. Глинчиков, А. А. Лихачев, И. Ф. Пожарисский, М. Д. Тушинский, Н. И. Лепорский. В процессе планомерного изучения токсических свойств боевых отравля­ющих веществ и медицинских средств защиты от них сформировалось новое направление науки — военная токсикология. Большой вклад в ста­новление и развитие военной токсикологии в России на первом этапе внесли специалисты различного профиля. Это и организаторы здравоох­ранения (Б. К. Леонардов, позже — Б. С. Синтюрин), и клиницисты (Н. Н. Савицкий), гигиенисты (В. И. Виноградов-Волжинский, И. П. Ла­сточкин), патологоанатомы (С. С. Вайль), фармакологи (С. В. Аничков, М. Д. Машковский), и ветеринары (Н. А. Сошественский) и др.

В годы Второй мировой войны химическое оружие применяли в край­не ограниченных масштабах. Тем не менее работы по созданию новых об­разцов ОВ не прекращались. В фашистской Германии, а позже и других странах, были созданы чрезвычайно токсичные боевые отравляющие ве­щества, что вновь стимулировало военно-токсикологические исследова­ния, к которым подключились большие коллективы ученых, крупные на­учно-исследовательские центры нашей страны. Большой вклад в решение проблем военной токсикологии во второй половине XX в. внесли видные цеятели отечественной медицинской науки: Ю. В. Другое, С. Н. Голиков, М. Я. Михельсон, Б. Д. Ивановский, А. И. Черкес и многие другие.

Научным итогом многолетней работы по изучению действия на орга­низм боевых отравляющих веществ явилось не только создание эффек­тивных медицинских средств защиты от высокотоксичных соединений, но и существенный вклад в решение ряда фундаментальных проблем

1 □

биологии и медицины. Это — учение о генотоксичности ксенобиотиков; представления о механизмах синаптической передачи нервного импуль­са; законы процессов биоэнергетики; явление метаболизма чужеродных веществ в организме человека и животных и др. На базе проведенных ис­следований сложилась система организации медицинской защиты войск от химического оружия.

Вместе с развитием военной токсикологии как науки шло и формиро­вание соответствующей учебной дисциплины. Первоначально это был курс обучения медицинского персонала вопросам санитарно-химической защиты (Аничков С. В., Лихачев А. А., Предтеченский Б. И. «Медико-са­нитарные основы военно-химического дела», 1933; Лубоцкий М. Н. «Са-нитарно-химическая защита», 1935 и др.). По мере накопления научных данных, курс все более трансформировался в учебную дисциплину — «Военная токсикология». В курсе «Военной токсикологии» практические вопросы рассматривались на основе изучения механизмов токсического действия, патогенеза, проявлений поражений ОВ («Руководство по ток­сикологии отравляющих веществ» под ред. Черкеса А. Н., 1964; «Руко­водство по токсикологии отравляющих веществ» под ред. Голикова С. Н., 1972; «Военная токсикология, радиология и медицинская защита» под ред. Саватеева Н. В., 1987 и др.).

В 1993 г. в Париже была принята «Конвенция о запрещении примене­ния, разработки и накопления химического оружия». В настоящее время конвенцию подписали более 150 государств. В соответствии с принятыми документами предполагается уничтожить запасы химического оружия на планете.

«Конвенция», безусловно, является большим шагом вперед в направ-
лении избавления человечества от угрозы массового истребления. Тем не
менее пока существует вероятность возникновения военных конфликтов,
договорные акты едва ли смогут полностью устранить возможность мас-
совых поражений людей химическими веществами. Так, оружие будет
находиться в распоряжении государств еще в течение 10-15, а может
быть и более лет, пока не будут уничтожены все его запасы. Кроме того,
отравляющими веществами могут обладать государства, не присоединив-
шиеся к Конвенции. Не запрещенными являются разработка и накопле-
ние оружия несмертельного действия (полицейские газы). '

Однако основной причиной, побуждающей говорить о сохранении высокого уровня химической опасности в современном мире, являются беспрецедентный рост масштабов химического производства в мирных целях, достижения химии в области органического синтеза, огромное разнообразие синтезированных и вновь синтезируемых веществ, многие из которых обладают высокой токсичностью. Так, в Европе ежегодно производится 0,5 млрд смертельных для человека доз мышьяка, 100 млрд доз фосгена, аммиака, синильной кислоты, 10 000 млрд доз хлора. По данным ВОЗ, широко распространены и находятся в ежедневном обра­щении более 40 000 химических соединений. Согласно некоторым оцен­кам, в мире насчитываются десятки тысяч объектов, на которых произво­дят или используют токсичные соединения. Это — предприятия нефтепе-

1 1

рерабатывающей, фармацевтической, химической индустрии, заводы по выпуску пестицидов, продуктов бытовой химии и т. д. Количество изу­ченных на сегодняшней день физиологически активных веществ (ФАВ), свойства которых позволяют рассматривать их как потенциальные сред­ства химической агрессии, составляет не один десяток. Источником та­ких веществ и информации об их биологической активности являются исследования в области фармакологии, поиск новых высокоэффектив­ных пестицидов (инсектицидов, гербицидов, микоцидов, ратицидов и др.), токсикологические исследования по оценке опасности новых про­мышленных веществ, появляющихся в ходе внедрения новых технологи­ческих процессов и т. д.

Одним из пагубных следствий «химизации» всех сфер человеческой
деятельности является и то, что к угрозе применения химических веществ
(в том числе и оружия) в военных конфликтах добавляются проблемы хи-
мической опасности мирного времени: растет вероятность аварий на хи-
мически опасных объектах, увеличивается возможность химического тер-
роризма. 1

Не менее драматична история «контакта» людей с источниками иони­зирующих излучений. Значительные лучевые повреждения живых тка­ней, в частности тяжелые ожоги кожи, выявились уже в первые месяцы после открытия в конце 1895 г. рентгеновых лучей (В. К. Рентген) и в на­чале 1896 г. явления радиоактивности (А. Беккерель). Это послужило по­водом для проведения экспериментальных исследований биологического действия ионизирующих излучений. Уже в конце 1896 г. была опублико­вана статья профессора Военно-медицинской академии И. Р. Тарханова, в которой на основании проведенных экспериментов автор впервые предсказал перспективы применения ионизирующих излучений в лечеб­ных целях.

Значительно расширились исследования биологического действия ионизирующих излучений после первых взрывов ядерных бомб в августе 1945 г. над японскими городами Хиросима и Нагасаки. Массовая гибель и заболевания людей в результате воздействия нового, ранее не приме­нявшегося поражающего фактора, опасность появления новых много­численных жертв в случае повторного применения ядерного оружия за­ставили развернуть в большинстве развитых стран крупномасштабные работы по изучению биологического действия ионизирующих излуче­ний, характера возникающих поражений, способов предупреждения и лечения этих поражений. Ряд научных центров был организован для ре­шения этих задач в конце 40-х — начале 50-х годов прошлого столетия в Советском Союзе. В частности, в Военно-медицинской академии работы возглавил в специально созданной для этих целей лаборатории академик АН СССР Л. А. Орбели.

Из числа многих ученых, участвовавших в разработке проблем воен­ной радиобиологии на самых ранних этапах ее становления, следует упо­мянуть сотрудников Военно-медицинской академии А. В. Лебединского, Т. К. Джаракьяна, Н. С. Молчанова, А. Н. Беркутова, А. С. Мозжухина и др.

Накапливающиеся при изучении радиобиологических феноменов факты привели к ряду важных открытий и обобщений, значение которых далеко выходит за рамки радиобиологии. Назовем лишь некоторые из них. Это выявление связи между радиочувствительностью клеток и их пролиферативной активностью (Бергонье и Трибондо). К двадцатым го­дам XX в. относится обнаружение мутагенного эффекта излучения — способности вызывать такие изменения генетического аппарата, которые приводят к появлению новых, передающихся по наследству признаков (Г. Меллер, Г. С. Филиппов, Г. А. Надсон). С именами Ф. Дессауэра, Н. В. Тимофеева-Рессовского, Д. Ли и других ученых связана разработка «принципов мишеней», объяснивших вероятностный характер проявле­ний лучевого поражения на клеточном и молекулярном уровнях. Должны быть названы также установление возможности репарации молекулярных повреждений в клетках, в частности, репарации ядерной ДНК и повреж­дений хромосом (В. Н. Лучник), доказательство способности клеток ре-парировать возникшие сублетальные радиационные повреждения (Д. Эл-кинд), установление возможности химической защиты от радиационных воздействий (3. Бак, X. Патт) и т. д.

В настоящее время ядерное оружие находится на снабжении армий развитых в экономическом отношении государств. Более того, несмотря на договоры о запрещении распространения этого вида оружия, его обла­дателями становятся все новые государства. Однако проблема радиаци­онной опасности этим обстоятельством не исчерпывается. В 1986 г. про­изошла тяжелая авария на Чернобыльской АЭС, показавшая реальность катастрофических последствий, к которым может привести «мирный атом». Общество осознало практическую значимость проблем длительно­го радиационного воздействия в сравнительно невысоких дозах на насе­ление больших территорий, в том числе и на расположенные там войска. Это событие послужило поводом к выходу на первый план задач изуче­ния, выяснения влияния на здоровье людей и возможности предотвраще­ния вредных эффектов при длительном воздействии на человека полей излучения малых интенсивностей.

Все сказанное прямо указывает, с одной стороны, на сохраняющийся высокий уровень химической и радиационной опасности для вооружен­ных сил и населения, с другой — на значительные потенциальные воз­можности медицины по снижению этой опасности. Поэтому усилия международных организаций, направленные на разоружение, ни в одном государстве не привели к сокращению работ в области противохимиче­ской и противорадиационной защиты. Более того, обеспечение обшир­ной программы дальнейшего совершенствования защиты населения и личного состава войск от химического и лучевого воздействия считается одним из приоритетных научных направлений как у нас в стране, так и за рубежом. Так, в США все виды американских вооруженных сил имеют программы совершенствования средств медицинской защиты, учитыва­ющие их специфику. Сохранена система подготовки кадров по этим во­просам. Кадры военных специалистов, научный персонал, научные цент­ры, лабораторная и полигонная базы рассматриваются как националь


ный ресурс, необходимый для обеспечения защиты вооруженных сил и населения в случае радиационной и химической угрозы.

Очевидно, что совершенствование медицинского обеспечения ради­ационной и химической безопасности личного состава Российских Воо­руженных Сил возможно только на пути проведения глубоких научных исследований, основа которых — фундаментальная наука. Такой фунда­ментальной научной базой медицинской защиты личного состава явля­ются современная токсикология и радиобиология.

Но мало иметь эффективные средства защиты и отлаженную систему мер обеспечения безопасности. Надо также уметь грамотно выполнять функции, возложенные на медиков. Понятно, что решение повседневных задач, связанных с медицинским обеспечением радиационной и химиче­ской безопасности, не мыслимо силами узкого круга специалистов-ток­сикологов и радиологов. Эти задачи решаются силами медицинской службы в целом, специалистами войсковой, профилактической и клини­ческой медицины, организаторами военного здравоохранения. Этим обу­словлена необходимость глубокой подготовки по вопросам военной ток­сикологии и радиобиологии всех будущих военных врачей, какой бы специальности в дальнейшем ни посвятили они свою жизнь.

 

Доктор медицинских наук, профессор С. А. Куценко, доктор медицинских наук, профессор Н. В. Бутомо


ГЛ ЦЕПЬ, ЗАДАЧ!

Часть I ТОКСИКОЛОГИЯ


Глава 1. ПРЕДМЕТ, ЦЕЛЬ, ЗАДАЧИ И СТРУКТУРА ТОКСИКОЛОГИИ

 

 

1.1. Предмет токсикологии

 

Общепринятого определения предмета токсикологии в настоящее время не существует. Самым простым является, непосредственно вытекающее из названия науки: toxicon — яд, logos — наука. Токсикология — наука о ядах и интоксикациях (отравлениях).

«Энциклопедический словарь медицинских терминов» (1982) дает развернутое определение: «Токсикология — область медицины, изучаю­щая физические, химические свойства ядов (вредных и отравляющих ве­ществ), механизмы их действия на организм человека и разрабатываю­щая методы диагностики, лечения и профилактики отравлений».

Близкими по сути являются и другие определения:

«Токсикология — наука, изучающая закономерности развития и тече­ния патологического процесса (отравления), вызванного воздействием на организм человека или животного ядовитых веществ» (Голиков С. Н., 1972).

«Токсикология — это область медицины, изучающая законы взаимо­действия живого организма и яда» (Лужников Е. А., 1994).

Однако определить токсикологию как науку о яде можно лишь при условии четкого определения самого понятия «яд», но сделать это, не­смотря на многочисленные попытки, не удается.

Еще в начале XIX в. основоположник научной токсикологии Матео Жозе Бонавентура Орфила (1814) писал: «Яд — вещество, которое в ма­лом количестве, будучи приведенным в соприкосновение с живым орга­низмом, разрушает здоровье или уничтожает жизнь». Так же определял «яд», спустя практически сто лет, и один из пионеров отечественной токсикологии профессор Российской военно-медицинской академии Д. П. Косоротов (1907): «Ядами называются вещества, которые, будучи введены в организм в малых количествах, в силу своих химических свойств, могут причинить расстройство здоровья или самую смерть».

В этих определениях подчеркивается одна важная, по мнению авто­ров, характеристика ядов: малое количество, необходимое для провока-



ции отравления. Однако, что считать малым количеством? Ответ на этот вопрос носит весьма субъективный характер. В настоящее время науке известны вещества, вызывающие смерть экспериментального животного при введении в дозах, равных нескольким нанограммам (ботулотоксин). Вместе с тем самым распространенным «ядом» современности является этиловый спирт и его суррогаты, вызывающие отравление при поступле­нии в организм в количестве десятков и сотен грамм.

Вот почему существуют определения, в которых «малое количество» как свойство «ядов» упускают вовсе:

«Ядом называется всякое химическое вещество, способное причинить смерть или серьезный вред здоровью своим действием на ткани или соки тела» (Пеликан Е.,1878).

«Можно определить яд как меру (единство количества и качества) действия химического вещества, в результате которого при определенных условиях возникает отравление» (Саватеев Н. В., 1978).

Из этих определений вытекает, что при тех или иных условиях любое вещество может стать ядом. Один из основоположников отечественной промышленной токсикологии, выдающийся ученый и педагог Н. В. Лаза­рев пишет (1936): «Яды — суть вещества, вызывающие повреждение орга­низма немеханическим путем».

В настоящее время человечеству известно около 10 млн химических соединений. Из них более 40 тыс. широко используются в быту, медици­не, на производстве и в сельском хозяйстве. Этот перечень продолжает из года в год увеличиваться (по некоторым данным примерно на 1000 наи­менований ежегодно). Большая часть изученных соединений при опреде­ленных обстоятельствах может причинить «серьезный вред здоровью».

Подобное обстоятельство ставит под сомнение саму возможность вы­делить из всей совокупности химических веществ окружающего мира, ес­тественных и синтезированных человеком, некую группу, обозначаемую как «яд». В наиболее категоричной форме эта мысль выражена еще в XIX в. известным французским судебным медиком Тардье: «Ядов в науч­ном смысле слова нет».

Накопленные человечеством знания привели к пониманию того, что практически любое химическое вещество, в зависимости от действующего количества, может быть либо безразличным, либо полезным, либо вредным для организма (т. е. выступать в качестве яда).

Впервые на это указал еще в XV в. известный врач и химик Теофраст Бомбаст фон Гогенгейм (Парацельс): «Все есть яд. Ничто не лишено ядо­витости. И только доза отличает яд от лекарства».

Хотя ядов в научном смысле слова нет, практически всем веществам окружающего нас мира присуща токсичность, т. е. способность, действуя на организм в определенных дозах и концентрациях, нарушать дееспособ­ность, вызывать заболевания или даже смерть (или, в более общей форме — действуя на биологические системы, вызывать их повреждение или гибель). Вещества существенно различаются по токсичности. Чем в меньшем ко­личестве они оказывают на биологические системы повреждающее дей-

ствие, тем они токсичнее (ядовитее). Изучение и оценка токсичности различных веществ составляет предмет науки токсикологии.

Действие веществ, приводящее к нарушению функций биологических систем, называется токсическим.

Химические вещества могут оказывать токсическое действие при взаимодействии с любым видом животных и растительных организмов. При этом токсическое действие может быть зарегистрировано и изучено на любом уровне организации живой материи: клеточном, тканевом, ор­ганном, организменном, популяционном, биоценологическом. Однако всегда в основе токсического действия веществ лежит их взаимодействие с биологическим объектом на молекулярном уровне.

Формирование и развитие реакций биосистемы на действие токсиканта, приводящих к ее повреждению (нарушению функций, жизнеспособности) или гибели, называется токсическим процессом.

Нередко полагают, что единственной формой токсического процесса является интоксикация. Именно поэтому и токсикологию определяют (см. выше), как «...науку, изучающую закономерности развития й тече­ния ... отравления».

Однако в настоящее время все очевиднее становится, что пагубные последствия действия веществ на биосистемы вообще, и организм чело­века в частности, более многообразны.

Все увеличивающееся разнообразие условий, в которых многочислен­ные химические вещества воздействуют на человека, обусловливает раз­витие множественности форм, в которых проявляются токсические про­цессы. Даже на уровне отдельного организма это не только острые, подострые, хронические интоксикации (болезни химической этиологии), но и химический канцерогенез, нарушения репродуктивных функций, явление эмбриотоксичности, тератогенез, снижение иммунитета, аллер-гизация организма, многообразные астенические состояния и т. д.

Еще более расширяются представления о токсическом процессе и множественности форм его проявления при изучении последствий дейст­вия химических веществ на иных уровнях организации живого: клеточ­ном, органном, популяционном.

Закономерности развития токсического процесса, его качественные и количественные характеристики, зависимость от строения вещества, дей­ствующей дозы, условий взаимодействия с биологическими системами — также составляют предмет изучения науки токсикологии.

Таким образом, предметом изучения науки токсикологии являются токсичность химических веществ и токсический процесс, развивающийся в биосистемах. А науку токсикологию можно определить как учение о токсич­ности и токсическом процессе — феноменах, регистрируемых при взаимо­действии химических веществ с биологическими объектами.

Хотя дать научное определение понятию «яд» не представляется воз­можным, вполне обоснованным можно считать следующее утверждение: ядом становится любое химическое вещество, если при взаимодействии с организмом оно вызвало заболевание (интоксикацию) или гибель.

1 Э


Часть I. ТОКСИКОЛОГИЯ

 

В токсикологии используют и другие термины, характеризующие хи­мические вещества как потенциальную или реализовавшуюся причину повреждения биологических систем.

Токсикант — более широкое, чем яд, понятие, употребляющееся для обозначения веществ, вызвавших не только интоксикацию, но провоци­рующих и другие формы токсического процесса, и не только организма, но и биологических систем иного уровня организации (клетки, популя­ции).

Отравляющее вещество — химический агент, предназначенный для применения в качестве оружия в ходе ведения боевых действий.

Токсин — как правило, высокотоксичное вещество бактериального, животного, растительного происхождения.

Ксенобиотик — чужеродное (не участвующее в пластическом или энергетическом обмене организма со средой) вещество, попавшее во внутренние среды организма.

 

1.2L Цель и задачи токсикологии

 

Объектом воздействия химических веществ могут быть самые разные организмы — растения, животные, человек, и сложные биологические системы — популяции, биоценозы. Поэтому выделяют разделы токси­кологии, в рамках которых изучают токсичность веществ для данных биологических объектов и свойственные этим объектам особенности те­чения токсического процесса, — ветеринарную токсикологию, фито-токсикологию, экологическую токсикологию и т. д.

Если объектом исследования является токсичность химических ве­ществ для человека и человеческих популяций, говорят о медицинской токсикологии.

Цель медицинской токсикологии как области человеческой деятельно­сти — непрерывное совершенствование системы мероприятий, средств и методов, обеспечивающих сохранение жизни, здоровья и профессиональной работоспособности отдельного человека, коллективов и населения в целом в условиях повседневного контакта с химическими веществами и при чрезвы­чайных ситуациях.

Эта цель достигается путем решения фундаментальных и прикладных токсикологических задач:

1. Установление количественных характеристик токсичности, при­чинно-следственных связей между действием химического вещества на организм и развитием той или иной формы токсического процесса. Раз­дел токсикологии, в рамках которого совершенствуется методология и накапливаются данные о токсичности веществ, называется «токсикомет­рия». Результаты токсикометрических исследований в медицинской прак­тике используют для разработки системы нормативных и правовых актов, обеспечивающих химическую безопасность населения; оценки риска действия ксенобиотиков в условиях производства, экологических и быто­вых контактов с токсикантами; сравнительной оценки эффективности

Глава 1. ПРЕДМЕТ, ЦЕЛЬ, ЗАДАЧИ И СТРУКТУРА ТОКСИКОЛОГИИ

средств и методов обеспечения химической безопасности населения и т. д.

2. Изучение проявлений интоксикаций и других форм токсического процесса, механизмов, лежащих в основе токсического действия, законо­мерностей формирования патологических состояний. Эта задача решает­ся с помощью методических приемов, разрабатываемых и совершенству­емых в рамках раздела токсикологии — «токсикодинамика». Данные о токсикодинамике различных химических веществ лежат в основе разра­ботки средств профилактики и терапии интоксикаций, методов преду­преждения развития иных форм токсического процесса; совершенствова­ния диагностики интоксикаций и оценки функционального состояния лиц, подвергшихся воздействию сверхнормативных доз токсикантов; со­вершенствования методологии оценки токсичности ксенобиотиков и биотестирования исследуемых проб.

3. Выяснение механизмов проникновения токсикантов в организм, закономерностей их распределения, метаболизма и выведения. Совер­шенствование методологии исследований, анализа получаемых результа­тов, накопление соответствующей информации осуществляются в рамках раздела токсикологии — «токсикокинетика». Знания токсикокинетики ксенобиотиков необходимы для разработки надежной системы профи­лактики токсических воздействий; диагностики интоксикаций, выявле­ния профессиональной патологии, проведения судебно-медицинской экспертизы; они широко используются в процессе создания новых про­тивоядий и схем их оптимального использования; совершенствования методов форсированной детоксикации организма и т. д.

4. Установление факторов, влияющих на токсичность вещества (осо­бенности биологического объекта, особенности свойств токсиканта, осо­бенности их взаимодействия, условия окружающей среды). Знание фак­торов, влияющих на токсичность, позволяет объективизировать наши представления о химической опасности, уточнить нормативные акты применительно к конкретным условиям действия веществ, разработать систему мер, обеспечивающих сохранение жизни, здоровья, работоспо­собности людей, контактирующих с химическими вредностями.

Все упомянутые задачи решаются в ходе экспериментальных исследо­ваний на животных, в процессе лечения людей и эпидемиологических исследований среди профессиональных групп и населения, подвергших­ся действию токсикантов.

 

1.3. Структура токсикологии

Медицинская токсикологическая наука и практика представлена неско­лькими основными направлениями.

Профилактическая токсикология — изучает токсичность новых хими­ческих веществ; устанавливает критерии их вредности, обосновывает и разрабатывает ПДК токсикантов, нормативные и правовые акты, обеспе­чивающие сохранение жизни, здоровья, профессиональной работоспо-


 

Часть I. ТОКСИКОЛОГИЯ


собности населения в условиях химических воздействий, и осуществляет контроль за их соблюдением.

Клиническая токсикология — область практической медицины, связан­ная с оказанием помощи при острых токсических поражениях, выявле­нием и лечением патологии, обусловленной действием профессиональ­ных вредностей. В рамках клинической токсикологии совершенствуются методы диагностики и лечения интоксикаций, изучаются особенности течения профессиональных болезней, вызванных действием химических веществ на организм.

Экспериментальная токсикология — изучает закономерности взаимо­действия веществ и биологических систем (зависимости: «доза токсикан­та — эффект», «строение токсиканта — эффект», «условия взаимодейст­вия — эффект»), рассматривает феномен токсичности в эволюционном аспекте; совершенствует методологию решения практических задач, сто­ящих перед профилактической и клинической токсикологией; разраба­тывает новые средства диагностики, профилактики и лечения различных форм токсического процесса.

С учетом условий (преимущественно особенностей профессиональ­ной деятельности), в которых наиболее вероятно воздействие того или иного токсиканта на организм человека, а следовательно, и основного перечня наиболее актуальных для данных условий веществ в медицин­ской токсикологии иногда выделяют:

• промышленную токсикологию,

• сельскохозяйственную токсикологию,

• коммунальную токсикологию,

• токсикологию окружающей среды,

• токсикологию специальных видов деятельности и, в частности, военную токсикологию.

 

Глава 2. ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ ТОКСИКОЛОГИИ

 

 

2.1. Токсикант (яд)

В качестве ядов (токсикантов) могут выступать практически любые сое­динения различного строения, если, действуя на биологические системы немеханическим путем, они вызывают их повреждение или гибель.

В настоящее время науке известны миллионы химических веществ, многие из которых широко используются человеком в быту, медицине, на производстве, в сельском хозяйстве и т. д. Поскольку, как следует из определения, по сути любое из них при тех или иных условиях может вы­звать развитие токсического процесса, единая, всеобъемлющая класси­фикация токсикантов возможна только на основе особенностей химиче­ского строения. По этому принципу построены существующие справоч­ные пособия по токсикологии («Вредные вещества в промышленности»; «Вредные химические вещества» и т. д.). Возможны и другие подходы к классификации веществ. С научных позиций они менее корректны, од­нако отчасти раскрывают сущность химической опасности на современ­ном этапе.

Классификации веществ

1. По происхождению

1.1. Токсиканты естественного происхождения

1.1.1. Биологического происхождения ^

1.1.1.1. Бактериальные токсины

1.1.1.2. Растительные яды

1.1.1.3. Яды животного происхождения

1.1.2. Небиологического происхождения

1.1.2.1. Неорганические соединения

1.2.2.1. Органические соединения

1.2. Синтетические токсиканты (огромное количество веществ с раз-
личным строением)

2. По способу использования человеком

2.1. Ингредиенты химического синтеза и специальных видов произ­водств

2.2. Пестициды


 

i лава с. v_/vnucji iuil. i in i vin i jr\svir\jj iui vw


2.3. Лекарства и пищевые добавки

2.4. Косметика

2.5. Топлива и масла

2.6. Растворители, красители, клеи

2.7. Побочные продукты химического синтеза, примеси и отходы 3. По условиям воздействия

 

3.1. Профессиональные (производственные) токсиканты

3.2. Бытовые токсиканты

3.3. Вредные привычки и пристрастия (табак, алкоголь, наркотиче­ские средства, лекарства и т. д.)

3.4. Загрязнители окружающей среды (воздуха, воды, почвы, продово­льствия)

3.5. Поражающие факторы при специальных условиях воздействия

 

3.5.1. Аварийно-катастрофального происхождения

3.5.2. Боевые отравляющие вещества и диверсионные агенты

Подавляющее большинство веществ, известных человеку в настоящее время, синтезировано в лабораторных условиях. Однако химические ве­щества естественного происхождения также имеют большое токсиколо­гическое значения.

 

Бактериальные токсины

По большей части бактериальные токсины представляют собой высоко­молекулярные соединения, как правило, белковой, полипептидной или липополисахаридной природы, обладающие антигенными свойствами. В настоящее время выделены и изучены более 150 токсинов.

Многие бактериальные токсины относятся к числу самых ядовитых из известных веществ. Это, прежде всего, ботулотоксин, холерные токсины, тетанотоксин, стафилококковые токсины, дифтерийные токсины и т. д. Ботулотоксин и стафилококковый токсины рассматривались как воз­можные боевые отравляющие вещества. Бактериальные токсины дейст­вуют на разные органы и системы млекопитающих и человека, однако преимущественно страдают нервная и сердечно-сосудистая системы, реже слизистые оболочки.

Бактерии могут продуцировать и токсические вещества относительно простого строения. Среди них: формальдегид, ацетальдегид, бутанол и т. д.

 

Микотоксины

Химическое строение и биологическая активность микотоксинов чрез­вычайно разнообразны. Они не представляют собой некую единую в хи­мическом отношении группу. С практической точки зрения наибольший интерес представляют вещества, продуцируемые микроскопическими грибами и могущие заражать пищевые продукты. К таковым относятся, в частности, некоторые эрготоксины, продуцируемые грибами группы Cla-viceps (спорынья, маточные рожки), афлатоксины (Bl, В2; Gl, G2) и близкие им соединения, выделяемые грибами группы Aspergillus, трихоте-ценовые микотоксины (более 40 наименований), продуцируемые неско­лькими родами грибов, преимущественно Fusarium, охратоксины (В, С), патулин и др.

Отравления зерном, зараженным спорыньей, в старые времена не­редко носили характер эпидемий. Заболевания проявлялись как гангре­нозными изменениями конечностей, так и психодислептическими эф­фектами («Антонов огонь», «пляска святого Вита»). В настоящее время подобные эпидемии среди населения практически не отмечаются, одна­ко возможно поражение рогатого скота. Одним из известнейших произ­водных эрготина, продуцируемого спорыньей, является диэтиламид ли-зергиновой кислоты (ДЛК) — выраженный галлюциноген.

Наиболее активным продуцентом афлатоксинов являются грибки As­pergillus flavus (отсюда и название токсинов), нередко поражающие зерно­вые: пшеницу, кукурузу и т. д. Помимо высокой острой токсичности, аф­латоксины в опытах на животных проявляют свойства канцерогенов.

Трихотеценовые токсины также обладают высокой токсичностью. Вещества проявляют бактерицидную, фунгицидную, инсектицидную активность. Отравление человека сопровождается поносом, рвотой, яв­лениями атаксии. Некоторое время рассматривалась возможность испо­льзования этих веществ в качестве химического оружия.

Многие высшие грибы также продуцируют токсические вещества раз­личного строения с широким спектром физиологической активности. Наиболее опасными являются аманитин и фаллоидин, содержащиеся в бледной поганке и при случайном использовании в пищу гриба вызыва­ющие поражение печени и почек. Другими известными токсикантами яв­ляются мускарин, гиромитрин, иботеновая кислота. Вещества, синтези­рующиеся отдельными видами высших грибов, обладают выраженной галлюциногенной активностью, например псилоцин, псилоцибин, мус­карин и др.

Токсины высших растений

Огромное количество веществ, токсичных для млекопитающих, человека и других живых существ, синтезируется растениями (фитотоксины). Яв­ляясь продуктами метаболизма растений, фитотоксины порой выполня­ют защитные функции, отпугивая потенциальных консументов. Однако по большей части их значение для жизнедеятельности растения остается неизвестным. Фитотоксины представляют собой вещества с различным строением и неодинаковой биологической активностью. Среди них: ал­калоиды, органические кислоты, терпеноиды, липиды, гликозиды, сапо­нины, флавоноиды, кумарины, антрахиноны и др. Особенно многочис­лен класс алкалоидов (табл. 1).



Алкалоиды — азотсодержащие органические основания, как правило, с гетероциклической структурой. В настоящее время известно несколько тысяч алкалоидов, многие из которых обладают высокой токсичностью для млекопитающих и человека.

Гликозиды — соединения, представляющие собой продукты конденса­ции циклических форм моно- или олигосахаридов со спиртами (фенола­ми), тиолами, аминами и т. д. Неуглеводная часть молекулы называется агликоном, а химическая связь агликона с сахаром — гликозидной. Гли-козидная связь достаточно устойчива и не разрушается в водных раство­рах веществ. Наиболее известны сердечные (стероидные) гликозиды, в которых в качестве агликона выступают производные циклопентанпер-гидрофенантрена. Эти соединения, продуцируемые растениями самых разнообразных видов, обладают высокой токсичностью, обусловленной отчасти избирательным действием на сердечную мышцу. Известны гли­козиды и более простого строения (амигдалин — содержит в качестве аг­ликона CN~).

Сапонины — наиболее часто встречаются в виде стероидов спироста-нового ряда и пентациклических терпеноидов. Сапонины обладают раз­дражающим действием на слизистые оболочки млекопитающих, а при попадании в кровь вызывают гемолиз эритроцитов.

Кумарины — кислородсодержащие гетероциклические соединения, часто определяются в растениях и обладают антикоагулянтным и фото-сенсибилизирующим действием. Известно несколько сот веществ, отно­сящихся к классу кумаринов.

Многие вещества растительного происхождения широко используют­ся в медицине, например: атропин, галантамин, физостигмин, строфан­тин, дигитоксин и многие другие. Ряд соединений вызывают вредные пристрастия и являются излюбленным зельем токсикоманов и наркома­нов. Среди них: кофеин, никотин, кокаин, гармин, морфин, канабинои-ды и др. Нередко продукты жизнедеятельности растений являются аллер­генами. Некоторые фитотоксины обладают канцерогенной активностью. Например: сафрол и близкие соединения, содержащиеся в черном перце; соланин, обнаруживаемый в проросшем картофеле; хиноны и фенолы, широко представленные в многочисленных растениях. Отдельные токси­канты содержатся в растениях в ничтожных количествах и могут оказы­вать токсический эффект только в форме специально приготовленных препаратов, другие вызывают интоксикацию при использовании в пищу растений, содержащих их.

Токсины животных (зоотоксины)

Любой живой организм синтезирует огромное количество биологически активных веществ, которые после выделения, очистки и введения другим организмам в определенных дозах могут вызывать тяжелые интоксика­ции (в том числе и при введении в организм, продуцирующий это соеди­нение). Часть биологически активных веществ, вырабатываемых живот­ными, — пассивные зоотоксины. Они оказывают действие при поедании животного-продуцента. Другие — активные токсины. Они вводятся в ор­ганизм жертвы с помощью специального аппарата (жала, зубов, игл и т. д.).

Некоторые животные самых разных семейств, родов и видов продуци­руют настолько токсичные вещества, что это позволяет выделить их в особую группу — ядовитых (опасных) животных. Часть из них являются вторично-ядовитыми, поскольку не продуцируют, но аккумулируют яды, поступающие из окружающей среды (например, моллюски, накапливают в тканях сакситоксин, синтезируемый одноклеточными организмами, которыми эти моллюски питаются). Химическое строение зоотоксинов чрезвычайно разнообразно. Это — энзимы и другие протеины, олиго- и полипептиды, липиды, биогенные амины, гликозиды, терпены и др.


 


Очень часто активный зоотоксин представляет собой сложную смесь бо­льшого числа биологически активных веществ. Так, в состав яда скорпи­онов входят: фосфолипаза А, фосфолипаза В, ацетилхолинэстераза, фос-фатаза, гиалуронидаза, рибонуклеаза и др. В состав яда змей входят вещества, имеющие сложное белковое строение. Ежегодно от укусов ядо­витых животных в мире погибает несколько тысяч человек.

Высокотоксичные соединения относительно простого строения обна­ружены в тканях некоторых насекомых, моллюсков, рыб и земноводных. Отдельные представители этой группы веществ рассматривались как воз­можные боевые отравляющие вещества или диверсионные агенты (сак-ситоксин, тетродотоксин, батрахотоксин, буфотенин и др.). Сакситоксин и тетродотоксин, являясь избирательными блокаторами натриевых кана­лов возбудимых мембран, широко используются в лабораторной практи­ке. Буфотенин — известный галлюциноген. Кантаридин — вещество, продуцируемое жуком-нарывником, способно вызывать гибель клеток, с которыми приходит в контакт, и потому его действие зависит от способа аппликации.

 

Неорганические соединения естественного происхождения

Среди многочисленных неорганических соединений естественного про­исхождения, вероятно, наибольшее токсикологическое значение имеют металлы и их соединения, а также газообразные вещества — поллютанты атмосферного воздуха и воздуха производственных помещений.

В естественных условиях металлы встречаются в форме руд и минера­лов. Они определяются в воздухе, почве и воде. Выплавка металлов из руд и использование в самых разнообразных отраслях человеческой деятель­ности привели к существенному увеличению их содержания в окружаю­щей среде. Наибольшее токсикологическое значение имеют ртуть, кад­мий, хром, мышьяк, свинец, бериллий, цинк, медь, таллий и др. Ртуть нашла применение в электронной промышленности и производстве фун­гицидов. Кадмий воздействует на человека при проведении сварочных работ и в ходе других производств. В настоящее время кадмий рассматри­вается как один из опаснейших экотоксикантов (вещества, загрязняющие окружающую среду). Широчайшее использование свинца в хозяйствен­ной деятельности также приводит к постепенному накоплению металла в окружающей среде. Большую опасность представляют некоторые орга­нические соединения металлов (ртути, свинца, олова, мышьяка).

В группу газообразных токсикантов входят вещества, находящиеся в газообразном виде при нормальной температуре и атмосферном давле­нии, а также пары летучих жидкостей. Среди веществ, представляющих наибольшую опасность: монооксид и диоксид углерода (СО, С02), серо­водород (H2S), оксиды азота (NxOy), озон (03), оксиды серы (SxOy) и др. Обмен многих поллютантов в атмосфере происходит естественным пу­тем. Так, в процессе вулканической активности в атмосферу выбрасыва­ются оксиды серы, галогены, сероводород. В ходе лесных пожаров выде­ляется огромное количество СО, оксидов азота, сажи. Основным источ­ником газообразных веществ в атмосфере являются растения. Источни­ками газообразных загрязнителей антропогенного происхождения явля­ются:

• продукты сгорания топлива;

• отходы эксплуатации транспортных средств;

• промышленные производства;

• добывающая и горнорудная промышленность.

Результатом горения топлива является образование большого количе­ство оксидов углерода, азота, серы. Эксплуатация транспортных средств также приводит к выбросу в атмосферу свинца, СО, N0, углеводородов. Производства — основной источник кислот, растворителей, хлора, амми­ака, а также металлов. Некоторые виды добывающей промышленности сопряжены с выходом в атмосферу высокотоксичных веществ (например, при экстракции золота из руды в большом количестве используется си­нильная кислота).

Газообразные вещества в бытовых условиях образуются при приготов­лении пищи, эксплуатации бытовой техники.

Органические соединения естественного происхождения

Основными природными источниками органических соединений явля­ются залежи угля, нефти, вулканическая деятельность. Помимо предель­ных и непредельных алифатических углеводородов, большое токсиколо­гическое значение среди представителей группы имеют полициклические ароматические углеводороды (ПАУ). Эти вещества также выделяются при неполном сгорании органических материалов и обнаруживаются в дыме при горении древесины, угля, нефти, табака, а также в каменноугольной смоле и жареной пище.

Поскольку некоторые из ПАУ являются канцерогенами, они рассмат­риваются как опасные экотоксиканты.

 

2.2. Токсический процесс

 

Токсичность проявляется и может быть изучена только в процессе взаи­модействия химического вещества и биологической системы (клетки, изолированного органа, организма, популяции).

Формирование и развитие реакций биосистемы на действие токсиканта, приводящих к ее повреждению (т. е. нарушению ее функций, жизнеспособ­ности) или гибели, называется токсическим процессом.

Механизмы формирования и развития токсического процесса, его ка­чественные и количественные характеристики, прежде всего, определя­ются строением вещества и его действующей дозой (рис. 1).


       
   
 
 

Однако формы, в которых токсический процесс проявляется, несо­мненно, зависят также от вида биологического объекта, его свойств.

Внешние, регистрируемые признаки называются проявлениями токси­ческого процесса. В ряде упомянутых выше определений токсикологии просматривается представление, согласно которому единственной формой проявления токсического процесса является интоксикация (отравление). Интоксикация действительно основная и наиболее изученная, однако да­леко не единственная форма. Глубокое понимание множественности форм проявлений токсического процесса современным врачом совершенно не­обходимо для:

• правильной организации изучения токсичности новых химиче­ских веществ и интерпретации получаемых результатов;

• выявления пагубных последствий действия токсикантов на чело­века и окружающую природу;

• планирования и проведения мероприятий по санации выявлен­ных очагов химической опасности для отдельного человека, кол­лективов, населения в целом.

Проявления токсического процесса прежде всего определяются уров­нем организации биологического объекта, на котором токсичность веще­ства (или последствия его токсического действия) изучается:

• клеточным;

• органным;

• организменным;

• популяционным.

Если токсический эффект изучают на уровне клетки (как правило, в опытах in vitro), то судят о цитотоксичности вещества. Цитотоксичность выявляется при непосредственном действии соединения на структурные элементы клетки. На практике к изучению цитотоксичности прибегают при использовании культур клеток для оценки свойств новых веществ в опытах in vitro и исследования механизмов их токсического действия; для выявления токсикантов в объектах окружающей среды (биотестирова­ние) и т. д.

Токсический процесс на клеточном уровне проявляется:

• обратимыми структурно-функциональными изменениями клет­ки (изменение формы, сродства к красителям, количества орга-нелл и т. д.);

• преждевременной гибелью клетки (некроз, апоптоз);

• мутациями (генотоксичность).

Если в процессе изучения токсических свойств веществ исследуют их повреждающее действие на отдельные органы и системы, выносится суж­дение об органной токсичности соединений. В результате таких исследо­ваний регистрируют проявления гепатотоксичности, гематотоксичности, нефротоксичности и т. д., т. е. способность вещества, действуя на орга­низм, вызывать поражение того или иного органа (системы). Органоток-сичность оценивают и исследуют, прежде всего, в процессе изучения свойств (биологической активности, вредного действия) новых химиче­ских веществ; в процессе диагностики заболеваний, вызванных химиче­скими веществами.

Токсический процесс со стороны органа или системы проявляется:

• функциональными реакциями (миоз, спазм гортани, одышка, кратковременное падение артериального давления, учащение сердечного ритма, нейтрофильный лейкоцитоз и т. д.);

• заболеваниями органа (как установлено, различные вещества, при соответствующих условиях, способны инициировать самые разные виды патологических процессов);

• неопластическими процессами.

Токсическое действие веществ, регистрируемое на популяционном и биогеоценологическом уровне, может быть обозначено как экотоксиче-ское. Экотоксическое действие, как правило, исследуют врачи-профи-лактики либо в порядке текущего планового надзора, либо в процессе за­данных исследований.

Экотоксичность на уровне популяции проявляется:

• ростом заболеваемости, смертности, числа врожденных дефектов развития, уменьшением рождаемости;

• нарушением демографических характеристик популяции (соот­ношение возрастов, полов и т. д.);

• падением средней продолжительности жизни членов популяции, их культурной деградацией.

Особый интерес для врача представляют формы токсического процесса, выявляемые на уровне целостного организма. Они также множественны и могут быть классифицированы следующим образом:

• Интоксикации — болезни химической этиологии;

• Транзиторные токсические реакции — быстро проходящие, не уг­рожающие здоровью состояния, сопровождающиеся временным нарушением дееспособности (например, раздражение слизистых оболочек);


ЗО



• Аллобиотические состояния — наступающее при воздействии химического фактора изменение чувствительности организма к инфекционным, химическим, лучевым, другим физическим воз­действиям и психогенным нагрузкам (иммуносупрессия, аллер-гизация, толерантность к веществу, астения и т. д.);

• Специальные токсические процессы — беспороговые, имеющие продолжительный скрытый период процессы, развивающиеся у части экспонированной популяции при действии химических веществ, как правило, в сочетании с дополнительными фактора­ми (например, канцерогенез).

Интоксикация (отравление)

Из всех форм проявления токсического процесса наиболее изученной и значимой для врача является интоксикация. Механизмы формирования и особенности течения интоксикаций зависят от строения ядов, их доз, условий взаимодействия с организмом и т. д. Однако можно выделить не­которые общие характеристики этой формы токсического процесса.

1. В зависимости от продолжительности взаимодействия химического
вещества и организма интоксикации могут быть острыми, подострыми и
хроническими.

Острой называется интоксикация, развивающаяся в результате одно­кратного или повторного действия веществ в течение ограниченного пе­риода времени (как правило, до нескольких суток).

Подострой называется интоксикация, развивающаяся в результате не­прерывного или прерываемого во времени (интермиттирующего) дейст­вия токсиканта продолжительностью до 90 сут.

Хронической называется интоксикация, развивающаяся в результате продолжительного (иногда годы) действия токсиканта.

Не следует путать понятие острой, подострой, хронической интокси­кации с острым, подострым, хроническим течением заболевания, раз­вившегося в результате контакта с веществом. Острая интоксикация не­которыми веществами (иприты, люизит, диоксины, галогенированные бензофураны, паракват и др.) может сопровождаться развитием длите­льно текущего (хронического) патологического процесса.

2. Периоды интоксикации.

Как правило, в течение любой интоксикации можно выделить четыре основных периода: период контакта с веществом, скрытый период, пери­од разгара заболевания, период выздоровления. Иногда особо выделяют период осложнений. Выраженность и продолжительность каждого из пе­риодов зависят от вида и свойств вещества, вызвавшего интоксикацию, его дозы и условий взаимодействия с организмом.

3. В зависимости от локализации патологического процесса проявле-
ния интоксикации могут быть местными и общими.

Местными называются проявления, при которых патологический процесс развивается непосредственно на месте аппликации яда. Возмож­но местное поражение глаз, участков кожи, дыхательных путей и легких, различных областей желудочно-кишечного тракта. Местное действие мо­жет проявляться альтерацией тканей (формирование воспалительно-не­кротических изменений — действие кислот и щелочей на кожные покро­вы и слизистые оболочки; ипритов, люизита на глаза, кожу, слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, легкие и т. д.) и функциональ­ными реакциями (сужение зрачка при действии фосфорорганических со­единений на орган зрения).

Общими называются проявления, при которых в патологический про­цесс вовлекаются многие органы и системы организма, в том числе уда­ленные от места аппликации токсиканта. Причинами общей интоксика­ции, как правило, являются: резорбция токсиканта во внутренние среды, резорбция продуктов распада пораженных покровных тканей, рефлек­торные механизмы.

Если какой-либо орган или система имеет низкий порог чувствитель­ности к токсиканту, в сравнении с другими органами, то при определен­ных дозовых воздействиях возможно избирательное поражение именно этого органа или системы. Вещества, к которым порог чувствительности того или иного органа или системы значительно ниже, чем других орга­нов, иногда обозначают как избирательно действующие. В этой связи ис­пользуют такие термины, как нейротоксиканты (например, норборнан), нефротоксиканты (соли ртути), гепатотоксиканты (четыреххлористый уг­лерод), гематотоксиканты (мышьяковистый водород), пульмонотокси-канты (фосген) и т. д. Такое действие развивается крайне редко, как пра­вило, при отравлениях чрезвычайно токсичными веществами (например, ботулотоксином, тетродотоксином, аманитином и т. д.). Чаще общее дей­ствие ксенобиотика сопровождается развитием патологических процес­сов со стороны нескольких органов и систем (например, хроническое отравление мышьяком сопровождается поражением нервной системы, кожи, легких, системы крови).

В большинстве случаев отравления носят смешанный характер и со­провождаются признаками как местного, так и общего плана.

4. В зависимости от интенсивности воздействия токсиканта (характе­ристика, определяющаяся дозо-временными особенностями действия) интоксикация может быть тяжелой, средней степени тяжести и легкой.

Тяжелая интоксикация — состояние, угрожающее жизни. Крайняя форма тяжелой интоксикации — смертельное отравление.

Интоксикация средней степени тяжести — болезнь, при которой воз­можно длительное течение, развитие осложнений, необратимые повреж­дения органов и систем, приводящие к инвалидизации или обезображи­ванию пострадавшего.

Легкая интоксикация заканчивается полным выздоровлением в тече­ние нескольких суток.


 


Транзиторные токсические реакции

Транзиторные токсические реакции наиболее часто развиваются вследст­вие раздражающего и седативно-гипнотического действия токсикантов.

Явления раздражения слизистой оболочки дыхательных путей, глаз, кожи отмечаются при остром воздействии многих веществ — альдегидов, кетонов, галогенов и т. д. Не являясь заболеванием, это состояние тем не менее обращает на себя внимание, поскольку субъективно тяжело вос­принимается пострадавшим, нарушает профессиональную работоспособ­ность.

При действии наркотических средств, многих лекарств, органических растворителей, некоторых пищевых продуктов (спирт) в малых дозах проявляется их седативно-гипнотическое действие (опьянение).

Транзиторные токсические реакции могут стать следствием только острого действия химических веществ. Увеличение действующей дозы токсиканта приводит к превращению реакции в болезнь (контакт с раз­дражающими веществами может привести к токсическому отеку легких, сенсибилизации покровных тканей и развитию реактивной дисфункции дыхательных путей, а простое бытовое опьянение перерастает в кому). Токсические реакции могут привести пострадавшего к гибели, не успев стать болезнью (рефлекторная смерть от остановки сердечной деятельно­сти и дыхания при ингаляции аммиака).

 

Аллобиоз

К числу аллобиотических состояний можно отнести:

• иммуносупрессию и, как следствие, повышение чувствительно­сти к инфекции;

• аллергизацию организма и повышение чувствительности к раз­личным веществам;

• фотосенсибилизацию покровных тканей;

• изменение чувствительности к лекарствам и наркотикам при их длительном приеме (привыкание, зависимость, толерантность);

• постинтоксикационные астении;

• «доклинические» формы патологии и др. Аллобиотические состояния могут развиваться в результате острых,

подострых и хронических воздействий, быть этапом на пути развития ин­токсикации (субклинические формы патологии различных органов и си­стем), последствием перенесенного отравления (остаточные явления) и, наконец, самостоятельной формой токсического процесса.

Специальные токсические процессы

Специальные токсические процессы могут сформироваться как результат острого, подострого, но чаще — хронического воздействия веществ. К числу специальных форм токсического процесса следует отнести, прежде всего, химический канцерогенез, тератогенез, нарушение репродуктив­ных функций и т. д.

К канцерогенам в настоящее время причисляют любое вещество, ко­торое ускоряет развитие опухолей или увеличивает частоту появления новообразований в популяции: Скрытый период от момента действия канцерогена до появления опухоли порой составляет десятки лет. По современным представлениям, следует выделять генетические и эпиге­нетические механизмы химического канцерогенеза. Вещества, действу­ющие на геном клетки, называются «генотоксическими агентами»; ве­щества, провоцирующие опухолевый рост через иные механизмы, — «эпигенетическими агентами». К числу эпигенетических эффектов сле­дует отнести повреждение механизмов генной экспрессии, иммуносуп­рессию, нарушение гормонального баланса и др. В материалах, опубли­кованных Международной ассоциацией исследований рака (МАИР), содержится указание на более чем 60 вероятных и 150 возможных ве­ществ, факторов и производств, контакт с которыми сопряжен с реаль­ным риском развития новообразований.

Тератогенным называется действие химического вещества на орга­низм матери, отца или плода, сопровождающееся существенным увели­чением вероятности появления структурно-функциональных нарушений у потомства. Вещества, обладающие тератогенной активностью, называ­ются тератогенами. Существует представление, согласно которому прак­тически любое химическое вещество, введенное в организм матери в тот или иной период беременности в достаточно большой дозе, может вызы­вать тератогенез. Поэтому тератогенами в узком смысле слова следует на­зывать лишь токсиканты, вызывающие эффект в концентрациях, не ока­зывающих заметного действия на организм родителей. Последствия тера­тогенного действия вещества порой выявляются лишь при достижении ребенком определенного возраста (периода половой зрелости, полного умственного развития и т. д.), т. е. через много лет после контакта родите­лей с веществом.

В соответствии с иным классификационным признаком токсические процессы, выявляемые на уровне целостного организма, можно отнести к одной из следующих групп:

А. Процессы, формирующиеся по пороговому принципу. Характеризуются следующими особенностями:

• причинно-следственная связь между фактом действия вещества и развитием процесса носит безусловный характер: при действии веществ в дозах ниже определенных уровней токсический про­цесс не развивается; при достижении определенной дозы про­цесс развивается непременно;

• зависимость «доза — эффект» прослеживается на уровне каждого отдельного организма, при этом чем больше доза, тем выражен-нее проявления токсического процесса.

К этой группе относятся: интоксикации, транзиторные токсические реакции, некоторые аллобиотические состояния.

Б. Процессы, развивающиеся по беспороговому принципу. Характеризу­ются следующими особенностями:

• причинно-следственные связи между фактом действия вещества и развитием процесса носят вероятностный характер: вероят­ность формирования эффекта сохраняется при действии на орга­низм даже одной молекулы токсиканта, вместе с тем у отдельных экспонированных организмов процесс может не развиться не­смотря на воздействие в дозах, близких к смертельным;

• дозовая зависимость выраженности повреждающего действия, как правило, прослеживается на уровне популяции: чем больше доза, тем у большей части особей испытуемой (исследуемой) группы регистрируется эффект.

К таким токсическим процессам относятся: некоторые аллобиотиче­ские состояния, специальные токсические процессы (канцерогенез, тера­тогенез, отчасти нарушение репродуктивных функций и т. д.).

 

' >а щи. > ч; '< 'г -in-

'>ИН'

 

 

' 4 />

 

 

' i it 1 '( I ,

 

Глава 3. ТОКСИКОМЕТРИЯ

 

 

Токсичность — свойство химических веществ, которое можно измерить.

Измерение токсичности означает определение'количество вещества, действуя в котором оно вызывает различные формы токсического про­цесса. Чем в меньшем количестве вещество инициирует токсический процесс, тем оно токсичнее.

Раздел токсикологии, в рамках которого оценивается токсичность, на­зывается «токсикометрия». Выделяют теоретическую и практическую токсикометрию. Теоретическая токсикометрия — область токсикологии разрабатывающая и совершенствующая методы количественной оценки токсичности химических веществ. Практическая токсикометрия — это повседневная деятельность токсикологов по определению количествен­ных характеристик токсичности различных веществ.

Определение количественных характеристик токсичности вещества осуществляется в экспериментах на лабораторных животных, а затем уточняется (применительно к человеку) в условиях клиники и/или в ходе популяционных исследований (эпидемиологические методы исследова­ния).

Впервые количественно оценивать токсичность веществ в опытах на экспериментальных животных предложил J. W. Trevan в 1927 г.

В процессе токсикометрических исследований определяют токсичес­кие дозы, токсические концентрации, токсодозы, действуя в которых ве­щества вызывают различные неблагоприятные эффекты (нарушают рабо­тоспособность, вызывают заболевание или смерть и т. д.).

Количество вещества, попавшее во внутренние среды организмам вы­звавшее токсический эффект, называется токсической дозой (D). Токсиче­ская доза выражается в единицах массы токсиканта на единицу массы ор­ганизма (мг/кг).

Количество вещества, находящееся в единице объема (массы) некоего объекта окружающей среды (воды, воздуха, почвы), при контакте с кото­рым развивается токсический эффект, называется токсической концент­рацией (С). Токсическая концентрация выражается в единицах массы токсиканта на единицу объема среды (воздуха, воды) — (мг/л; г/м3) или единицу массы среды (почвы, продовольствия) — (мг/кг).

Для характеристики токсичности веществ, действующих в виде пара, газа или аэрозоля часто используют величину, обозначаемую как токсо-доза (W). Эта величина учитывает не только содержание токсиканта в


 


воздухе (токсическую концентрацию), но и время пребывания человека в зараженной атмосфере. Расчет величин токсодозы предложен немецким химиком Габером в начале XX в. для оценки токсичности боевых отрав­ляющих веществ:

W = ct,

где W — токсодоза;

С — концентрация вещества в окружающем воздухе; t — время действия вещества.

При расчете токсодозы допускается, что одинаковый эффект наблю­дается при кратковременном действии токсиканта в высокой концентра­ции и продолжительной аппликации малых концентраций вещества. Единица измерения токсодозы — мг • мин/м3. Так, токсодоза фосгена по Габеру — 450 мг • мин/м3; т. е. одинаковый эффект следует ожидать при ингаляции в течение 1 мин вещества в концентрации 450 мг/м3 и 10 мин — 45 мг/м3.

В военной токсикологии, как правило, оценивают три уровня эффек­тов, развивающихся при действия токсиканта на организм:

• смертельный: характеризуется величиной летальной дозы (кон­центрации) — LD (LC);

• непереносимый: характеризуется величиной дозы (концентра­ции), вызывающей существенное нарушение дееспособности (транзиторную токсическую реакцию) — ID (1С);

• пороговый: характеризуется дозой (концентрацией), вызывающей начальные проявления действия токсиканта — Lim D (Lim С).

В промышленной, сельскохозяйственной, коммунальной токсикологии при оценке токсичности веществ иногда измеряют дозы и концентрации, в которых исследуемый агент вызывает самые разные эффекты (кардио-токсический, гепатотоксический, нефротоксический, иммунотоксический и т. д.). Доза (концентрация) вещества, вызывающая любое, оцениваемое исследователем неблагоприятное действие, обозначается как эффектив­ная доза (ED).

Поскольку живым организмам свойственна внутривидовая изменчи­вость (в том числе проявляющаяся и неодинаковой чувствительностью к токсиканту), для характеристики смертельной, непереносимой, порого­вой дозы (концентрации) используют специальные методы постановки эксперимента и оценки полученных результатов. В основе методов опре­деления токсичности лежит нахождение зависимости «доза — эффект».

Наиболее распространенный способ определения зависимости «доза — эффект» состоит в формировании в группе подопытных животных неско­льких подгрупп. Животным, входящим в подгруппу, токсикант вводят в одинаковой дозе, а в каждой последующей подгруппе доза увеличивается. Формирование подгрупп должно осуществляться методом случайных вы­борок. С увеличением дозы будет увеличиваться часть животных в каж­дой из подгрупп, у которых развился оцениваемый эффект. Получаемую при этом зависимость можно представить в виде кумулятивной кривой частот распределения, где количество животных с положительной реак­цией на токсикант (часть общего количества животных в подгруппе) яв­ляется функцией дозы (рис. 2).

гиперреактивность

Рис. 2. Типичная кривая «доза — эффект» для группы животных, симметричная относительно средней точки (50% ответ). Основные значения ответа группы на токсикант сосредоточены вокруг среднего значения

 

В большинстве случаев график представляет собой S-образную кри­вую log-нормального распределения, симметричную относительно сред­ней точки. Можно выделить ряд важных характеристик этой- кривой, ко­торые целесообразно учитывать при интерпретации получаемых резуль­татов.

1. Центральная точка кривой (значение 50% ответа) или среднеэф-фективная доза (ED50) — удобный способ характеристики токсичности вещества. Если оцениваемый эффект — летальность животных в группе, эта точка обозначается как среднесмертельная доза. Среднесмертельная доза является наиболее точной количественной характеристикой токсич­ности любого вещества, поскольку значение 95% доверительного интер­вала здесь минимально, а оцениваемый эффект — несомненен (гибель).

2. Небольшая часть популяции в левой части кривой «доза — эффект» реагирует на малые дозы токсиканта. Это группа гиперчувствительных или гиперреактивных особей. Другая часть популяции в правой части кривой реагирует лишь на очень большие дозы токсиканта. Это гипочув-ствительные, гипореактивные или резистентные особи.

3. Наклон кривой «доза — эффект», особенно вблизи среднего значе­ния, характеризует разброс доз, вызывающих эффект. Эта величина ука­зывает, как велико будет изменение реакции популяции на действие ток­сиканта с изменением действующей дозы. Крутой наклон указывает на то, что большая часть популяции будет реагировать на токсикант пример­но одинаково в узком диапазоне доз, в то время как пологий наклон сви­детельствует о существенных различиях в чувствительности особей к ток­сиканту.


3S


ЗЭ



Для удобства анализа кривая «доза — эффект» часто преобразуется в линейную зависимость путем ее построения в координатах «log-пробит»: доза токсиканта представляется в логарифмах, выраженность ответной реакции — в пробитах (единицах вероятности развития эффекта). Соот­ношение частоты развития эффекта (в %) и вероятности его развития (в пробитах) определяется по специальным таблицам (рис. 3).

Большую сложность представляет количественная оценка способно­сти веществ вызывать заболевания у человека при длительном действии в малых дозах, а также специальные формы токсического процесса (тера­тогенез, канцерогенез и т. д.). Исследования подобного рода требуют продолжительного эксперимента, проводимого по специально разрабо­танным программам. В современной токсикометрии до конца не преодо­лены две основные трудности. Первая — перенос результатов, получен­ных в опытах на животных, на человека. Вторая — распространение результатов, полученных при относительно высоких уровнях воздейст­вий, к малым, порой чрезвычайно малым, дозам и концентрациям ксено­биотиков, встречающимся в повседневной жизни. Для преодоления этих трудностей все данные, полученные экспериментально, по возможности, верифицируются в условиях клинических наблюдений за отравленными, а также в ходе по'пуляционных исследований состояния здоровья людей, контактировавших с вредными веществами.


 

Это преобразование позволяет исследователю легко, на основе анали­за графика (Б), оценить результаты эксперимента: рассчитать токсичес­кие дозы и концентрации, вызывающие оцениваемый эффект у той или иной части популяции — LD(LC)so, LD(LC)i6, 84 и т. д., доверительный интервал искомых величин токсичности, крутизну наклона кривой и т. д.

Поскольку чувствительность животных различных видов к токсикан­там не одинакова, а порой отличается очень значительно, опыты по оценке токсичности выполняют минимум на трех видах животных, один из которых — крупные (собаки, кошки).

Токсичность неодинакова при различных способах введения веществ (табл. 2). Поэтому в процессе исследования вещество вводят различными путями.

Таблица 2

Влияние способа введения на токсичность зарина и атропина для лабораторных животных

 

Токсикант Животное Способ введения Смертельная доза (мг/кг)
Зарин Крысы Внутримышечно 0,17
    Через рот 0,6
    Внутривенно 0,05
Атропин Мыши Через рот
    Внутривенно

 

 

•4Q


плазма


интерстициальная жидкость


клеточная жидкость


 


% от массы тела


4%


13%


41%


 

Глава 4. ТОКСИКОКИНЕТИКА


 
 

 

Токсикокинетика — раздел токсикологам, в рамках которого изучаются за­кономерности резорбции ксенобиотиков в организм, их распределения, био­трансформации и элиминации (рис. 4).

АППЛИКАЦИЯ

1 СРЕДА
------ РЕЗОРБЦИЯ-------------------------------------------------------------------------------------

I

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ »► СВЯЗЫВАНИЕ *■ ДЕЙСТВИЕ

| ОРГАНИЗМ
---------- ЭКСКРЕЦИЯ

 

Рис. 4. Этапы взаимодействия организма с ксенобиотиком

 

Возможности современной науки по изучению токсикокинетики раз­личных веществ возрастают по мере расширения знаний об организме и совершенствования методов химико-аналитического определения ксено­биотиков в биосредах. Токсикокинетические характеристики каждого ве­щества изучаются экспериментально на лабораторных животных и уточ­няются в условиях клиники.

 

Ц>А. Общие понятия токсикокинетики

 

С позиций токсикокинетики организм представляет собой сложную систе­му, состоящую из большого числа компартментов (отделов: кровь, ткани, внеклеточная жидкость, внутриклеточное содержимое и т. д.) с различны­ми свойствами, отделенных друг от друга биологическими барьерами (рис. 5).

В ходе поступления, распределения, выведения вещества осуществля­ются процессы его растворения, диффузии, конвекции в жидких средах, осмоса, фильтрации через биологические барьеры.

Растворение — накопление вещества в жидкой фазе (растворителе) в молекулярной или ионизированной форме. Проникнуть во внутренние среды организма могут лишь растворившиеся (в поте, жировой смазке кожи, желудочном или кишечном соке и т. д.) вещества.

Конвекция — механическое «перемешивание» среды, приводящее к уравниванию концентрации ксенобиотика, растворенного в ней. Вещест­ва, проникшие в кровоток, распределяются в организме, прежде всего, путем конвекции. Так как скорость кровотока в капиллярах существенно ниже, чем в крупных сосудах (в капиллярах — 0,03—0,05 см/с; в аорте — 20 см/с), перемешивание токсиканта в крови в основном осуществляется в сердце, аорте и крупных сосудах.

Диффузия — перемещение массы вещества в среде в соответствии с гра­диентом концентрации, осуществляемое вследствие хаотического движе­ния молекул. Физиологически значимые диффузионные процессы осу­ществляются на небольшие расстояния — от нескольких микрон до миллиметра. Дело в том, что время диффузии возрастает пропорциональ­но квадрату пути, проходимому молекулой (для диффузии на расстояние 1 мкм потребуется время 10-2 с, для 1 мм — 100 с, для 10 мм — 10 000 с, т. е. три часа). Поэтому за счет диффузии в организме осуществляется, главным образом, преодоление веществами различного рода барьеров и их распределение внутри клеток.

Фильтрация — движение растворенного вещества вместе с раствори­телем через пористые мембраны под действием гидростатического давле­ния.

Осмос — процесс перемещения растворителя через мембрану, не про­ницаемую для растворенного вещества, в сторону более высокой концен­трации последнего под влиянием силы осмотического давления. Осмоти­ческое давление раствора пропорционально количеству частиц раство­ренного вещества.

Токсикокинетические характеристики вещества обусловлены как его свойствами, так и особенностями структурно-функциональной организа­ции клеток, органов, тканей и организма в целом.

К числу важнейших свойств вещества, определяющих его токсикоки-нетику, относятся:

♦ Агрегатное состояние. Как известно, вещество может находиться в твердом, жидком и газообразном состоянии. Биодоступность ксенобио­тика, т. е. его способность поступать во внутренние среды организма, а также пути проникновения во многом определяются агрегатным состоя­нием. Так, пары синильной кислоты поступают в организм через легкие, жидкая синильная кислота может попасть в организм через кожу (в очень ограниченном количестве) и через желудочно-кишечный тракт, через же­лудочно-кишечный тракт поступают также соли синильной кислоты и их растворы.

♦ Коэффициент распределения в системе «масло/вода». Определяется отношением растворимости вещества в неполярных растворителях (в том числе липидах) к растворимости в воде. Этот показатель влияет на спо­собность соединений преимущественно накапливаться в соответствую­щей среде (жирорастворимые накапливаются в липидах; водораствори­мые — в водной фазе плазмы крови, межклеточной и внутриклеточной жидкостях), а также преодолевать биологические барьеры.

♦ Размер молекулы. Чем больше молекула, тем меньше скорость ее диффузии, тем в большей степени затруднены процессы фильтрации и т. д. Поэтому размеры, прежде всего, влияют на проницаемость ксеноби­отиков через биологические барьеры. Так, молекула СО (оксид углерода, угарный газ) практически мгновенно проникает в организм через легкце и быстро распределяется в крови и тканях, а молекуле ботулотоксина (MB более 150 ООО) для этого требуются часы.

♦ Наличие заряда в молекуле. Влияет на прохождение веществ через барьеры и их растворимость в различных биосредах. Заряженные молеку­лы (ионы) плохо проникают через ионные каналы, не проникают через липидные мембраны, не растворяются в липидной фазе клеток и тканей. Даже ионы одного и того же элемента, имеющие различный заряд, по-разному преодолевают биологические барьеры: ионы Fe+2 — всасыва­ются в желудочно-кишечном тракте, a Fe+3 — нет.

♦ Величина константы диссоциации солей, слабых кислот и основа­ний. Определяет относительную часть молекул токсиканта, диссоцииро­вавших на ионы в условиях внутренней среды.

♦ Химические свойства. Влияют на сродство токсикантов к структур­ным элементам клеток различных тканей и органов.

Важнейшими характеристиками организма, влияющими на токсико-кинетику ксенобиотиков, являются свойства его компартментов и разде­ляющих их биологических барьеров.

Основными свойствами компартментов являются:

♦ Соотношение воды и жира. Биологические структуры, ткани, орга­ны могут содержать большое количество липидов (биологические мемб­раны, жировая ткань, мозг) либо преимущественно состоять из воды (мышечная ткань, соединительная ткань и т. д.). Чем больше жира в структуре, тем в большем количестве в ней накапливаются жирораство­римые вещества. Так, жирорастворимый хлорорганический пестицид дихлордифенилтрихлорметилметан (ДДТ) будет накапливаться в жиро­вой клетчатке и сальнике. Хорошо растворимые в липидах молекулы фосфорорганических соединений легко проникают в мозг.

♦ Наличие молекул, активно связывающих токсикант. Например, клетки тканей с высоким содержанием цистеина (кожа и ее придатки) ак­тивно накапливают вещества, образующие прочные связи с сульфгидри-льными группами (мышьяк, таллий и т. д.). Белки костной ткани активно связывают двухвалентные металлы (стронций, свинец).

К числу биологических барьеров (с позиций токсикокинетики) отно­сятся структуры самого разного строения. Это клеточные и внутрикле­точные мембраны, гистогематические барьеры (например: гематоэнце-фалический, плацентарный и т. д.), покровные ткани (кожа, слизистые оболочки). Все барьеры — гидрофобные образования богатые липидами, поэтому их легко преодолевают вещества с высоким значением коэффи­циента распределения в системе «масло/вода» (хорошо растворимые в липидах). Многие барьеры содержат «поры» — заполненные водой «кана­лы» в биологическом барьере (структура и размеры пор в различных барь­ерах совершенно различны).

Основные свойства барьеров:

♦ Толщина и суммарная площадь. Чем тоньше барьер и чем больше площадь его поверхности, тем большее количество вещества может через него пройти в единицу времени. Как видно из данных, приведенных в табл. 3, среди барьеров, образованных покровными тканями, наиболь­шую поверхность имеют альвеолярно-капиллярный барьер легких и сли­зистая оболочка тонкого кишечника. Однако наибольшую суммарную площадь поверхности, во много раз превосходящую площадь покровных тканей и гистогематических барьеров, имеет гипотетический интеграль­ный барьер, образуемый мембранами всех клеток организма, отделяю­щий их от внеклеточной жидкости. Поэтому все, что всасывается в орга­низм через покровные ткани, быстро попадает в клетки тех или иных органов.

♦ Наличие и размеры пор. Через поры диффундируют и фильтруются водорастворимые соединения. Диаметр пор и их суммарная площадь в различных биологических барьерах не одинаковы (табл. 4).

♦ Наличие механизмов активного или облегченного транспорта хими­ческих веществ. Не растворимые в липидах соединения диффундируют и фильтруются через биопоры либо преодолевают барьер благодаря меха­низму активного транспорта. Активный транспорт веществ через биоло­гические мембраны проходит с большей скоростью, чем диффузия. Он


осуществляется специальными транспортными белками и следует зако­номерностям ферментативных реакций. Активный транспорт обеспечи­вает ток малых молекул и ионов против градиента их концентраций. Для обеспечения процессов нужна энергия, запасенная в форме макроэргиче-ских соединений (например, АТФ) (табл. 5).

 

Таблица 3

Площадь «всасывающих» поверхностей тела человека, м2

 

Орган Площадь
Кожа 1,2-2
Полость рта 0,02
Желудок 0,1-0,2
Тонкий кишечник
Толстый кишечник 0,5-1,0
Прямая кишка 0,04-0,07
Полость носа 0,01
Легкие

 

Таблица 4

Тип барьера
Примеры

Характеристики различных биологических барьеров

Липидная мембрана (поры отсутствуют)
Слизистые оболочки полости рта, эпителий почечных канальцев, эпителий кожи, гематоэнцефалический барьер Эпителий тонкой и толстой кишок

Проницаемость для веществ

Липидная мембрана с порами малого диаметра (0,3-0,8 нм)

Хорошо растворимые в жирах, неионизированные молекулы

Слизистые оболочки глаз, носоглотки, мочевого пузыря
Липидная мембрана с порами средних размеров (0,8-4 нм) Липидная мембрана с порами большого диаметра (более 4 нм) Пористая мембрана

 

Хорошо растворимые в жирах и низкомолекулярные водорастворимые молекулы (до 200 Д)

Печеночные капилляры, желчные капилляры, альвеолярно-капиллярный барьер, капилляры кожи, мышц Гломерулярный аппарат почек

Липофипьные и в меньшей степени гидрофильные молекулы

Липофипьные и гидрофильные молекулы с молекулярной массой до 4000 Д

 

Гидрофильные молекулы с молекулярной массой до 50 000 Д

Таблица 5

Признаки специфического транспорта

1. Связывание ксенобиотика с наружной поверхностью мембраны и молекулой-носителем

2. Транслокация связавшегося вещества через мембрану специальным носителем

3. Высвобождение вещества из связи с носителем внутри клетки

4. Субстратная специфичность взаимодействия вещества с носителем

5. Кинетика процесса, описываемая гиперболой (наличие максимальной скорости процесса — Vmax и константы процесса — Кт)

6. Наличие веществ, избирательно блокирующих процесс

7. Более высокая скорость процесса в сравнении с процессом диффузии__________

 

Транспорт через биологические мембраны токсикантов, имеющих очень большую массу (белковых токсинов), может осуществляться с по­мощью цитозов (пиноцитоза, рецептор-связанного эндоцитоза и т. д.). Цитозы — процессы, неразрывно связанные с клеточным метаболизмом (табл. 6).

Таблица 6

Транспорт веществ путем цитозов

1. Эндоцитозы: захват вещества клеткой

1.1. Фагоцитоз: захват корпускулярных частиц

1.2. Пиноцитоз: захват капель жидкости и растворенных в ней молекул

1.3. Рецептор-обусловленный эндоцитоз: связывание макромолекул на специфи­ческих рецепторах клеточной мембраны с последующим образованием шеро-ховатых везикул__________________________

2. Экзоцитозы: выделение веществ из клетки

2.1. Гранулокринная секреция: выделение везикул, содержащих клеточное ве­щество

2.2. Отпочковывание: выделение части цитоплазмы содержащихся в ней веществ путем краевого отделения части клетки

 

3. Трансцитоз (цитопемзис): транспорт веществ через объем клетки_____________

4. Синцитозы

 

4.1. Слияние клеток

4.2. Слияние клеток липидными везикулами, содержащими вещества_____________

5.Интрацитоз: образование везикул и их слияние внутри клетки_________________

 

1.2. Резорбция

Резорбция — это процесс проникновения вещества из внешней среды в кровяное или лимфатическое русло организма.

Основными структурами, участвующими в резорбции токсикантов, являются легкие (ингаляционное воздействие), кожа (трансдермальное воздействие), желудочно-кишечный тракт (энтеральное воздействие, пе-роральная интоксикация).


 

Часть I. ТОКСИКОЛОГИЯ


Ингаляционное поступление ^

Легкие являются основным путем поступления в организм газов (паров) и аэрозолей.

Благодаря большой площади поверхности и тесному контакту воздуха с капиллярным руслом, процесс резорбции здесь проходит с высокой эф­фективностью.

Скорость перехода газа (пара) из вдыхаемого воздуха в кровь тем выше, чем больше градиент концентрации в системе воздух — кровь. Со­держание газа в оттекающей от легких крови пропорционально его пар­циальному давлению во вдыхаемом воздухе. Усиление легочной вентиля­ции увеличивает диффузию газа (пара) в направлении концентрационно­го градиента или градиента парциального давления (из организма — в ор­ганизм, в зависимости от указанных выше условий). Скорость резорбции газообразного (парообразного) токсиканта увеличивается с увеличением скорости кровотока в легочной ткани.

Захват газов кровью зависит от их растворимости в крови. При прочих равных условиях состояние равновесия в системе альвеолярный воздух — кровь устанавливается тем быстрее, чем менее растворим токсикант в крови.

Легочная резорбция аэрозолей. Аэрозоли представляют собой фазовые смеси, состоящие из воздуха и мелких частиц жидкости (туман) или твер­дого вещества (дымы). Закономерности резорбции аэрозолей в дыхатель­ных путях отличаются от закономерностей резорбции газов (паров).

Резорбция в дыхательной системе аэрозоля является функцией коли­чества вещества, адсорбировавшегося на поверхности легких и дыхатель­ных путей, и зависит от концентрации аэрозоля, размера его частиц, час­тоты и глубины дыхания.

Адсорбция крупных частиц (около 5 мкм) происходит преимущест­венно в верхних дыхательных путях, мелких частиц (около 1 мкм) — в глубоких отделах дыхательных путей и альвеолах.

В силу тесного контакта между альвеолярным воздухом и капилляр­ным руслом, порозности альвеолярно-капиллярного барьера в дыхате­льных путях могут всасываться даже макромолекулы (ботулотоксин и др.). Частицы аэрозоля, адсорбировавшиеся на поверхности дыхатель­ных путей, могут захватываться макрофагами и с ними поступать в кро­воток.

Некоторые вещества, действуя в форме газов и аэрозолей, обладая вы­сокой реакционной способностью, взаимодействуют непосредственно с легочной тканью, вызывая местное действие (хлор, фосген и т. д.). Такие вещества резорбции практически не подвергаются; закономерности, ха­рактеризующие процесс, на них не распространяются.

Поступление через кожу

Морфология, биохимия кожи препятствуют резорбции большинства ток­сикантов. Для водорастворимых веществ кожа представляет непреодоли­мый барьер. Некоторой проницаемостью кожные покровы обладают для веществ, хорошо растворимых в липидах (например, для зомана, фосфо-рилтиохолинов, иприта, люизита, тетраэтилсвинца и т. д.). Возможны два способа прохождения токсиканта через кожу: трансэпидермальный (че­рез клетки эпидермиса) и трансфолликулярный (через волосяные фолли­кулы).

Помимо способности растворяться в липидах, на скорость резорбции веществ через кожу влияют: агрегатное состояние, дисперсность (размер частиц аэрозолей), площадь и область кожных покровов, на которую на­несен токсикант, интенсивность кровотока в кожных покровах.

Механические повреждения, мацерация кожи, раздражение, сопро­вождающиеся усилением кровотока, усиливают процесс резорбции ток­сикантов. Некоторые органические растворители, разрущающие липид-ный слой кожи, могут усиливать кожную резорбцию.

 

Поступление через желудочно-кишечный тракт

Энтеральная резорбция предполагает хотя бы минимальную раствори­мость токсиканта в содержимом ЖКТ. Слизистая оболочка желудоч­но-кишечного тракта в силу особенностей строения приспособлена для быстрой резорбции веществ. Поскольку сосудистая сеть желудочно-ки­шечного тракта развита хорошо, резорбция здесь не лимитирована фак­тором кровоснабжения. Закономерности резорбции аналогичны во всех отделах желудочно-кишечного тракта.

Имеющиеся особенности всасывания в различных отделах ЖКТ определяются:

♦ Различиями рН содержимого отделов. Содержимое желудка имеет кислую реакцию. Слабые кислоты (например, производные барбитуро­вой кислоты и др.), в основном, здесь находятся в недиссоциированном состоянии и потому относительно легко всасываются. Слабые основания (алкалоиды), напротив, в желудочном соке находятся в форме ионов и потому — не всасываются. В кишечнике рН — щелочная, и поэтому здесь преобладают ионизированная форма кислот и неионизированная форма слабых оснований.

♦ Неодинаковой площадью всасывающей поверхности (см. табл. 1). Количество и качество пищи, принятой вместе (до, после) с токси­кантом, могут существенно повлиять на скорость его резорбции.


 

щавач. ivjrvuHrwcxyincmrvM


Характер распределения токсикантов в организме определяется общими закономерностями (см. выше). Дополнительными факторами, влияю­щими на процесс, являются интенсивность кровоснабжения органов (рис. 6), а также суммарная площадь их капиллярного русла (табл. 7).

Таблица 7

Площадь капиллярного русла различных органов собаки, см2/г ткани

 

Мозг Почки Печень Легкие Мышцы

 

Так, например, захвату ксенобиотиков печенью способствуют хоро­шее кровоснабжение органа, высокая степень порозности эндотелия ка­пиллярного русла. Клеточные мембраны гепатоцитов также содержат бо­льшое количество пор, что облегчает поступление веществ в клетки. Помимо указанного, накоплению ксенобиотиков в органе способствуют механизмы их активного захвата из плазмы крови (активный транспорт кислот, щелочей, пиноцитоз макромолекул).

Напротив, проникновение из крови в ЦНС многих (прежде всего во­дорастворимых) ксенобиотиков существенно затруднено наличием так называемого гематоэнцефалического барьера (ГЭБ).

Гематоэнцефалический барьер формируется при участии ряда анато­мических структур головного мозга.

Во-первых, эндотелий капиллярного русла головного мозга отличается от эндотелия других органов чрезвычайно тесным контактом клеток друг с другом. Эффективный радиус пор капилляров мозга значительно мень­ше, чем в других тканях, и составляет, например, у кролика 0,7—0,9 нм. Крупные молекулы не в состоянии проникать через эндотелиальный ба­рьер. Водорастворимые и заряженные молекулы могут проходить непо­средственно через биомембраны и цитоплазму эндотелиальных клеток только в том случае, если имеют малые размеры (CN~). В норме эндоте-лиальные клетки мозга лишены способности к пиноцитозу. Лишь при некоторых патологических состояниях (гипоксия мозга) в эндотелии со­судов образуются пиноцитарные вакуоли, при этом возрастает проницае­мость гематоэнцефалического барьера, увеличивается уязвимость мозга для действия токсикантов.

Во-вторых, капилляры мозга плотно окутаны отростками астроцитар-ной глии. Астроцитарная оболочка препятствует проникновению гидро­фильных ксенобиотиков из крови в ткань мозга и их взаимодействию с другими клеточными элементами. В некоторых областях мозга, таких как срединное возвышение гипоталамуса, медиальная преоптическая об­ласть, область IV желудочка, астроцитарная оболочка капилляров развита сравнительно слабо. В этих регионах возможно проникновение водораст­воримых и даже заряженных молекул токсикантов в ЦНС, но также в ограниченном количестве.

Наконец, последней структурой, вносящей вклад в формирование ГЭБ, является базальная мембрана, залегающая между эндотелиальными клетками капилляров и отростками астроцитов. Эта мембрана имеет упо­рядоченную фибриллярную макропротеидную структуру, обеспечиваю­щую избирательное проникновение в мозг ряда важных для обеспечения его жизнедеятельности молекул (кислорода, глюкозы и др.).

5 1


Аналогичный ГЭБ барьер окружает периферический отдел нервной системы (гематоневральный барьер). Однако, так же как и в ЦНС, здесь имеются анатомические образования с повышенной проницаемостью для токсикантов. К числу таких относятся спинальные корешки дорсаль­ных (чувствительных) ганглиев и вегетативные (автономные) ганглии.

Плацентарный барьер проницаем для многих веществ, в том числе высокомолекулярных соединений. Это обстоятельство может иметь не­благоприятные последствия для плода, особенно при попадании токси­кантов в организм матери в первые 12 нед беременности (период органо­генеза).

Важным элементом распределения некоторых ксенобиотиков в орга­низме является их депонирование. Депонирование — это накопление и длительное сохранение химического вещества в относительно высокой концентрации в одном или нескольких органах (или тканях). Порой де­понирование не сопровождается повреждением биологически значимых молекул-мишеней (токсический процесс не формируется).

В основе депонирования лежат два явления:

• высокое физико-химическое сродство ксенобиотика к неким компонентам биосистемы (химическое взаимодействие с эле­ментами биосистемы или избирательное накопление липофиль-ных веществ в жировой ткани);

• кумуляция благодаря избирательному, активному захвату токси­канта клетками органа (ткани).

Ряд токсикантов депонируются в тканях настолько прочно, что выве­дение их из организма практически невозможно. Например, период по­луэлиминации кадмия из организма человека составляет более 20 лет.

Явление депонирования веществ связано с явлением кумуляции, но не тождественно ему. Под материальной кумуляцией понимают процесс постепенного накопления токсиканта при длительном поступлении в ор­ганизм преимущественно в области функционально-значимых струк­тур-мишеней, действие на которые приводит к развитию токсического процесса. Явление кумуляции лежит в основе хронических интоксика­ций. В ряде случаев выявляют так называемую функциональную кумуля­цию — накопление неблагоприятных эффектов токсиканта при его про­должительном введении.

 

ЧА» Элиминация

 

Элиминацией называется вся совокупность процессов, приводящих к снижению содержания токсиканта в организме. Она включает процессы экскреции (выведения) ксенобиотика из организма и его биотрансфор­мацию.

4.4.1. Экскреция

Основными органами экскреции являются легкие (для летучих соедине­ний), почки, печень, в меньшей степени слизистая оболочка желудоч­но-кишечного тракта, кожа и ее придатки.

Легочная экскреция

Газы и пары летучих веществ выделяются через легкие в соответствии с градиентом их парциального давления между кровью и альвеолярным воздухом. Закономерности экскреции газообразных (парообразных) ве­ществ полностью идентичны закономерностям их поступления через лег­кие (см. выше).

Почечная экскреция

Почки — важнейший орган выделения. Через почки выводятся продукты обмена веществ, многие ксенобиотики и продукты их метаболизма. Мас­са почек чуть менее 0,3% массы тела, однако через орган протекает около 30% минутного объема крови. Благодаря хорошему кровоснабжению, на­ходящиеся в крови вещества, подлежащие выведению, быстро переходят в орган, а затем и выделяются с мочой. В основе процесса лежат три меха­низма (рис. 7):

ЭКСКРЕЦИЯ

ФИЛЬТРАЦИЯ


фильтрация через гломерулярно-капиллярный барьер;

• секреция эпителием почечных канальцев;

• реабсорбция клетками эпителия.


Через почки протекает около 700 мл плазмы крови в минуту, из кото­рых 20% (125—130 мл/мин) отфильтровывается через гломерулярно-ка-пиллярный барьер. Собирающаяся в почечных клубочках первичная моча по сути представляет собой сыворотку крови. Более 99% отфильтро­ванной жидкости реабсорбируется в почечных канальцах. При этом кон­центрация растворенных в моче веществ возрастает в 100 раз. Хорошо растворимые в липидах соединения по этой причине практически полно­стью диффундируют из первичной мочи через эпителий почечных кана­льцев обратно в кровь (реабсорбция). Выведения таких веществ из орга­низма практически не происходит.

Способность к выведению через почки у слабых кислот и оснований во многом определяется рН первичной мочи: выведение слабых основа­ний усиливается при подкислении мочи (преобладает ионизированная форма оснований — затруднена реабсорбция их в канальцах); выведение слабых кислот усиливается при подщелачивании мочи (преобладает иони­зированная форма кислот).

Многие токсиканты выводятся через почки с помощью механизма ак­тивной секреции. Функции секретирующей структуры выполняет эпите­лий почечных канальцев. Существуют независимые механизмы активно­го транспорта для веществ со щелочными и кислотными свойствами.

Печеночная экскреция

Печеночная экскреция — отчасти следствие простой диффузии веществ в желчь, отчасти — активного транспорта ксенобиотиков, осуществляемого гепатоцитами. Благодаря активному транспорту отношение концентра­ций веществ в желчи и плазме крови значительно выше 1. Высокая кон­центрация химических веществ в желчи обеспечивает осмос воды из со­судистого русла в желчные ходы. Наиболее активно печенью выводятся вещества с молекулярной массой более 600 дальтон, имеющие в структу­ре полярную анионную или катионную группу.

Ряд ксенобиотиков, выделяющихся с желчью (липофильные вещества либо гидрофильные соединения, превращающиеся в липофильные под влиянием кишечной флоры), способны к обратному всасыванию слизи­стой оболочкой кишечника и по системе портальной вены повторно на^ капливаются в печени. Это явление называется гепато-энтеральной цир­куляцией.

 

Метаболизм ксенобиотиков (биотрансформация)

Многие ксенобиотики в организме подвергаются метаболическим пре­вращениям (биотрансформации).

Основной биологический смысл биотрансформации — превращение исходного токсиканта в форму, удобную для скорейшей экскреции. Био­трансформация — ферментативный процесс.

Выделяют 2 фазы метаболических превращений чужеродных соедине­ний (рис. 8):

I — фаза окислительной, восстановительной либо гидролитической

трансформации молекулы;

I ФАЗА

II — фаза синтетических превращений.

КОНЪЮГАТ
КСЕНОБИОТИК

II ФАЗА

ГЛЮКУРОНИЗАЦИЯ СУЛЬФАТАЦИЯ МЕТИЛИРОВАНИЕ СВЯЗЫВАНИЕ С ГЛУТАТИОНОМ

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ

ОКИСЛЕНИЕ

ВОССТАНОВЛЕНИЕ

ГИДРОЛИЗ

Рис. 8. Фазы метаболизма чужеродных соединении

 

В I фазе происходят следующие реакции биотрансформации:

• окисление — гидроксилирование, декарбоксилирование, образо­вание оксидов, десульфурирование, дегалогенизирование моле­кул, окисление спиртов и альдегидов;

• восстановление — восстановление альдегидов, азовосстановле-ние, нитровосстановление;

• гидролиз — расщепление эфиров, амидных связей. Основные энзимы, активирующие процессы биотрансформации I фа­зы: цитохром Р-450 зависимые оксидазы смешанной функции (Р-450), флавинсодержащие монооксигеназы смешанной функции (ФМО), гид-ропероксидазы, алкоголь- и альдегиддегидрогеназы, флавопротеинредук-тазы, эпоксидгидролаза.

Нередко в результате метаболизма вещества на первом этапе образу­ются промежуточные продукты, обладающие высокой биологической ак­тивностью (табл. 8).

Большинство энзимов I фазы локализованы в гладком эндоплазма-тическом ретикулуме клетки (микросомальные энзимы); часть — в рас­творимой фазе цитозоля (алкоголь-, альдегиддегидрогеназа, эстеразы). Некоторые гидролазы содержатся в плазме крови (карбоксилэстераза, арилэстераза).

В II фазе происходят следующие реакции биотрансформации:

• конъюгация промежуточных продуктов с глюкуроновой кисло­той,

• конъюгация с серной кислотой,

• конъюгация с глутатионом,

• метилирование,

• ацилирование,

• образование меркаптосоединений.


Таблица 9

Характеристика основных реакций конъюгации ксенобиотиков



Основные энзимы, активирующие процесс биотрансформации II фазы: УДФ-глюкуронозилтрансфераза, сульфотрансфераза, ацетил- КоА-амин-N-ацетилтрансфераза, глутатион-Б-трансфераза, цистеинконъюгирующие лиазы.

Общая характеристика реакций конъюгации ксенобиотиков представ­лена в табл. 9.

Присоединяемый агент
Реакция

Функциональная группа ксенобиотика

■ОН; -COOH; NH2; -NR2; -SH; -СН -ОН; -SH; COOH; =NH -OH; -NH2; -SH -OH; -NH2 -OH; -NH2 -CN-
УДФ-глюкуроновая кислота УДФ-глюкоза ФАФС S-аденозилметионин Ацетил КоА Сульфон-сульфид

А. Реакции, протекающие при участии активированных форм присоединяемых агентов

Конъюгация с глюкуроновой кислотой

Конъюгация с глюкозой Сульфатация Метилирование Ацетилирование Детоксикация цианида

Б. Реакции, протекающие при участии активированных форм ксенобиотиков

Конъюгация с глутатионом

Глутатион
Конъюгация с аминокислотами

Ареноксиды; эпоксиды; галогенированные алкильные и арильные углеводороды

-СООН

Глицин; глутамин; орнитин; таурин; цистеин

Большинство энзимов II фазы локализованы в растворимой фазе ци-тозоля.

Основным органом, метаболизирующим ксенобиотики, является пе­чень. В меньшей степени активно идут превращения ксенобиотиков в легких, почках, кишечнике, коже, селезенке и других тканях. Некоторые вещества метаболизируют в крови. Как правило, в метаболических пре­вращениях ксенобиотика принимают участие несколько органов (рис. 9).

 

ДРУГИЕ ОРГАНЫ дальнейший метаболизм

ЭФФЕКТ

 

продукт фазы I

продукт фазы II
ЖЕЛЧЬ

ПЕЧЕНЬ Фаза I Фаза II

ПОЧКИ дальнейший метаболизм ЭКСКРЕЦИЯ

реабсорбция

 

КИШЕЧНИК

метаболизм в стенке кишечника бактериальный метаболизм

ЭКСКРЕЦИЯ


Рос. 9. Локализация этапов метаболических превращений ксенобиотиков в организме



ШЫШк


5"7


 
 

На интенсивность биотрансформации ксенобиотиков могут влиять различные факторы.

Естественные факторы:

• вид организма, пол, возраст, состояние питания. Экзогенные факторы:

♦ Повреждение структур, метаболизирующих ксенобиотики. На мета­болизме ксенобиотиков сказываются: гепатоэктомия, адреналэктомия, кастрация.

♦ Химические вещества, способные вызывать индукцию (усиление) ме­таболизма, конкурентное и неконкурентное ингибирование метаболизма.

К числу индукторов биотрансформации чужеродных веществ отно­сятся: барбитураты, полициклические углеводороды, андрогенные стеро­иды, анаболические стероиды, глюкокортикоиды, спиронолактон и др.

К числу ингибиторов биотрансформации относятся: метирапон, пи-перонилбутаксид, 7,8-бензофлавон, SKF-525, Lilly 18947 и др.

Биологическими последствиями биотрансформации ксенобиотиков могут стать:

• ослабление или полная потеря биологической активности токси­кантов (ФОБ, синильная кислота);

• изменение биологической активности: исходное вещество и про­дукты его метаболизма в достаточной степени токсичны, но дей­ствуют на различные биомишени (метанол, дихлорэтан и т. д.);

• усиление токсичности или появление новых свойств (иприт, фторэтанол, бенз(а)пирен и др.).

Процесс увеличения активности токсиканта в ходе его метаболизма называется биоактивацией.

Биоактивация, как правило, осуществляется в ходе I фазы метаболиз­ма (образование промежуточных продуктов метаболизма, часто обладаю­щих высокой реакционной способностью).

В ходе II фазы метаболизма биологическая активность продукта пре­вращения обычно существенно снижается.

Неопределенные последствия метаболизма многих ксенобиотиков за­ставляют с большой осторожностью относиться к модификации процесса с помощью доступных в настоящее время средств и методов.

4.5» Количественные характеристики токсикокинетики

 

Количественная токсикокинетика — раздел токсикологии, разрабатываю­щий математические модели, описывающие поступление, распределение, элиминацию ксенобиотиков.

Основой создания токсикокинетических моделей являются получае­мые экспериментально графики зависимости концентрации веществ в крови и тканях от времени после различных способов введения токси­канта (рис. 10).

концентрация в плазме (мкг/мл)

экстраполяция кривой: < С(о) — условная начальная концентрация

угрл наклона касательной dC/dt;-
'скорость элиминации! !

    I 1 1 < 1 1 ■ 1 1 ППК — площадь под кривой
    г П ПК = ППК 1 + ППК2 + ППК 3 +...
           
; ППК 1 ППК 2 ППКЗ      

среди прочего, количеством всосавшегося токсиканта. Если соотнести величину ППК токсиканта для внутривенного введения (ППК;У) с вели­чиной ППК_ при ином (любом) способе аппликации, то значение коэф­фициента QR = ППК(_/ППК)у и определит величину квоты резорбции для исследуемого способа введения токсиканта. Чем ближе значение QR к 1, тем лучше всасывается вещество исследуемым способом.

При анализе данных необходимо учитывать, что в таком прочтении величина биодоступности не в полной мере отражает последствия дейст­вия токсиканта на организм. Дело в том, что ППК при разных способах воздействия может быть одинаковой, но различная скорость поступления и одновременно протекающая элиминация соединения могут привести к совершенно разным эффектам действия одного и того же вещества. При­мер такой ситуации приведен на рис. 11.

О

концентрация в плазме (мкг/мл)

 

 

 

 

 

 

             
-   N1       смертельная
          концентрация
        N3  
          пороговая
          концентрация
             
1 , L......... __... 1, _........ |_....... ,, I.................. I............. __......... __

0 1 2 3 4 5 время (ч)

Рис. 11. Кривые динамики концентрации вещества А в плазме крови экспериментального животного

Вещество введено в дозе D различными способами: N1 — внутривенное введение N2 — введение через желудочно-кишечный тракт

N3 — введение через желудочно-кишечный тракт в форме, адсорбированной на ионно-обменной смоле

 

Как видно из данных, приведенных на рис. 11, несмотря на прекрас­ную всасываемость вещества в ЖКТ смертельный эффект может развить­ся лишь при его внутривенном введении в дозе D.

Объем распределения. Абсолютным объемом распределения вещества (VD) называется сумма мнимых объемов внутренней среды организма, в которых вещество распределилось таким образом, что его концентрация в них равна концентрации в плазме крови (С).

ВО _________

Vd рассчитывается как отношение введенного количества токсиканта (D) к величине его концентрации в плазме крови:

VD = D/C.

Относительный объем распределения (Vr) целесообразно рассчиты­вать с учетом массы организма (М):

Vr = VD/M — выражается в процентах от массы тела.

Для веществ, распределяющихся только в плазме крови, Vr равен объему плазмы крови, распределяющихся во внеклеточной жидкости —-суммарному объему плазмы крови и внеклеточной жидкости и т. д. Для веществ, активно связывающихся тканями организма, относительный объем распределения может быть более 100%.


 
 

Периодом полуэлиминации называется время, в течение которого эли­минирует половина введенного количества токсиканта. Период полуэли­минации зависит от строения вещества и функционального состояния органов, метаболизирующих и экскретирующих ксенобиотики. В подав­ляющем большинстве случаев элиминация осуществляется в соответст­вии с кинетическим уравнением 1-го порядка, т. е. зависимость «кон­центрация — время» носит экспоненциальный характер (см. рис. 10). Представление зависимости в координатах «1п концентрации — время» позволяет преобразовать ее в прямую (рис. 12).


Величина угла наклона кривой (lnC/t) называется константой скоро­сти элиминации (Ке), зная которую, легко рассчитать период полуэлими­нации (ti/г). Зная период полуэлиминации, просто оценить время пребы­вания вещества в организме: при в/в введении вещества — это время приблизительно составляет 5t1/2. Через этот промежуток времени в орга­низме остается не более 3% от введенного количества токсиканта.

Клиренс (С1 — мл/мин) — часть абсолютного объема распределения (условно: плазмы крови), полностью освобождающегося от ксенобиотика в единицу времени. Величина клиренса может быть рассчитана по фор­муле:

CI = D/ППК,

где D — доза введенного вещества (мг); ППК— площадь под кривой (мг'мин/мл).

 

 

'-.if ■;ц<>:

 

Глава 5. ТОКСИКОДИНАМИКА

 

 

Токсикодинамика — раздел токсикологии, в рамках которого изучается и рассматривается механизм токсического действия, закономерности развития и проявления различных форм токсического процесса.

 

5.1. Механизм токсического действия

 

Взаимодействие на молекулярном уровне токсиканта с организмом, при­водящее к развитию токсического процесса, называется механизмом ток­сического действия.

В основе механизма действия могут лежать физико-химические и хи­мические реакции взаимодействия токсиканта с биологическим субстра­том.

Токсический процесс, инициируемый физико-химическими эффек­тами, как правило, обусловлен растворением токсиканта в определенных компартментах клетки, ткани, организма. При этом существенно изме­няются их физико-химические свойства. Так, неполярные молекулы ряда ксенобиотиков: предельных углеводородов, спиртов, эфиров, галогени-рованных углеводородов, низкомолекулярных циклических углеводоро­дов — накапливаются в липидных бислоях возбудимых биологических мембран. При этом изменяются удельный объем, вязкость, проницае­мость мембран для ионов и тем самым модифицируются их физиологи­ческие свойства. Кислоты, щелочи, растворяясь в водной фазе клетки, ткани, изменяют рН среды. При интенсивном воздействии это может привести к денатурации макромолекул, их разрушению.

Особенность данного типа эффектов — отсутствие специфичности в действии токсиканта. Токсичность определяется физико-химическими свойствами вещества (величиной коэффициента распределения в систе­ме масло — вода, константы диэлектрической проницаемости, константы диссоциации и т. д.).

Чаще в основе токсичности лежат химические реакции токсиканта с определенными субстратами — компонентами живой системы.

В токсикологии (как и фармакологии) любой структурный элемент живой (биологической) системы, с которым вступает в химическое взаи­модействие токсикант (лекарство), обозначают термином «рецептор». В таком прочтении это понятие ввел в химиобиологию в начале XX в. Па­уль Эрлих (1913).

Спектр энергетических характеристик рецептор-лигандного взаимо­действия необыкновенно широк: от образования слабых, легко разруша­ющихся связей до формирования необратимых комплексов (см. ниже). Характер взаимодействия и структура сформировавшегося комплекса за­висят не только от строения токсиканта, конформации рецептора, но и от свойств среды: рН, ионной силы и т. д. В соответствии с законом дейст­вующих масс количество образовавшихся комплексов вещество-рецеп­тор определяется энергией взаимодействия (сродством) и содержанием обоих компонентов реакции (вещества и рецептора к нему) в биологиче­ской системе.

Рецепторы могут быть «немыми» и активными. «Немой» рецептор — это структурный компонент биологической системы, взаимодействие ко­торого с веществом не приводит к формированию ответной реакции (на­пример, связывание мышьяка белками, входящими в состав волос, ног­тей, или растворение ДДТ в липидах вакуолей жировых клеток сальника и подкожной клетчатки). Активный рецептор — структурный компонент биологической системы, взаимодействие которого с токсикантом иници­ирует токсический процесс (например, активный центр цитохромоксида-зы, взаимодействие которого с синильной кислотой приводит к острому отравлению).

Как известно, в биологии термин «рецептор» используется еще и для обозначения структур, способных избирательно взаимодействовать с эн­догенными молекулами-биорегуляторами (нейромедиаторами, гормона­ми, субстратами и т. д.) и принимающих непосредственное участие в вос­приятии и передаче регуляторных сигналов.

Для того чтобы избежать терминологических трудностей, для обозна­чения структурных элементов организма, взаимодействуя с которыми токсикант инициирует токсический процесс, вместо термина «рецептор» в настоящее время часто используют термин «структура-мишень».

Мишенями (рецепторами) для токсического воздействия могут быть:

• структурные элементы межклеточного пространства;

• структурные элементы клеток организма;

• структурные элементы систем регуляции клеточной активности. Любая клетка, ткань, орган содержит огромное количество потенциа­льных рецепторов (структур-мишеней) различных типов («запускающих» различные биологические реакции), с которыми могут вступить во взаи­модействие химические вещества. Поэтому связывание токсиканта на ре­цепторе какого-то одного типа является избирательным лишь в опреде­ленном диапазоне его концентраций во внутренней среде. Увеличение концентрации токсиканта в биосистеме приводит не только к увеличе­нию числа связанных рецепторов одного типа, но и к расширению спект­ра типов рецепторов, с которыми он вступает во взаимодействие, а следо­вательно, к изменению его биологической активности. Это одно из фундаментальных положений токсикологии, доказанное многочислен­ными наблюдениями.

Принимаются постулаты:

• токсическое действие вещества выражено тем сильнее, чем боль­шее количество активных рецепторов (структур-мишеней) всту­пило во взаимодействие с токсикантом;

• токсичность вещества тем выше, чем меньшее его количество связывается с «немыми» рецепторами, чем эффективнее оно действует на активные рецепторы (структуры-мишени), чем бо­льшее значение имеет рецептор и повреждаемая биологическая система для поддержания гомеостаза целостного организма.

Наиболее часто токсический процесс развивается в результате воздей­ствия химических веществ на белки (повреждение структурных белков, нарушение активности энзимов), нуклеиновые кислоты, липиды био­мембран, селективные рецепторы эндогенных биорегуляторов.

В результате такого воздействия клетки либо повреждаются (цитоток-сическое действие), либо нарушаются механизмы регуляции их функций.

5.1.1. Химизм реакции токсикант — рецептор

Взаимодействие токсиканта со структурами-мишенями подчиняется тем же закономерностям, что и любая химическая реакция, протекающая ex vivo, и, следовательно, во многом зависит от свойств вещества. Боль­шинство высокотоксичных соединений — инертные в химическом отно­шении молекулы. Химически активные соединения при контакте с по­кровными тканями немедленно вступают с ними во взаимодействие и, вызывая лишь местные повреждения, не проникают во внутренние среды организма.

Сила межмолекулярного взаимодействия между токсикантом, про­никшим во внутренние среды организма, и биологической молеку­лой-мишенью действует, как правило, локально; образующаяся связь способна к диссоциации. Высвободившаяся из связи с токсикантом био­мишень часто восстанавливает исходные свойства. В подобных случаях достаточно элиминировать несвязавшуюся часть токсиканта из организ­ма для того, чтобы сдвинуть химическое равновесие в сторону разруше­ния комплекса «токсикант — мишень» и тем самым устранить действие яда. Например, обратимо взаимодействуют со структурами-мишенями летучие неполярные растворители (гексан, толуол и др.), ингаляция кото­рых сопровождается нарушением сознания, развитием наркотического эффекта.

Некоторые токсиканты образуют с молекулами-мишенями прочные комплексы, разрушить которые возможно только с помощью других средств, образующих с ядом еще более прочную связь. В частности, для восстановления активности ацетилхолинэстеразы, ингибированной фос-форорганическими соединениями (ФОС), применяют вещества из груп-


 


пы оксимов, вступающие во взаимодействие с токсикантами и вызываю­щие тем самым дефосфорилирование активного центра энзима.

Иногда в процессе метаболизма ксенобиотика в клетках образуются весьма активные в химическом отношении промежуточные продукты. При действии на биомолекулы они образуют с ними чрезвычайно проч­ные связи, разрушить которые практически невозможно: биомишень по­вреждается необратимо. Таким образом, например, иприт взаимодейст­вует с пуриновыми основаниями нуклеиновых кислот.


 

 

Механизмы репарации


 

Взаимодействие с молекулами-мишенями

I

Нарушение клеточного метаболизма
--- *• I

Повреждение клетки

 

МАНИФЕСТАЦИЯ активации свободнорадикальных процессов


 

 

Генерация ' диффундирующих реактивных продуктов взаимодействия молекул и радикалов


♦ мутагенез; канцерогенез

♦ фотосенсибилизация; фотоаплергия

♦ гемолиз эритроцитов

♦ некроз клеток

♦ фиброз пораженных органов

Рис. 16. Активация свободнорадикальных процессов в клетках и их последствия


Характер повреждающего действия активных радикалов во многом определяется их стабильностью и расстоянием, на которое они могут мигрировать от места своего образования. Наиболее реакционноспособ-ные радикалы (винилгалогены, дигидропиридины) разрушают только образующие их энзимы. Метаболиты, обладающие меньшей реакцион­ной способностью, способны выходить даже за пределы органов, в кото­рых они образуются, и повреждать другие органы и ткани (метаболиты гексана вызывают периферическую нейропатию; метаболиты пирроли-зидиновых алкалоидов мигрируют из печени в легкие, где повреждают сосуды и т. д.).

 

5.2.3* Повреждение мембранных структур

Помимо непосредственного действия на липидный бислой (см. выше) возможны и иные механизмы повреждения токсикантами биомембран. К числу важнейших относятся:

• активация перекисного окисления липидов;

• активация фосфолипаз.

Активация перекисного окисления липидов. Благодаря высокому содер­жанию ненасыщенных связей в углеводородной цепи жирных кислот, фосфолипиды клеточных мембран наиболее предрасположены к реакции окисления, инициируемой свободными радикалами, образующимися в клетке (см. выше). Этому способствует то обстоятельство, что молекуляр­ный кислород в 7—8 раз лучше растворяется в липидной фазе, чем в воде и гидрофильных сайтах клетки. Атака активных форм кислорода на нена­сыщенные связи жирных кислот приводит к образованию пероксидных радикалов («перекисное окисление липидов») и разрушению биологиче­ских мембран. Процесс перекисного окисления сопровождается также образованием из липидов высокореакционноспособных и легко диффун­дирующих карбонильных радикалов, которые могут обусловливать не­благоприятные процессы, развивающиеся в клетках далеко за пределами места своего образования — не только клетки, но и органа. Хорошо кро-воснабжающиеся и насыщенные кислородом ткани (легкие, сердце, го­ловной мозг) являются более чувствительными к повреждающему дейст­вию прооксидантов.

Активация фосфолипаз. Важным механизмом повреждения биологи­ческих мембран является гидролиз фосфолипидов, наступающий вслед­ствие активации фосфолипаз (особенно фосфолипазы А2). Активация энзима происходит в результате прямого или опосредованного (гипок­сия, нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция и т. д.) действия многих токсикантов на клетки организма (рис. 17).

В результате действия фосфолипазы А2 на липиды биологических мембран высвобождается арахидоновая кислота. Последняя является, в свою очередь, субстратом энзима циклооксигеназы. Превращение арахи-доновой кислоты под влиянием энзима приводит к образованию эйкоза-ноидов (простагландинов, тромбоксанов, простациклинов) — веществ, активирующих воспалительные процессы в тканях. Под влиянием друго­го энзима 5-липоксигеназы арахидоновая кислота превращается в лей-котриены и эйкозатетраеноевые кислоты — химиоатрактанты нейтрофи-лов, вещества, регулирующие сосудистую проницаемость.

экзогенные фосфолипазы (змеиные яды)

Еще одним продуктом энзиматического расщепления липидов мемб­ран является фактор агрегации тромбоцитов (ФАТ) — клон биологически активных веществ (более 150 аналогов) близкого строения. ФАТ — чрез­вычайно токсичные вещества (LD50 для кролика — 0,005 мг/кг; для соба­ки _ 0,07 мг/кг), вызывающие при внутривенном введении шокоподоб-ное состояние (острый, некупируемый коллапс, бронхоспазм и др.).

 

 

 

эндогенный кальций   ТОКСИКАНТЫ
 

ФОСФОЛИПИДЫ (гидролиз)

А—У

инозитол трифосфат

фактор агрегации тромбоцитов

фосфатидиловая кислота

диацил-глицерол

♦ простагландины ♦ простациклины ♦ тромбоксаны

COOH

COR, COR,0 I -I СО—Р—О I R3 фактор агрегации тромбоцитов


НО ОН простагландин

ПП1ИПИПК1 -—

леикотриены

Рис. 17. Образование биологически активных веществ при участии фосфолипаз, активируемых в ходе токсического процесса

Поскольку система внутриклеточных мембран также является мише­нью для действия многочисленных токсикантов, среди них можно выде­лить группу митохондриальных ядов, повреждающих различные звенья процессов биоэнергетики, — веществ, действующих на шероховатый (на­рушение процессов синтеза белка) и гладкий эндоплазматический рети-кулум (индукция или угнетение метаболизма ксенобиотиков), лизосома-льные мембраны (провоцируют аутолиз клеток) и др.


5.2*4. Нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция

Нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция, сопровождающееся существенным повышением его концентрации в цитоплазме клетки, ле­жит, как полагают, в основе механизма клеточной гибели при различных патологических состояниях, в том числе при острых отравлениях. Цито-токсическое действие самых разных токсикантов (цианидов, четыреххло-ристого углерода, свинца, органических соединений олова и ртути, алки-лирующих агентов, диоксина и т. д.), как полагают, хотя бы отчасти связано с повышением уровня кальция внутри клеток.

2+

В норме низкая концентрация кальция в цитоплазме поддерживается энергозависимыми механизмами его активного удаления из клетки и компартментализации в клеточных органеллах (рис. 18).

Са

АТФ
АДФ

1,3 мМ и

2+
2+
Са2+ 100 нМ
Са

 

КЛЕТКА

Са

митохондрии

Н+ Na+

АТФ

АТФ

эндоплазматический ретикулум

2+

АДФ

Са

ядро

 

Рис. 18. Схема регуляции ионов кальция в цитоплазме

 

Нарушение механизмов поддержания гомеостаза внутриклеточного кальция, как это видно из представленной схемы обмена иона, может стать следствием:

• повреждения биологических мембран и усиления их проницае­мости для ионов;

• нарушения биоэнергетики клетки, приводящего к истощению запасов макроэрогов;

• изменения функционального состояния белковых комплексов (в том числе путем действия на соответствующие рецепторы), образующих каналы для Са2+.

Все эти механизмы могут приводить к усилению инфлюкса кальция из внеклеточной жидкости и его высвобождению из депо в цитоплазму клетки. Примеры веществ, повреждающих механизмы поддержания го­меостаза кальция внутри клеток, представлены в табл. 11.

Таблица 11

Некоторые вещества, нарушающие внутриклеточный гомеостаз кальция

 

1. Высвобождение кальция из митохондрий: - динитрофенол » динитрокрезол • кадмий 3. Усиление поступления кальция через плазматическую мембрану: * четыреххлористый углерод ♦ 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксин
2. Высвобождение кальция из эндоплазматического ретикулума: ♦ четыреххлористый углерод ♦ бромбензол ♦ перекиси ♦ альдегиды 4. Угнетение эффлюкса кальция из клетки: ♦ цистамин ♦ хиноны ♦ паракват t, ♦ ванадий

Цитотоксический эффект, опосредованный стойким повышением со­держания свободного кальция в цитоплазме, в настоящее время связыва­ют с развивающимся при этом повреждением целостности цитоскелета и неконтролируемой активацией катаболических энзимов (фосфолипаз, протеаз, эндонуклеаз).

Повреждение цитоскелета. Цитоплазма клетки помимо цитозоля и клеточных органелл, как правило, содержит еще и нитевидные белковые структуры, которые в массе формируют клеточный скелет. Это образова­ние выполняет не только стабилизирующую и структурирующую, но и другие функции, среди которых обеспечение клеточного деления, внут­риклеточный транспорт, секреция, обмен рецепторных белков, регуля­ция клеточной подвижности и формы.

При действии разнообразных веществ на изолированные клетки (ку­льтура ткани) выявляется отчетливое изменение формы их поверхности: появляются выпячивания цитоплазмы (пузырьками — blebs). Такое «пу-зырение» (или вскипание — blebbing) клеточной мембраны — один из ранних признаков разрушения сети цитоскелета, предшествующий раз­рушению клетки.

Кальций вовлечен в процесс поддержания структуры цитоскелета че­рез ряд Са2+-связывающих протеинов и Са2+-зависимых энзимов, обес­печивающих ассоциацию белков цитоскелета с белками плазматической мембраны. Во-первых, стойкое увеличение концентрации кальция в ци-тозоле разрушает комплекс актина микрофиламентов с а-актинином, белком, связывающим микрофиламенты цитоскелета с белками плазма­тической мембраны. Во-вторых, Са2+ активирует протеазы (см. ниже), которые могут расщеплять актин-связывающие белки, разрушая тем са­мым места прикрепления филаментов цитоскелета к клеточной мембра­не. Отщепление цитоскелета от мембраны приводит к ослаблению фик-




Часть I. ТОКСИКОЛОГИЯ


 
 

сации последней и ее «вскипанию», что и наблюдается при действии различных токсикантов на клетки.

Активация фосфолипаз. Эти энзимы широко представлены в различ­ных клетках. Особое значение имеют фосфолипазы А2, основная функ­ция которых состоит в удалении из мембран поврежденных фосфолипи-дов путем отщепления жирных кислот, подвергшихся пероксидации. Фосфолипазы А2 являются Са2+- и кальмодулин-зависимыми энзимами и, следовательно, чувствительными к повышению кальция в цитоплазме. При интоксикациях стимуляция фосфолипаз избыточным кальцием при­водит к усилению разрушения фосфолипидов мембран и повреждению клеток.

Активация протеаз. К числу протеаз с оптимумом активности в облас­ти нейтральных значений рН относятся АТФ-зависимые и Са2+-зависи-мые (кальпаины) протеазы. Кальпаины присутствуют практически во всех кдетках млекопитающих. Они локализуются вне лизосом, в мемб­ранных структурах в форме неактивного комплекса с ингибиторными протеинами (кальпастатины). Основные функции кальпаинов — репара­ция цитоскелета и клеточных мембран, разрушение рецепторных протеи­нов и их обновление, активация некоторых энзимов, участие в процессах митоза. Неуправляемая активация кальпаинов кальцием приводит к по­вреждению микрофиламентов цитоскелета и гибели клеток.

Активация эндонуклеаз. При завершении клеткой жизненного цикла активируется процесс «программированной» физиологической клеточ­ной гибели — апоптоз. На ранних этапах в апоптотической клетке прояв­ляются морфологические изменения: «вскипание» клеточной и ядерной мембран, уплотнение органелл, конденсация хроматина. Биохимическим коррелятом процесса является активация эндонуклеаз, энзимов, расщеп­ляющих хроматин на фрагменты — олигонуклеосомы. Установлено, что кальций участвует в активации эндонуклеаз, а повышение его содержа­ния в цитоплазме значительно активирует процесс фрагментации ДНК. Активация эндонуклеаз может быть причиной гибели клеток печени, ми­окарда, почек и других органов при отравлениях многими химическими веществами.

5.2.5. Повреждение процессов синтеза белка и клеточного деления

В основе нарушения процессов синтеза белка, клеточного деления и пе­редачи наследственной информации лежит повреждение токсикантами молекул ДНК, РНК и ферментов, участвующих в их синтезе и репарации (табл. 12).

Кроме представленных в табл. 12 существуют и другие способы ток­сического повреждения процессов. Так, в фазе приготовления к митозу возможно повреждение центриолей и угнетение синтеза митотического аппарата, образующего клеточное веретено. Веретено формируется SH-содержащими протеинами (тубулином), которые благодаря -S-S-связям

ВО

образуют нитевидные структуры. Естественно, токсиканты, взаимодей­ствующие с SH-группами, способны повреждать митотическое веретено и тем самым нарушать клеточное деление. Примерами таких токсикан­тов являются мышьяк, ртуть и их соединения, колхицин, подофилоток-син и др.

Таблица 12

Возможные точки приложения повреждающего действия токсикантов на процессы синтеза белка и клеточного деления

1. Синтез ДНК. Репликация

♦ изменение структуры (конформации) ДНК

♦ нарушение процесса полимеризации ДНК

♦ нарушение синтезе нуклеотидов

♦ нарушение процесса репарации ДНК

. нарушение механизмов регуляции синтеза ДНК

2. Синтез РНК. Транскрипция " .

♦ резрушение РНК

♦ нарушение полимеризации РНК » нарушение процессии РНК

♦ нарушение синтеза нуклеотидов

» нарушение механизмов регуляции синтеза РНК

3. Синтез белка. Трансляция

. нарушение организации и процессии рибосом и полисом

♦ нарушение полимеризации аминокислот

♦ нарушение образования аминоацетил-tPHK

 

♦ нарушение формирования конформации белка и его третичной и четвертичной структур

♦ нарушение механизмов регуляции трансляции

4. Синтеза клеточных компонентов для митоза (фаза G2). В частности, синтезируются мономеры и полимер тубулина и т. д. Процесс занимает около 19% времени цикла делящейся клетки.

5. Митоза (фаза М): разделение генетического материала между вновь образующимися дочерними клетками; клеточное деление. Процесс зани­мает 2% времени.

Некоторые химические вещества способны вызывать мутации лишь тех клеток, которые находятся в определенной фазе цикла, это так назы­ваемые цикло-специфичные вещества. Другие действуют на генетиче­ский аппарат не зависимо от того, в каком периоде клеточного цикла находится клетка (цикло-неспецифичные). Такая особенность опреде­ляется механизмом токсического действии веществ (см. выше). К числу цикло-неспецифичных принадлежат мутагены, способные вызывать хи­мическое повреждение ДНК (алкилирующие агенты и химические мо­дификаторы нуклеотидов). Все остальные мутагены являются цикло-специфичными.

Основными видами мутаций, вызываемых химическими веществами, являются:

1) точечная мутация, связанная с модификацией одного нуклеоти-да в структуре ДНК (замещение нуклеотида, выпадение нуклео-тида из цепи, включение дополнительного нуклеотида в цепь);

2) хромосомные аберрации, т. е. изменение структуры хромосом (разрывы молекул ДНК, транслокации фрагментов ДНК) или числа хромосом в клетке.

Далеко не всякая модификация молекулы ДНК (мутация) является опасной для организма.

Клетки обладают способностью корректировать и устранять повреж­дения ДНК. Вследствие этого лишь небольшое число мутаций, иниции­рованных токсикантом, сохраняется в процессе репликации молекулы. Однако если мутация не распознана, извращенная информация транс­крибируется в РНК, а затем экспрессируется в форме неполноценного протеина. Последствия этого для клетки могут быть либо несуществен­ны, либо критичны, в зависимости от функций, выполняемых протеи­ном.

Неблагоприятные эффекты мутагенеза определяются также и тем, в клетках какого типа он реализуется: половых или соматических, стволо­вых и делящихся или созревающих и зрелых. Результатом грубых мута­ций половых клеток и делящихся клеток развивающегося плода являют­ся: стерильность особи, врожденная патология у потомства, тератогенез, гибель плода. Мутации стволовых и делящихся соматических клеток со­провождаются структурно-функциональными нарушениями тканей с не­прерывной физиологической регенерацией (система крови, иммунная система, эпителиальные ткани) и канцерогенезом. Повреждение токси­кантом ДНК зрелой соматической клетки не приводит к пагубным по­следствиям для организма.

S2

Последствия повреждения ДНК зависят от дозы токсиканта. Высокие дозы вызывают цитостатический эффект (гибель пула делящихся кле­ток), дистрофические изменения в клетке, более низкие — канцероген­ное, тератогенное действие.

Существует представление, согласно которому проникновение в ор­ганизм даже единственной молекулы генотоксиканта (в отличие от ток­сикантов с иным механизмом токсического действия) может привести к пагубным последствиям. Дело в том, что химическое повреждение еди­ничной молекулы ДНК в единичной клетке макроорганизма, при стече­нии обстоятельств, может стать причиной образования целого клона клеток с измененным геномом. Вероятность такого события бесконечно мала, но теоретически возможна. Такой характер действия веществ на биосистемы называется беспороговым.

 

5.3. Развитие токсического процесса

 

Повреждение биологических систем в наиболее общей форме реализует­ся нарушением основных функций живого:

• раздражимости;

• энергетического обмена;

• пластического обмена;

• системы физиологической регенерации и размножения;

• информационного обмена;

• интегративной регуляции.

Нарушение энергетического обмена, как правило, приводит к быст­рому формированию нарушений наиболее энергоемких органов (ЦНС, сердечная мышца, почки). Нарушение пластического обмена сопровож­дается медленным развитием длительно текущих патологических процес­сов в наиболее чувствительных органах и системах. Нарушение системы физиологической регенерации тканей проявляется поражением прежде всего системы крови, эпителия слизистой оболочки ЖКТ, органов ды­хания, кожи и ее придатков. Нарушение информационного обмена при­водит к нарушению механизмов нервной и гуморальной регуляции про­цессов, происходящих в организме. Вещества, нарушающие неявную регуляцию, как правило, вызывают быстро развивающиеся эффекты.

Клиническая картина интоксикации зависит прежде всего от того, ка­кие органы и ткани будут вовлечены в патологический процесс.

Проявления токсического процесса, инициируемого токсикантами различных групп, рассматриваются ниже.

 

Глава 6. АНТИДОТЫ. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ОКАЗАНИЯ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ ОТРАВЛЕННЫМ

Специфичность препаратов в отношении действующих токсикантов убывает в ряду: этиотропное — патогенетическое — симптоматическое средство. В такой же последовательности убывает эффективность приме­няемых средств. Этиотропные препараты, введенные в срок и в нужной дозе, порой практически полностью устраняют проявления интоксика­ции. Симптоматические средства устраняют лишь отдельные проявления отравления, облегчают его течение (табл. 14).


       
   
 
 

 

В токсикологии, как и в других областях практической медицины, для оказания помощи используют этиотропные, патогенетические и симпто­матические средства (табл. 13). Поводом для введения этиотропных пре­паратов является знание непосредственной причины отравления, осо­бенностей токсикокинетики яда. Симптоматические и патогенетические вещества назначают ориентируясь на проявления интоксикации.

В токсикологии термину «этиотропное средство терапии» тождествен термин «антидот» (противоядие).

Антидотом (от Antidotum — даваемое против) называется лекарство, при­меняемое при лечении отравлений и способствующее обезвреживанию яда или предупреждению и устранению вызываемого им токсического эффекта (В. М. Карасик, 1961).

Обычно выделяют следующие механизмы антагонистических отноше­ний между антидотом и токсикантом, лежащие в основе предупреждения или устранения токсического эффекта: е химический;

• биохимический;

• физиологический;

• основанный на модификации процессов метаболизма ксенобио­тика.

6.1. Характеристика современных антидотов

В настоящее время антидоты разработаны лишь для ограниченной груп­пы токсикантов. В соответствии с видом антагонизма к токсиканту они могут быть классифицированы на несколько групп (табл. 15).

Таблица 15

Противоядия, используемые в клинической практике

 

Вид антагонизма Противоядия Токсикант
1. Химический ЭДТА, унитиол и др. Со-ЭДТА и др. Азотистокислый Na Амилнитрит Диэтиламинофенол Антитела и Fab-фрагменты Тяжелые металлы Цианиды, сульфиды Гликозиды, ФОС, паракаат, токсины
2. Биохимический Кислород Реактиваторы ХЭ Обратим, ингибит. ХЭ Пиридоксин Метиленовый синий СО ФОС ФОС Гидразин Метгемоглобинообразователи
3. Физиологический Атропин и др. Аминостигмин и др. Сибазон и др. Флюмазенил Налоксон ФОС, карбаматы Холинолитики, ТАД, нейролептики ГАМК-литики Бензодиазепины Опиаты
4. Модификация метаболизма Тиосульфат Na Ацетилцистеин Этанол, 4-метилпиразол Цианиды < ' Ацетаминофен Метанол, этиленгликоль

Антидоты с химическим антагонизмом непосредственно связываются с токсикантами. При этом осуществляется:

• химическая нейтрализация свободно циркулирующего токси­канта;

• образование малотоксичного комплекса;

• высвобождение структуры-рецептора из связи с токсикантом;

• ускоренное выведение токсиканта из организма за счет его «вы­мывания» из депо.

К числу таких антидотов относятся глюконат кальция, используемый при отравлениях фторидами, хелатирующие агенты, применяемые при интоксикациях тяжелыми металлами, а также Со-ЭДТА и гидроксикоба-ламин — антидоты цианидов. К числу средств рассматриваемой группы относятся также моноклональные антитела, связывающие сердечные гликозиды (дигоксин), ФОС (зоман), токсины (ботулотоксин).

Хелатирующие агенты — комплексообразователи. К этим средствам от­носится большая группа веществ, мобилизующих и ускоряющих элими­нацию из организма металлов путем образования с ними водораствори­мых малотоксичных комплексов, легко выделяющихся через почки.

По химическому строению комплексообразователи классифицируют­ся на следующие группы:

1. Производные полиаминполикарбоновых кислот (ЭДТА, пента-цин и т. д.).

2. Дитиолы (БАЛ, унитиол, 2,3-димеркаптосукцинат).

3. Монотиолы (d-пенициламин, N-ацетилпенициламин).

4. Разные (десфериоксамин, прусская синь и т. д.).

Антитела к токсикантам. Для большинства токсикантов эффективные и хорошо переносимые антидоты не найдены. В этой связи возникла идея создания универсального подхода к проблеме разработки антидотов, свя­зывающих ксенобиотики, на основе получения антител к токсикантам. Те­оретически такой подход может быть использован при интоксикациях лю­бым токсикантом, на основе которого может быть синтезирован комплек­сный антиген. Однако на практике существуют значительные ограничения возможности использования антител (в том числе моноклональных) в це­лях лечения и профилактики интоксикаций. Это обусловлено:

• сложностью (порой непреодолимой) получения высокоаффин­ных иммунных сывороток с высоким титром антител к токси­канту;

• технической трудностью изоляции высокоочищенных IgG или их Fab-фрагментов (часть белковой молекулы иммуноглобулина, непосредственно участвующая во взаимодействии с антигеном);

• «моль на моль» — взаимодействием токсиканта и антитела (при умеренной токсичности ксенобиотика, в случае тяжелой инток­сикации, потребуется большое количество антител для его ней­трализации); ,

• не всегда выгодным влиянием антител на токсикокинетику ксе­нобиотика;

• ограниченностью способов введения антител;

• иммуногенностью антител и способностью вызывать острые ал­лергические реакции.

В настоящее время в эксперименте показана возможность создания антидотов на рассматриваемом принципе в отношении некоторых фос-форорганических соединений (зоман, малатион, фосфакол), гликозидов (дигоксин), дипиридилов (паракват) и др. Однако в клинической практи­ке препараты, разработанные на этом принципе, применяются в основ-


 

Глава 6. АНТИДОТЫ. ОБЩИЕ ПРИНЦИ11Ы ОКАЗАНИИ НЬШлижпии I ШМЦЩИ и I ГАШ ItnnWM


ном при отравлении токсинами белковой природы (бактериальные ток­сины, змеиные яды и т. д.).

Биохимические антагонисты вытесняют токсикант из его связи с био­молекулами-мишенями и восстанавливают нормальное течение биохи­мических процессов в организме.

Данный вид антагонизма лежит в основе антидотной активности кис­лорода при отравлении оксидом углерода, реактиваторов холинэстеразы и обратимых ингибиторов холинэстеразы при отравлениях ФОС, пири-доксальфосфата при отравлениях гидразином и его производными (см. соответствующие разделы).

Физиологические антидоты, как правило, нормализуют проведение нервных импульсов в синапсах, подвергшихся атаке токсикантов.

Механизм действия многих токсикантов связан со способностью на­рушать проведение нервных импульсов в центральных и перифериче­ских синапсах. Это проявляется либо перевозбуждением, либо блокадой постсинаптических рецепторов, стойкой гиперполяризацией или депо­ляризацией постсинаптических мембран, усилением или подавлением восприятия иннервируемыми структурами регулирующего сигнала. Ве­щества, оказывающие на синапсы, функция которых нарушается токси­кантом, противоположное токсиканту действие, можно отнести, к числу антидотов с физиологическим антагонизмом. Эти препараты не вступа­ют с ядом в химическое взаимодействие и не вытесняют его из связи с ферментами. В основе антидотного эффекта лежит непосредственное действие на постсинаптические рецепторы или изменение скорости оборота нейромедиатора в синапсе.

Специфичность физиологических антидотов ниже, чем у веществ с химическим и биохимическим антагонизмом. При этом установлено, выраженность наблюдаемого антагонизма конкретной пары токсиканта и «противоядия» колеблется в широких пределах — от очень значитель­ной до минимальной. Антагонизм никогда не бывает полным. Это обу­словлено:

• гетерогенностью синаптических рецепторов, на которые воздей­ствуют токсикант и противоядие;

• неодинаковыми сродством и внутренней активностью веществ в отношении различных субпопуляций рецепторов;

• различиями в доступности синапсов (центральных и перифери­ческих) для токсикантов и противоядий;

• особенностями токсико- и фармакокинетики веществ.

Чем в большей степени в пространстве и времени совпадает действие токсиканта и антидота на биосистемы, тем выраженнее антагонизм меж­ду ними.

В качестве физиологических антидотов в настоящее время используют:

• атропин и другие холинолитики — при отравлениях фосфорорга-ническими соединениями (хлорофос, дихлофос, фосфакол, за­рин, зоман и др.) и карбаматами (прозерин, байгон, диоксакарб и др.);

• галантамин, пиридостигмин, аминостигмин (обратимые ингиби­торы ХЭ) — при отравлениях атропином, скополамином, BZ, дитраном и другими веществами с холинолитической активно­стью (в том числе трициклическими антидепрессантами и неко­торыми нейролептиками);

• бензодиазепины, барбитураты — при интоксикациях ГАМК-ли-тиками (бикукуллин, норборнан, бициклофосфаты, пикротокси-нин и др.);

• флюмазенил (антагонист ГАМК-бензодиазепиновых рецепторов) при интоксикациях бензодиазепинами (диазепам и др.);

• налоксон (конкурентный антагонист опиоидных ц-рецепторов) — антидот наркотических анальгетиков (морфин, фентанил, клони-тазен и др.).

Модификаторы метаболизма препятствуют превращению ксенобиоти­ка в высокотоксичные метаболиты либо ускоряют биодетоксикацию ве­щества.

Используемые в практике оказания помощи отравленным препараты могут быть отнесены к одной из следующих групп: А. Ускоряющие детоксикацию:

• натрия тиосульфат — применяется при отравлениях цианидами;

• бензонал и другие индукторы микросомальных ферментов — мо­гут быть рекомендованы в качестве средств профилактики пора­жения фосфорорганическими отравляющими веществами;

• ацетилцистеин и другие предшественники глутатиона — исполь­зуются в качестве лечебных антидотов при отравлениях дихлор­этаном, некоторыми другими хлорированными углеводородами, ацетаминофеном.

Б. Ингибиторы метаболизма:

• этиловый спирт, 4-метилпиразол — антидоты метанола, этилен-гликоля.

 

6.2. Применение противоядий

 

Поскольку любой антидот это так же химическое вещество, как и токси­кант, против которого его применяют, как правило, не обладающее пол­ным антагонизмом с ядом, несвоевременное введение, неверная доза про­тивоядия и некорректная схема могут самым пагубным образом сказаться на состоянии пострадавшего. Попытки корригировать рекомендуемые способы применения антидотов, ориентируясь на состояние пострадавше­го у его постели, допустимы только для высококвалифицированного спе­циалиста, имеющего большой опыт использования конкретного противо­ядия. Наиболее частая ошибка, связанная с применением антидотов, обу­словлена попыткой усилить их эффективность повышением вводимой дозы. Такой подход возможен лишь при применении некоторых физиоло­гических антагонистов, но и здесь имеются жесткие ограничения, лимити­


руемые переносимостью препарата. В реальных условиях, как и для мно­гих других этиотропных препаратов, схема применения антидотов пред­варительно отрабатывается в эксперименте и лишь затем рекомендуется практическому здравоохранению. Отработка правильной схемы приме­нения препарата является важнейшим элементом разработки и выбора эффективного противоядия. Поскольку некоторые виды интоксикации встречаются нечасто, порой проходит продолжительное время перед тем, как в условиях клиники удается окончательно сформировать оптималь­ную стратегию использования средства.

Лекарственные формы и схемы применения основных противоядий представлены в табл. 16.

Таблица 16

Антидоты

Лекарственные формы и схемы применения некоторых противоядий

Лекарственная форма. Способ применения

Амилнитрит

Ампулы по 0,5 мл в ватно-марлевой обертке. Раздавить ампулу, заложить ее под шлем-маску противогаза и сделать 1-2 глубоких вдоха. При необходимости может быть применен повторно. Отравление цианидами

Аминостигмин

Ампулы ло 1 мл 0,1% раствора. Содержимое одной ампулы ввести подкожно, внутримышечно или внутривенно. Назначать повторно при рецидивах проявлений отравлений М-холинолитиками

Антициан

Ампулы по 1 мл 20% раствора, внутримышечно, повторное введение в дозе 1 мл возможно не ранее чем через 30 мин. Для внутривенного введения содержимое одной ампулы разводят в 10 мл 25-40% раствора глюкозы или 0,85% раствора NaCI и вводят со скоростью 3 мл/мин. Отравление цианидами

Атропина сульфат

Ампулы по 1,0 мл 0,1% раствора; внутривенно, внутримышечно. При интоксикациях ФОС первоначальная доза 2-8 мг, затем по 2 мг через каждые 15 мин до явлений переатропинизации. Отравление ФОС, карбаматами

Дефероксамин (десферал)
Дигоксин- специфичные Fab-антитела Дипироксим

Ампулы, содержащие 0,5 г сухого препарата. Вводят обычно внутримышечно в виде 10% раствора, для чего содержимое 1 ампулы (0,5 г) растворяют в 5 мл стерильной воды для инъекций. Внутривенно вводят только капельно из расчета не более 15 мг/кг в час при тяжелом отравлении железом. Для связывания железа, еще не всосавшегося из желудочно-кишечного тракта, дают внутрь 5-10 г препарата, растворенного в питьевой воде

Порошок во флаконах. Содержимое одного флакона связывает 0,6 мг дигоксина

Дикобальтовая соль ЭДТА Димеркапрол (БАЛ)

 

Ампулы по 1,0 мл 15% раствора, внутримышечно, внутривенно. Можно повторять введение каждые 3-4 ч либо обеспечить постоянную внутривенную инфузию 250-400 мг/ч. Отравление ФОС

Ампулы по 20 мл 1,5% раствора внутривенно, капельно медленно. Отравление цианидами

Ампулы по 3 мл 10% раствора. Вводить 3-5 мг/кг каждые 4 ч внутримышечно в течение 2 дней, затем 2-3 мг/кг каждые 6 ч в течение 7 дней. Отравления мышьяком, свинцом, ртутью

Антидоты

Окончание таблицы 16

Лекарственная форма. Способ применения

Метиленовый синий

Ампулы по 20 мл или флаконы по 50-100 мл 1% раствора в 25% растворе глюкозы («хромосмон»). Содержимое одной ампулы вводить внутривенно медленно. Отравление цианидами, метгемоглобинообразователями (анилин, нитриты, нитробензол и др.)

Налоксон

Ампулы по 1,0 мл 0,1% раствора. Начальная доза 1-2 мг внутривенно, внутримышечно, подкожно. Назначать повторно при рецидивах проявлений отравлений наркотическими анальгетиками

Натрия нитрит
Натрия тиосульфат Пенициламин

Ампулы по 10-20 мл 2% раствора, внутривенно, капельно. Отравление цианидами

Ампулы по 10-20 мл 30% раствора, внутривенно. Отравления цианидами, соединениями ртути, мышьяка, метгемоглобинообразователями

Пиридоксин гидрохлорид Пралидоксим (2-ПАМ) Тетацин-кальций (CaNa2 ЭДТА)

Капсулы по 125-250 мг, таблетки по 250 мг. Принимать внутрь перед едой по 250 мг 4 раза в сутки в течение 10 дней. Интоксикации свинцом, мышьяком

Ампулы по 3-5 мл 5% раствора, внутримышечно, внутривенно при интоксикациях гидразином

Ампулы по 50 мл 1% раствора, вводить внутривенно капельно из расчета 250-400 мг/ч. Отравление ФОС

Ампулы по 20 мл 10% раствора. Содержимое одной ампулы вводят внутривенно капельно в 5% растворе глюкозы или в изотоническом растворе NaCI. Повторное введение возможно не ранее чем через 3 ч. Вводят ежедневно в течение 3-4 дней с последующим перерывом 3-4 дня. Курс лечения — 1 месяц. Отравления ртутью, мышьяком, свинцом

Унитиол

Ампулы по 5 мл 5% раствора, внутримышечно по 1 мл на 10 кг массы тела каждые 4 ч первые 2 дня, каждые 6 ч последующие 7 дней. Отравления мышьяком, ртутью, люизитом

Физостигмин

Ампулы по 1 мл 0,1% раствора. Содержимое одной ампулы ввести подкожно, внутримышечно или внутривенно. Назначать повторно при рецидивах проявлений отравлений М-холинолитическими препаратами

Флюмазенил

Ампулы по 0,5 мг в 5 мл. Начальная доза 0,2 мг внутривенно. Дозу повторяют до восстановления сознания (максимальная суммарная доза — 3 мг). Отравления бензодиазепинами.

Не вводить пациентам с судорожным синдромом и при передозировке трициклических антидепрессантов!

Этанол

Начальная доза рассчитывается на достижение уровня этанола в крови не менее 100 мг/100 мл (42 г/70 кг) — в виде 30% раствора внутрь по 50-100 мл. Отравления метанолом, этиленгликолем

 

6.3. Разработка новых антидотов

 

Поводом для создания эффективного противоядия является либо случай­ное обнаружение факта антагонизма веществ, либо целенаправленное и глубокое изучение механизмов действия токсиканта, особенностей его токсикокинетики и установление на этой основе возможности химиче-


 


ской модификации токсичности. При этом к новым антидотам предъяв­ляются следующие требования:

• высокая эффективность,

• удобство применения,

• возможность длительного хранения,

• дешевизна.

В некоторых случаях к разрабатываемым антидотам предъявляются особо жесткие требования. Так, антидоты боевых отравляющих веществ должны обладать не только высокой эффективностью, но и прекрасной переносимостью, поскольку препараты выдаются на руки бойцам и чет­кий контроль за правильностью их использования организовать весьма затруднительно. Один из путей решения поставленной задачи — создание антидотных рецептур. В состав таких рецептур включают препараты — антагонисты действия токсиканта на разные подтипы структур-мишеней, вещества с различными механизмами антагонизма, а иногда и средства коррекции неблагоприятных эффектов действия антагонистов. За счет этого удается значительно снизить дозы препаратов, входящих в рецепту­ру, повысить терапевтическую широту (переносимость) антидота. По та­кому принципу разрабатываются антидоты ФОВ.

При разработке рецептур сталкиваются с дополнительными трудно­стями. Входящие в рецептуру препараты должны быть химически совмес­тимыми и иметь близкие токсикокинетические характеристики (период полуэлиминации и т. д.).

6.4. Основные принципы оказания первой, доврачебной и первой врачебной помощи при острых отравлениях

Общими мероприятиями неотложной помощи при острых отравлениях являются:

1. Прекращение поступления токсиканта в организм.

2. Удаление невсосавшегося токсиканта из желудочно-кишечного тракта.

3. Применение антидотов.

4. Восстановление и поддержание нарушенных жизненно важных функций.

5. Устранение отдельных синдромов интоксикации.

Прекращение поступления токсиканта в организм

Мероприятия проводят непосредственно в очаге поражения ОВТВ и продолжают за его пределами:

а) при действии ОВТВ в форме газа, пара или аэрозоля и угрозе инга-
ляционного поражения — надевание противогаза (фильтрующего
или изолирующего типа) и немедленная эвакуация из зоны хими-
ческого заражения;

б) при угрозе поражения ОВТВ с выраженным кожно-резорбтивным
действием — надевание средств защиты кожных покровов и эвакуа-
ция из зоны поражения; при попадании ОВТВ на кожу — обработка
открытых участков водой, жидкостью индивидуального противохи-
мического пакета (ИПП) или другими специальными растворами в
течение 5—10 мин с последующей полной санитарной обработкой;

в) при попадании ОВТВ в глаза — немедленное промывание глаз во-
дой или специальными растворами в течение 5—10 мин.

Удаление невсосавшегося токсиканта из желудочно-кишечного тракта

К числу мероприятий, проводимых на догоспитальных этапах оказа­ния помощи, относятся:

а) вызывание рвоты путем надавливания на корень языка после при-
ема 3—5 стаканов воды. Процедура повторяется 2—3 раза (прово-
дится только у пострадавших с сохраненным сознанием; противо-
показана при отравлении веществами прижигающего действия —
концентрированными кислотами, щелочами);

б) зондовое промывание желудка — проводится 10—15 л воды комнат-
ной температуры (18-20° С) порциями по 300-500 мл с помощью
толстого зонда с грушей в верхней его части, присоединенной через
тройник (для продувания зонда при его засорении пищевыми мас-
сами). После введения зонда в желудок необходимо провести ак-
тивную аспирацию желудочного содержимого. После окончания
процедуры через зонд целесообразно ввести один из энтеросорбен-
тов (активированный уголь, карболен, энтеродез, полифепан, аэро-
сил и др.) или 150—200 г вазелинового масла;

в) сифонная клизма.

Применение антидотов

Антидоты назначают в соответствии с рекомендуемыми схемами по­сле идентификации причины интоксикации.

Восстановление и поддержание нарушенных жизненно важных функций

Мероприятия проводятся после выноса пораженного за пределы зоны химического заражения.

а) При нарушениях дыхания:

• восстановление проходимости дыхательных путей — устранение западения языка; скопления слизи в дыхательных путях;

• при угнетении дыхательного центра — введение аналептиков (кордиамина, кофеина, этимизола, бемегрида);

* при нарастающей гипоксии — оксигенотерапия (см. гл. 9. «Отрав­ляющие и высокотоксичные вещества пульмонотоксического дей­ствия»);

• профилактика токсического отека легких (см. гл. 9. «Отравляю­щие и высокотоксичные вещества пульмонотоксического дейст­вия»).

б) При острой сосудистой недостаточности:

внутривенно натрия гидрокарбонат — 250—300 мл 5% раствора.

Устранение отдельных синдромов интоксикации

Мероприятия проводятся после выноса пораженного за пределы зоны химического заражения.

а) Судорожный синдром — внутримышечное или внутривенное вве-
дение диазепама (седуксена) — 3-4 мл 0,5% раствора; внутривенно мед-
ленно натрия тиопентал или гексенал — до 20 мл 2,5% раствора; введение
(внутримышечно или внутривенно) литической смеси: 10 мл 25% раство-
ра магния сульфата, 2 мл 1% раствора димедрола, 1 мл 2,5% раствора ами-
назина.

б) Интоксикационный психоз — внутримышечно аминазин — 2 мл
2,5% раствора и магния сульфат — 10 мл 25% раствора; внутримышечно
тизерцин (левомепромазин) — 2-3 мл 2,5% раствора; внутривенно фен-
танил — 2 мл 0,005% раствора, дроперидол — 1-2 мл 0,25% раствора;
внутрь натрия оксибутират — 3,0—5,0 мл.

в) Гипертермический синдром — внутримышечно анальгин — 2 мл
50% раствора; внутримышечно реопирин — 5 мл; внутривенно или внут-
римышечно литическая смесь.

 

 

< А г I >

* N ii ■

mm ц*4* • * (•

Раздел II. ВОЕННАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ

 

Глава 7. ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ ВОЕННОЙ ТОКСИКОЛОГИИ

 

7.1. Предмет, цели, задачи военной токсикологии

 

Предметом изучения военной токсикологии является токсичность веществ, способных при экстремальных ситуациях вызвать групповое или массовое поражение людей, а также токсические процессы, формирование которых у личного состава приводит к снижению боеспособности воинских кол­лективов.

К числу основных критериев, позволяющих выделить токсиканты, способные при экстремальных ситуациях вызвать массовые поражения людей, относятся:

• возможность их применения с военными целями;

• высокая токсичность при действии через органы дыхания, непо­врежденную кожу и слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта;

» физико-химические свойства, способствующие формированию зон химического заражения;

• большие запасы веществ на производственных объектах и базах хранения.

Вещества, удовлетворяющие этим критериям, могут быть обозначены как отравляющие и высокотоксичные вещества (ОВТВ). К числу ОВТВ прежде всего относятся:

» отравляющие вещества (ОВ) и токсины;

• сильнодействующие ядовитые вещества (СДЯВ), или, по другой терминологии, токсичные химические вещества (ТХВ), или ава­рийно-опасные химические вещества (АОХВ), — потенциальные агенты формирования очагов массовых санитарных потерь при техногенных авариях и катастрофах на промышленных объектах;

• пестициды и фитотоксиканты боевого применения; » диверсионные яды;

• высокотоксичные вещества (ВТВ), действующие при примене­нии современных образцов вооружений (угарный газ, пороховые газы и т. д.).

Как и любые химические вещества, ОВТВ, действуя в различных дозо-временных условиях, способны вызывать самые разнообразные формы токсического процесса. Однако военных токсикологов интересуют преж­де всего процессы, развивающиеся в результате острого воздействия токсикантов, приводящие к снижению боеспособности воинского кол­лектива, — это транзиторные токсические реакции и острые интоксика­ции.

Цель военной токсикологии — совершенствование системы медицинских мероприятий, средств и методов, обеспечивающих предупреждение или ослабление действия ОВТВ при чрезвычайных ситуациях, а также сохране­ние жизни, восстановление здоровья и профессиональной работоспособно­сти пораженного личного состава.

Эта цель достигается путем решения следующих задач:

• изучение токсичности веществ, способных вызвать групповое или массовое поражение личного состава при экстремальных си­туациях, механизмов, патогенеза, проявлений токсического про­цесса, формирующегося при действии ОВТВ;

• совершенствование методов диагностики химического пораже­ния и оценки функционального состояния лиц, подвергшихся воздействию сверхнормативных доз токсикантов;

• создание медикаментозных и иных средств профилактики и оказания помощи пораженным ОВТВ, схем их оптимального использования, а также средств и методов предупреждения и минимизации пагубных отдаленных последствий химического воздействия;

• разработка нормативных и правовых актов, направленных на обеспечение химической безопасности личного состава.

 

7.2. Отравляющие и высокотоксичные вещества (ОВТВ)

Боевые отравляющие вещества (БОВ)

Бурное развитие химической промышленности во второй половине XIX в. явилось материальной основой для реализации идеи применения химических веществ в качестве оружия. 22 апреля 1915 г. с применения газообразного хлора войсками Германии началась эпоха использования современных средств массового уничтожения. В ходе Первой мировой войны было применено около 130 тыс. тонн высокотоксичных соедине­ний примерно 40 наименований.

В годы Второй мировой войны химическое оружие применяли в край­не ограниченных масштабах. Тем не менее работы по созданию новых образцов ОВ не прекращались. В фашистской Германии, а позже и дру­гих странах, были созданы чрезвычайно токсичные фосфорорганические отравляющие вещества (ФОБ). В качестве БОВ в различное время испы-тывались такие вещества, как хлор, фосген, дифосген, хлорпикрин, мы­шьяковистый водород, синильная кислота, хлорциан, органические про­изводные свинца и мышьяка, карбонилы металлов, галогенированные кетоны, 2,2-дихлордиэтилсульфид (сернистый иприт), 2,2,2-трихлортри-этиламин (азотистый иприт), различные фосфорорганические соедине­ния (ФОС), и многие другие.

Цель применения боевых отравляющих веществ (БОВ) заключается в уничтожении противника или выведении его из строя в результате нару­шения дееспособности и причинения ущерба здоровью. БОВ обладают самыми разнообразными физическими, химическими и токсическими свойствами. Далеко не каждое высокотоксичное соединение может рас­сматриваться как потенциальное ОВ. К числу основных требований, предъявляемых к боевым ОВ, относятся:

• способность действовать на разные органы и системы организма;

• быстрота или, напротив, «коварство» действия (наличие продол­жительного скрытого периода);

• отсутствие органолептических характеристик;

• большая продолжительность заражающего действия;

• трудность распознавания причины поражения с помощью раз­личных методов анализа;

• удобство боевого применения;

• устойчивость при хранении;

• дешевизна производства и т. д.

ОВ классифицируются по разным принципам. Значение имеют физи­ческие, химические, токсикологические свойства, тактические и методо­логические соображения.

Для военной медицины особый интерес представляет классификация в соответствии с основным действием на организм и последствиями, к которым это действие приводит. Так, различают ОВ:

1. Смертельного действия:

• нервно-паралитические (зарин, VX);

• кожно-нарывные (иприт, люизит);

• удушающие (фосген, дифосген);

• общеядовитые (синильная кислота, хлорциан).

2. Несмертельного действия:

• психохимические (BZ);

• раздражающие (CN, DM, CS, CR).

По скорости развития поражающего действия в группе ОВ различают:

• быстродействующие (поражение характеризуется минимальным скрытым периодом — минуты): зарин, синильная кислота, CN, DM, CS, CR;

• медленнодействующие (поражение характеризуется длительным скрытым периодом — часы): VX, иприт, люизит, фосген.

В зависимости от продолжительности заражения территории и войск после воздействия, отравляющие вещества подразделяются на:

» нестойкие — поражающие концентрации в зоне химического за­ражения сохраняются несколько десятков минут после их боево­го применения;

• стойкие — поражающие концентрации в зоне химического зара­жения сохраняются в течение нескольких часов и суток.

В странах, производивших ОВ, кроме того, было принято выделять следующие группы (3. Франке, 1973):

♦ Табельные ОВ — вещества, производимые в больших количествах, состоящие на вооружении армий, боевое применение которых определя­ется соответствующими уставами. В США, например, к числу табельных относили V-газы, зарин, ботулотоксин, иприт, адамсит, хлорацетофенон, BZ и другие, включая их всевозможные смеси.

♦ Резервные ОВ — хорошо изученные вещества, которые на данный момент не производятся непосредственно в качестве ОВ, но при необхо­димости могут быть быстро изготовлены промышленностью в достаточ­ных количествах (синильная кислота, галогенцианы, мышьякорганиче-ские и свинецорганические соединения, фосген и др.).

♦ ОВ ограниченного значения — токсичные вещества, свойства ко­торых в целом удовлетворяют требованиям, предъявляемым к ОВ, но которые либо использовались и используются для других целей (фосфо­рорганические инсектициды, мышьяковистый водород и др.), либо про­изводятся в малом количестве, в связи с отсутствием достаточных про­изводственных возможностей.

В 1993 г. была принята Парижская «Конвенция о запрещении приме­нения, разработки и накопления химического оружия». В настоящее вре­мя конвенцию подписали более 150 государств. В соответствии с приня­тыми документами в ближайшие годы предполагается уничтожить запасы химического оружия на планете.

Пестициды

Пестициды — вещества, предназначенные для борьбы с вредителями с целью повышения урожайности и сохранения материальных ценностей, созданных человеком (фитотоксиканты — вещества, предназначенные для поражения различных видов растительности). Наиболее желатель­ным свойством пестицидов является избирательность их действия в от­ношении организмов-мишеней (высокая токсичность для вредителя и

за___________

низкая — для человека). Однако селективность действия подавляющего большинства пестицидов не является абсолютной, поэтому многие ве­щества представляют опасность для человека. Групповое и массовое по­ражение людей возможно при авариях и катастрофах на объектах произ­водства и хранения веществ, при их транспортировке, а также при использовании в военных целях.


Различные классы пестицидов представлены в табл. 17.

К числу наиболее вероятных ОВТВ из числа пестицидов относятся некоторые инсектициды, родентициды и отдельные гербициды из груп­пы фитотоксикантов.

Фосфорорганические инсектициды (ФОН) представляют собой по боль­шей части эфиры фосфорной и тиофосфорной кислот. В настоящее вре­мя это наиболее широко используемые пестициды. Они токсичнее хлор-органических инсектицидов, но менее стойки в окружающей среде и по­тому менее опасны с точки зрения экологии. Среди наиболее известных ФОИ: паратион, диазинон, хлорофос, карбофос, дисульфотион, малати-он. Все ФОС — нейротоксиканты, нарушающие проведение нервных им­пульсов в центральных и периферических холинергических синапсах и вызывающие отсроченную периферическую нейропатию.

Близким ФОС по механизму токсического действия на организм на­секомых и млекопитающих является класс инсектицидов из группы кар-баматов (производные карбаминовой кислоты). К наиболее известным пестицидам этой группы относятся: карбарил (севин), пропоксур (бай-гон), альдикарб (темик). Среди карбаматов найдены и вещества, облада­ющие чрезвычайной токсичностью для лабораторных животных.

Чрезвычайно опасны для человека средства борьбы с грызунами — ро­дентициды. Производные фторуксусной кислоты, соли таллия, использу­емые для этой цели, — высокотоксичные соединения.

Гербициды — это вещества, предназначенные для борьбы с растения­ми, в частности, сорными травами. Динитрофенол, динитро-орто-кре-зол, пентахлорфенол используются как контактные гербициды. Хлорфе-нолы применяют и как фунгициды для защиты древесины от поражения грибами. Печальную известность после войны США против Вьетнама получили производные феноксиуксусной кислоты (2,4-Д и 2,4,5-Т), вхо­дившие в состав так называемой «оранжевой смеси», использовавшейся американцами в качестве дефолиантов. Эти вещества практически не токсичны для человека, однако содержавшийся в качестве примеси 2,4,7,8-тетрахлордибензодиоксин (ТХДД) вызывал поражение людей. Это вещество обладает свойствами иммунотоксиканта, тератогена, мута­гена и канцерогена. Другими известными гербицидами являются парак-ват, дикват, атразин и т. д.

 

Диверсионные яды

Диверсионные яды — это вещества, которые могут быть использованы для заражения продовольствия, воды, обмундирования, других предметов снабжения и т. д. Такие вещества могут применяться диверсионными группами, диверсионно-десантными и воздушно-десантными подразде­лениями (3. Франке, 1973), а также различного рода террористическими группировками. Эти вещества даже в малых количествах могут оказаться весьма эффективными. К диверсионным ядам предъявляют следующие требования:

• высокая токсичность при поступлении через рот;

• отсутствие запаха, цвета, вкуса;

• хорошая растворимость в воде;

• устойчивость к нагреванию и гидролизу;

• наличие достаточно продолжительного скрытого периода дейст­вия;

• трудность обнаружения в организме и в зараженном материале;

• отсутствие специфики в клинической картине поражения;

• отсутствие противоядий и т. д.

Этим требованиям удовлетворяют многие соединения, с которыми может столкнуться военная медицина. С диверсионными целями могут использоваться вещества растительного происхождения (некоторые ал­калоиды, гликозиды), яды грибов (аманитин, афлатоксины, трихотеце-новые микотоксины), яды животных (тетродотоксин, сакситоксин), бак­териальные токсины (тетанотоксин, ботулотоксин), другие органические (производные фторкарбоновых кислот) и неорганические (соли таллия, мышьяка, ртути, азотистой кислоты и т. д.) соединения. Не исключено использование с целью диверсии лекарств, пестицидов, промышленных агентов и т. д., в том числе и боевых отравляющих веществ.

 

Сильнодействующие

и ядовитые вещества (СДЯВ)

Любое вещество, используемое в качестве сырья, исходного компонента синтеза, являющееся конечным продуктом производства или его отхо­дом, обладающее высокой токсичностью, способное формировать доста­точно устойчивые зоны химического заражения и находящееся на про­мышленном объекте в количестве нескольких десятков — сотен тонн, может при авариях и катастрофах стать причиной поражения людей. Пе­речни таких веществ неодинаковы для различных регионов страны (и тем более мира), они постоянно меняются, по мере совершенствования тех­нологий и разработки новых технологических процессов. Поэтому спис­ки и перечни СДЯВ, принятые различными ведомствами, порой включа­ют разные вещества, числом от нескольких десятков до нескольких сотен наименований. Свойства этих веществ (агрегатное состояние, раствори­мость в воде, устойчивость к гидролизу, летучесть и проч.) и биологи­ческая активность различны. Исходя из основных критериев, определя­ющих опасность СДЯВ (токсичность, способность формировать зону заражения, объем производства), к числу веществ, заслуживающих наи­большего внимания, относятся: хлор, аммиак, оксиды серы и азота, ни­трилы и изоцианаты, гидразин и его производные, некоторые металлор-ганические соединения и др.


ЮО


1 D1


Патофизиологическая классификация ОВТВ

Несмотря на разнообразие химических веществ, представляющих инте­рес для военной токсикологии, они могут быть объединены в группы в соответствии с особенностями механизмов, лежащих в основе острого повреждающего действия на организм, известной близостью течения и проявлений формирующегося токсического процесса (транзиторных токсических реакций и острых отравлений). В рамках учебника будут рассмотрены следующие группы отравляющих и высокотоксичных ве­ществ:

1. Вещества, оказывающие преимущественно местное действие на слизистые оболочки глаз и дыхательных путей и вызывающие их раздражение, сопровождающееся временной утратой пораженным дееспособности («ОВТВ раздражающего действия»).

2. Вещества, оказывающие преимущественно местное действие на ды­хательные пути и ткань легких и вызывающие развитие токсичес­кого отека легких («ОВТВ удушающего действия»)

3. Вещества, оказывающие преимущественно резорбтивное действие на организм, сопровождающееся выраженным нарушением функ­ций органов и тканей с высокой метаболической активностью, в основе которого лежит острое повреждение энергетического обме­на («ОВТВ общеядовитого действия»),

4. Вещества, характеризующиеся как местным, так и резорбтивным действием на организм, сопровождающимся структурно-функцио­нальными изменениями со стороны клеток различных органов и тканей, в основе которых лежит нарушение пластического обмена, процессов синтеза белка и клеточного деления («ОВТВ цитотокси-ческого действия»).

5. Вещества, оказывающие преимущественно резорбтивное действие на организм, сопровождающееся нарушением высшей нервной де­ятельности, механизмов регуляции жизненно важных органов и си­стем, в основе которого лежит повреждение процессов генерации, проведения и передачи нервных импульсов («ОВТВ нейротоксиче-ского действия»).

Как и любая другая, предлагаемая классификация веществ носит условный характер, так как все процессы, протекающие в организме, неразрывно связаны между собой и повреждение одного из них непре­менно приводит к повреждению и других. Необходимость выделения веществ в группы продиктована главным образом дидактическими со­ображениями.

■У.З. Химическая обстановка

 

В результате случайного или преднамеренного попадания ОВТВ в окру­жающую среду складывается химическая обстановка. Химическая обста­новка характеризуется масштабом, продолжительностью и опасностью химического заражения.

Химическое заражение — это наличие ОВТВ в окружающей среде (на местности, в воздухе, на вооружении и военной технике и т. д.) в количе­ствах, достаточных для поражения незащищенного личного состава в те­чение определенного времени.

Масштаб заражения определяется размерами зоны химического зара­жения, т. е. площадью, в пределах которой существует вероятность сверх­нормативного воздействия ОВТВ и поражения незащищенного личного состава. Размеры зоны химического заражения определяются не только концентрацией вещества в окружающей среде, но и нормативами его до­пустимого воздействия, установленными руководящими документами, которые на мирное время, аварийные ситуации и военное время, как правило, различны. Так, в мирное время критериями гигиенической оценки степени загрязнения воздуха являются предельно допустимые концентрации (ПДК) веществ для рабочей зоны, максимальные разовые и среднесуточные концентрации для населенных мест и т. д., научно обо­снованные в ходе специальных исследований. Однако эти критерии не предназначены для аварийных ситуаций. Поэтому, в соответствии с «Временным положением о порядке взаимодействия органов исполните­льной власти при аварийных выбросах и сбросах загрязняющих веществ и экстремально высоком загрязнении окружающей природной среды» (1969), под экстремально высокими уровнями загрязнения атмосферного воздуха понимается содержание одного или нескольких веществ, превы­шающее ПДК более чем в 50 раз При сохранении токсиканта в зоне зара­жения на срок менее 8 ч, в 30-49 раз — на срок 8-24 ч и в 20-29 раз — на срок I—2 сут. Для поверхностных и морских вод экстремально высоким загрязнением считается превышение ПДК для веществ высокотоксичных (I—2-го класса опасности) в 5 и более раз, а для веществ умеренно и ма­лотоксичных (3—4-го класса опасности) в 50 и более раз.

В любом случае размеры зон химического заражения будут тем боль­ше, чем большее количество вещества попало в окружающую среду, чем выше его токсичность.

Продолжительность заражения характеризует временные границы, в пределах которых будет сохраняться зона химического заражения. Этот показатель обусловлен стойкостью ОВТВ на местности, т. е. способно­стью вещества сохранять во времени поражающее действие на незащи­щенный личный состав. Стойкость ОВТВ колеблется в чрезвычайно ши­роких границах (табл. 18).


Часть I. ТОКСИКОЛОГИЯ


Глава 7. ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ ВОЕННОЙ ТОКСИКОЛОГИИ


 


Таблица 18

Период полу раз рушения некоторых ксенобиотиков на открытой местности при температуре +15° С

 

Название Продолжительность
Тетрахлорпарадибензодиоксин 9 лет
Бенз(а)пирен 2 года
Карбофуран 45 дней
VX 21 день
Иприт 7 дней
Зарин 4 часа
Синильная кислота минуты

 

Как следует из данных, представленных в табл. 18, зоны возможного химического заражения можно разделить на зоны:

• нестойкого заражения (минуты — часы);

• стойкого заражения (сутки — недели);

• длительного экологического неблагополучия (месяцы — годы). Если в зоне химического заражения находится личный состав, фор­мируется очаг химического поражения — совокупность людей, подвергших­ся сверхнормативному воздействию ОВТВ. Возникновение очагов химиче­ского поражения ОВТВ, как правило, сопровождается формированием санитарных потерь, т. е. у пораженных развиваются интоксикации раз­личной степени тяжести, в результате чего часть личного состава выходит из строя. Выход из строя личного состава оценивается с учетом пораже­ния не ниже легкой степени тяжести на срок не менее суток.

Основными характеристиками очага химического поражения являются: количество пораженных (массовость поражения), наличие и структура по­терь, время формирования потерь, характер токсического процесса у пора­женных. Основные характеристики очага могут быть спрогнозированы методами математического моделирования экстремальных ситуаций.

Массовость поражения людей в зоне химического заражения опреде­ляется как абсолютной численностью пораженных, так и их удельным ве­сом среди населения или личного состава частей и соединений. Так, мас­совые случаи поражения среди населения по интенсивности поражения условно разделяют следующим образом: низкая интенсивность — 20 по­раженных на 1000 человек населения; средняя — 21-50 пораженных; вы­сокая — 51-100; очень высокая — свыше 100.

Время формирования санитарных потерь среди личного состава, попав­шего в зону химического заражения различными ОВТВ, существенно различается. Некоторые ОВТВ действуют практически немедленно (на­пример, синильная кислота, зарин, оксид углерода). Действие других сопряжено с наличием скрытого периода интоксикации (например, фос­ген, иприт, фторэтанол). Наконец, существуют ОВТВ, поражение кото­рыми развивается спустя несколько дней (иногда более недели) после воздействия (например, ботулотоксин, рицин, диоксин, тетраэтилсви-нец). Следовательно, по этому признаку можно выделить ОВТВ быстрого действия, замедленного действия и крайне замедленного действия. Наибо­льшую опасность будут представлять зоны химического заражения, обра­зуемые быстродействующими веществами, так как в этих условия воз­можности медицинской защиты личного состава будут существенно ограничены во времени. Однако зоны заражения, образуемые веществами крайне замедленного действия, также представляют опасность, посколь­ку факт воздействия может долгое время оставаться незамеченным и в этих условиях мероприятия медицинской защиты не будут проводиться.

В зонах химического заражения некоторыми веществами (раздражаю­щие ОВТВ, низкие концентрации отдельных нейротоксикантов, веществ общеядовитого действия и др.) возможно поражение личного состава без формирования санитарных потерь (временная утрата дееспособности — формирование транзиторных токсических реакций). Опасность подоб­ных зон заражения минимальна, однако боеспособность воинских по­дразделений, находящихся в этих зонах, будет существенно снижена.

Наконец, относительно длительное пребывание личного состава в зо­нах химического заражения, характеризующихся пороговыми концентра­циями токсикантов в окружающей среде, может вовсе не приводить к снижению боеспособности, но быть опасным в плане формирования от­даленных последствий действия ОВТВ, проявляющихся аллобиотически-ми состояниями и специальными формами токсического процесса.

 

7М. Медицинская противохимическая защита

 

Медицинская противохимическая защита — это комплекс специальных са­нитарно-гигиенических, профилактических и лечебных мероприятий, про­водимых в целях предупреждения или ослабления действия ОВТВ, а также сохранения жизни, восстановления здоровья и профессиональной работо­способности пораженного личного состава.

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия предусматривают участие медицинской службы в проведении химической разведки в райо­не расположения войск, экспертизу воды и продовольствия на заражен­ность ОВТВ, обучение личного состава правилам поведения на заражен­ной местности и использования индивидуальных средств защиты (ИСЗ), а также проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.

Специальные профилактические медицинские мероприятия включают применение специальных медикаментозных средств, повышающих устой­чивость личного состава к химическим веществам (профилактических ан­тидотов и др.), и индивидуальных средств частичной санитарной обработ­ки.


Специальные лечебные мероприятия включают применение антидотов (само- и взаимопомощи, лечебных), а также некоторых средств патогене­тической и симптоматической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности пораженного, в ходе оказания первой (само- и взаимопомощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим.

Средства, применяемые для осуществления специальных профилак­тических и специальных лечебных мероприятий, называются медицин­скими средствами защиты.

 

Глава 8. ОТРАВЛЯЮЩИЕ

И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА

РАЗДРАЖАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ


 

 

8.1. Общая характеристика

 

Раздражающим называется действие химических веществ на окончания чув­ствительных нервных волокон, разветвляющихся в покровных тканях, со­провождающееся рядом местных и общих рефлекторных реакций и субъек­тивно воспринимаемое как неприятное чувство покалывания, жжения, рези, боли и т. д.

Раздражающее действие присуще большому количеству химических соединений и, в том числе, широко используемых в хозяйственной деяте­льности. Среди них: галогены (хлор, бром), альдегиды (акролеин), кето-ны (ацетон), пары кислот, ангидриды кислот и др. Выраженность раздра­жающего действия в каждом конкретном случае определяется строением токсиканта, его количеством в окружающем воздухе и местом апплика­ции. Большинство веществ, действуя в концентрациях, вызывающих раз­дражение слизистых оболочек (глаз, дыхательных путей), инициируют и иные формы токсического процесса.

Вещества, обладающие высокой избирательностью в действии на чув­ствительные нервные окончания, разветвляющиеся в покровных тканях, называются раздражающими. Поражение ими в реальных условиях, как правило, ограничивается проявлениями исключительно раздражающего действия. Такие вещества могут использоваться в качестве ОВ или средств самозащиты.

Для раздражающих ОВ среднеэффективная концентрация местного действия в тысячи раз меньше среднесмертельной. Поэтому их рассмат­ривают как временно выводящие из строя живую силу противника.

На предмет возможности создания новых образцов раздражающих ОВ в разное время изучались следующие классы соединений:

1. Алифатические и ароматические галогенированные кетоны.

2. Производные нитрилов.

3. Ароматические мышьякорганические соединения.

4. Эфиры форбола и дитерпеновые эфиры.

5. Другие ароматические и гетероциклические соединения.


По способности сообщать галогенированной молекуле кетона свойст­ва раздражающего агента атомы галогенов располагаются в последовате­льности: F < CI < Вг < I. Среди алифатических кетонов наиболее активны бромпропанон и бромбутанон (оба вещества — жидкости), среди галоген-производных ароматических кетонов — хлорацетофенон (по номенклату­ре ОВ иностранных армий — CN).

Общая токсичность нитрилов снижается при введении в молекулу га­логена. Раздражающее действие при этом, напротив, усиливается. Среди веществ этой группы наиболее известны бромбензилцианид (СА) и ор-тохлорбензальмалонодинитрил (CS).

Некоторые производные трехвалентного мышьяка обладают выра­женным раздражающим действием. В этих соединениях за счет двух ва­лентностей осуществляется связь мышьяка с органическим радикалом. Третья, как правило, занята галогеном или CN-группой. Влияние ато­мов галогенов на физиологическую активность мышьякорганических ве­ществ противоположно тому, которое они оказывают на ОВ двух первых групп. Активность токсикантов изменяется в ряду производных КВг<С1. CN-группа в наибольшей степени усиливает биологический эффект. Наиболее известным представителем группы является фенарсазинхлорид (адамсит — DM). Но и другие ароматические мышьякорганические сое­динения обладают высокой раздражающей активностью. Среди них: ди-фенилцианарсин (DC), дифенилхлорарсин (DA) и др.


адамсит (DM) хлорацетофенон (CN)

 
 

Высокой раздражающей активностью обладают соединения сложного строения, такие как дибензоксазепин (CR), экстракт красного перца — капсаицин, морфолид пеларгоновой кислоты, метоксициклогептатриен (СН) и др. (рис. 19).

Раздражающие ОВ используются правоохранительными органами как средства борьбы с нарушителями общественного порядка и для подав­ления террористов и криминальных элементов. В некоторых странах устройства, снаряженные раздражающими веществами, продаются для индивидуального пользования в целях самозащиты. Хотя полагают, что правильное применение раздражающих веществ обеспечивает формиро­вание транзиторного токсического эффекта без серьезных последствий для пострадавшего, тем не менее результаты применения этого оружия порой трудно контролируемы, а формирующиеся эффекты малоопреде­ленны. Непреодолимое желание скорее выбраться из зараженной атмо­сферы практически всегда провоцирует панику.

Широкое применение веществ может привести к появлению большо­го числа пострадавших, при этом не исключено поражение привлекаемо­го для оказания помощи медицинского персонала веществами, сохранив­шимися на одежде и кожных покровах пораженных.

Наиболее чувствительными к раздражению являются покровные тка­ни, в которых плотность нервных окончаний наивысшая, где они более доступны действию химических веществ. Это, прежде всего, конъюнкти­ва глаз, слизистая оболочка дыхательных путей. Покровные ткани в этих областях имеют особенности строения, иннервации и поэтому неодина­ково чувствительны к различным веществам. Некоторые соединения вы­зывают преимущественное раздражение органа зрения и потому называются слезоточивыми О В (лакриматоры), другие — носоглотки и органов дыхания (чихательные ОВ — стерниты).

Галогенированные кетоны и нитрилы проявляют свойства лакримато-ров, мышьякорганические соединения — стернитов, остальные в равной степени раздражают глаза и дыхательные пути (и даже кожу).

Ранее при разработке образцов химического оружия планировалось применение в военных целях не только «чистых» ОВ, но и их смесей. На­пример, рецептура CNS представляла собой смесь хлорацетофенона, хло­роформа и хлорпикрина. Действие таких рецептур сопровождается разви­тием не только раздражающего, но и более тяжелых процессов, например отека легких (см. гл. 9. «Отравляющие и высокотоксичные вещества пуль­монотоксического действия»).

Промышленные токсиканты, обладающие выраженным раздражаю­щим действием, могут быть твердыми, жидкими и газообразными. Разли­чие доз, вызывающих явление непереносимого раздражения слизистых оболочек и смертельное действие, у таких соединений может быть не столь большим, как у ОВ, поэтому в химических очагах, образуемых эти­ми токсикантами при авариях и катастрофах, часто могут наблюдаться и угрожающие жизни формы патологии.



АТМОСФЕРНЫЙ ВОЗДУХ

р02 = 21,4 кПа (159 мм Hg)


 
 

У части лиц, перенесших острое воздействие химических веществ, развивается прогрессирующий воспалительный процесс, который может закончиться стенозом трахеи, бронхоэктатической болезнью, облитера­цией глубоких отделов дыхательных путей.

 

Поражение паренхимы легких

Паренхима легких образована огромным количеством альвеол. Альвео­лы представляют собой тонкостенные микроскопические полости, за­полненные воздухом, открывающиеся в альвеолярный мешочек, альвео­лярный ход или в респираторную бронхиолу. Несколько сотен тесно примыкающих друг к другу альвеолярных ходов и мешочков образуют терминальную респираторную единицу (ацинус).

В альвеолах осуществляется газообмен между вдыхаемым воздухом и кровью. Барьер на пути диффундирующих газов образует мембрана, со­стоящая из слоя альвеолярного эпителия, промежуточного вещества и эндотелиальных клеток капилляров. Альвеолярный эпителий образуется клетками трех типов. Клетки первого типа представляют собой сильно уплощенные структуры, выстилающие полость альвеолы. Именно через эти клетки осуществляется диффузия газов. Клетки второго типа имеют кубовидную форму. Их поверхность покрыта микроворсинками, а цито­плазма богата ламеллярными телами. Эти клетки участвуют в обмене сур-фактанта — поверхностно-активного вещества сложной липопротеидной природы, содержащегося в тонкой пленке жидкости, выстилающей внут­реннюю поверхность альвеол. Уменьшая силу поверхностного натяжения стенок альвеол, это вещество не позволяет им спадаться. Клетки третьего типа — это легочные макрофаги, фагоцитирующие чужеродные частицы, попавшие в альвеолы, и участвующие в формировании иммунологиче­ских реакций в легочной ткани. Макрофаги способны к миграции по ды­хательным путям, лимфатическим и кровеносным сосудам.

Интерстициальное вещество обычно представлено несколькими элас­тическими и коллагеновыми волокнами, фибробластами, иногда клетка­ми других типов.

При патологических процессах в паренхиме легких нарушается основ­ная их функция — газообмен.

Суть газообмена состоит в диффузии кислорода из альвеолярного воз­духа в кровь и диоксида углерода из крови в альвеолярный воздух. Движу­щей силой процесса является разница парциальных давлений газов в крови и альвеолярном воздухе (рис. 22).

Газообмен в легких затрудняется при повреждении любого элемента альвеолярно-капиллярного барьера — эпителия (пневматоцитов), эндо­телия, интерстиция. Повреждение эпителия приводит к нарушению син­теза, выделения и депонирования сурфактанта, увеличению проницаемо­сти альвеолярно-капиллярного барьера, усилению экссудации отечной жидкости в просвет альвеолы. Повреждение эндотелия усиливает прони­цаемость альвеолярно-капиллярного барьера, вызывает гемодинамиче-ские нарушения в легких, изменяет нормальное соотношение объема вентиляции и гемоперфузии легких и т. д. В результате нарушения газо­обмена развивается кислородное голодание, проявляющееся сначала при физической нагрузке, а затем и в покое. При патологии легких наруше­ние газообмена является основной причиной состояний, угрожающих жизни пострадавшего, а иногда и гибели.

Токсические пневмонии

В группу острых пневмоний химической этиологии входят различные, чаще комбинированные, поражения, морфологические особенности кото­рых определяются особенностями токсического действия ксенобиотиков.

Некоторые ОВТВ, вызывающие химические пневмонии, представле­ны в табл. 22.

Таблица 22

ОВТВ, вызывающие острую химическую пневмонию

 

Акролеин Пары минеральных кислот
Аммиак Иприты
Диоксид серы Мышьякорганические соединения

 

Токсиканты повреждают паренхиму легких, захватывая как альвео­лярную стенку (острый, иногда геморрагический, экссудативный альвео-лит), так и легочный интерстиций (диффузная интерстициальная пнев­мония). В тяжелых случаях происходит некротизация легочной ткани и суперинфицирование с формированием абсцессов (акролеин), обструк-тивного поражения дыхательных путей (диоксид серы). Нередко острое воздействие приводит к развитию длительно и вяло текущих токсических процессов в легких.

Отсроченное развитие патологического процесса в легких может быть следствием не столько непосредственной альтерации легочной ткани токсикантом, сколько повреждения ее полиморфноядерными лейкоцита­ми и макрофагами, накапливающимися при воздействии ядовитых газов в паренхиме легких и дыхательных путях. Гибель этих клеток приводит к выходу в легочную ткань лизосомальных энзимов, простагландинов, кол-лагеназы, эластазы, плазмин-активирующих факторов и других биологи­чески активных веществ, что стимулирует воспалительный процесс, фиб­роз, эмфизему, гранулематоз и т. д.

Отек легких

Характерной формой поражения пульмонотоксикантами является отек легких. Суть патологического состояния — выход плазмы крови в стенку альвеол, а затем в просвет альвеол и дыхательные пути. Отечная жидкость заполняет легкие — развивается состояние, обозначавшееся ранее как «утопление на суше».

Отек легких — проявление нарушения водного баланса в ткани легких (соотношения содержания жидкости внутри сосудов, в интерстициаль-ном пространстве и внутри альвеол). В норме приток крови к легким уравновешивается ее оттоком по венозным и лимфатическим сосудам (скорость лимфооттока — около 7 мл/ч).

Водный баланс жидкости в легких обеспечивается:

• регуляцией давления в малом круге кровообращения (в норме 7—9 мм рт. ст.; критическое давление — более 30 мм рт. ст.; ско­рость кровотока — 2,1 л/мин);

• барьерными функциями альвеолярно-капиллярной мембраны, отделяющей воздух, находящийся в альвеолах, от крови, проте­кающей по капиллярам.

Отек легких может возникать в результате нарушения как обоих регу-ляторных механизмов, так и каждого в отдельности.

В этой связи выделяют три типа отека легких:

• токсический отек легких, развивающийся в результате первично­го поражения альвеолярно-капиллярной мембраны на фоне нор­мального, в начальном периоде, давления в малом круге крово­обращения;

• гемодинамический отек легких, в основе которого лежит повы­шение давления крови в малом круге кровообращения вследст­вие токсического повреждения миокарда и нарушения его сокра­тительной способности;

• отек легких смешанного типа, когда у пострадавших отмечается как нарушение свойств альвеолярно-капиллярного барьера, так и миокарда.

Основные токсиканты, вызывающие формирование отека легких раз­ных типов, представлены в табл. 23.

Таблица 23

ОВТВ, вызывающие отек легких

 

Вещества, вызывающие токсический отек легких Вещества, вызывающие гемодинамический отек легких Вещества, вызывающие отек смешанного типа
аммиак арсин люизит
дифосген оксид углерода сероводород,
диоксид серы таллий хлорпикрин и др.
диоксид азота ФОС  
метилизоцианат и др. цианиды и др.  
метилсульфат    
пятифтористая сера    
паракват    
перфторизобутилен    
трехфтористый хлор    
фосген    
хлор и др.    

Токсический отек легких

Собственно токсический отек легких связан с повреждением токсиканта­ми клеток, участвующих в формировании альвеолярно-капиллярного ба­рьера. Имеющие военное значение токсиканты, способные вызывать токси­ческий отек легких, называют ОВТВ удушающего действия.

Механизм повреждения клеток легочной ткани удушающими ОВТВ не одинаков (см. ниже), но развивающиеся вслед за тем процессы доста­точно близки (рис. 23).


12Б


1 27


ДЕЙСТВИЕ ТОКСИКАНТА

 

ПЕРВИЧНЫЕ БИОХИМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ЛЕГОЧНОЙ ТКАНИ
   
РАЗРАСТАНИЕ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ И ГИБЕЛЬ КЛЕТОК:

ГИПОКСИЯ ТКАНИ

♦ эндотелиальных

♦ пневматоцитов 1-го и 2-го типов

♦ бронхиального эпителия

♦ клеток Клара

♦ фибробластов

УСИЛЕНИЕ ПРОНИЦАЕМОСТИ АЛЬВЕОЛЯРНО-КАПИЛЛЯРНОГО БАРЬЕРА

НАРУШЕНИЕ МЕТАБОЛИЗМА БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ:

ОТЕК ЛЕГКИХ

♦ угнетение разрушения катехоламинов, серотонина, гистамина, брадикинина и др.;

♦ активация синтеза простагландинов;

♦ нарушение синтеза сурфактанта

НАРУШЕНИЕ ГЕМОДИНАМИКИ

В МАЛОМ КРУГЕ КРОВООБРАЩЕНИЯ:

НАРУШЕНИЕ ЛИМФАТИЧЕСКОГО ДРЕНАЖА ЛЕГОЧНОЙ ТКАНИ

♦ увеличение объема циркулирующей крови;

♦ замедление скорости кровотока;

 

♦ увеличение притока крови к легким;

♦ нарастание сопротивления току крови;

♦ увеличение давления крови

Рис. 23. Схема патогенеза токсического отека легких

 

Повреждение клеток и их гибель приводят к усилению проницаемо­сти барьера и нарушению метаболизма биологически активных веществ в легких. Проницаемость капиллярной и альвеолярной частей барьера из­меняется не одновременно. Вначале усиливается проницаемость эндоте-лиального слоя, и сосудистая жидкость пропотевает в интерстиций, где временно накапливается. Эту фазу развития отека легких называют ин-терстициальной. Во время интерстициальной фазы компенсаторно при­мерно в 10 раз ускоряется лимфоотток. Однако эта приспособительная реакция оказывается недостаточной, и отечная жидкость постепенно проникает через слой деструктивно измененных альвеолярных клеток в полости альвеол, заполняя их. Эта фаза развития отека легких называется альвеолярной и характеризуется появлением отчетливых клинических признаков. «Выключение» части альвеол из процесса газообмена компен­сируется растяжением неповрежденных альвеол (эмфизема), что приво­дит к механическому сдавливанию капилляров легких и лимфатических сосудов.

Повреждение клеток сопровождается накоплением в ткани легких биологически активных веществ, таких как норадреналин, ацетилхолин, серотонин, гистамин, ангиотензин I, простагландины Ei, Е2, F2, кини-ны, что приводит к дополнительному усилению проницаемости альвео­лярно-капиллярного барьера, нарушению гемодинамики в легких. Ско­рость кровотока уменьшается, давление в малом круге кровообращения растет.

Отек продолжает прогрессировать, жидкость заполняет респиратор­ные и терминальные бронхиолы, при этом вследствие турбулентного дви­жения воздуха в дыхательных путях образуется пена, стабилизируемая смытым альвеолярным сурфактантом. Опыты на лабораторных животных показывают, что содержание сурфактанта в легочной ткани сразу после воздействия токсикантов снижается. Этим объясняется раннее развитие периферических ателектазов у пораженных.

Помимо указанных изменений, для развития отека легких большое значение имеют системные нарушения, включающиеся в патологический процесс и усиливающиеся по мере его развития. К числу важнейших отно­сятся: нарушения газового состава крови (гипоксия, гиперкапния, а затем гипокарбия), изменение клеточного состава и реологических свойств (вязкости, свертывающей способности) крови, расстройства гемодина­мики в большом круге кровообращения, нарушение функций почек и центральной нервной системы.

Характеристика гипоксии

Основная причина расстройств многих функций организма при отрав­лении пульмонотоксикантами — кислородное голодание. Так, на фоне развивающегося токсического отека легких содержание кислорода в арте­риальной крови снижается до 12 об.% и менее, при норме 18—20 об.%, в венозной — до 5—7 об.%, при норме 12—13 об.%. Напряжение СО2 в пер­вые часы развития процесса нарастает (более 40 мм рт. ст.). В дальней­шем, по мере развития патологии, гиперкапния сменяется гипокарбией. Возникновение гипокарбии можно объяснить нарушением метаболиче­ских процессов в условиях гипоксии, снижением выработки СО2 и спо­собностью диоксида углерода легко диффундировать через отечную жид­кость. Содержание органических кислот в плазме крови при этом увели­чивается до 24—30 ммоль/л (при норме 10—14 ммоль/л).

Уже на ранних этапах развития токсического отека легких повышает­ся возбудимость блуждающего нерва. Это приводит к тому, что меньшее, по сравнению с обычным, растяжение альвеол при вдохе служит сигна­лом к прекращению вдоха и началу выдоха (рефлекс Геринга—Брейера). Дыхание при этом учащается, но уменьшается его глубина, что ведет к уменьшению альвеолярной вентиляции. Снижаются выделение двуокиси углерода из организма и поступление кислорода в кровь — возникает ги-поксемия.


 


Снижение парциального давления кислорода и некоторое повышение парциального давления СОг в крови приводят к дальнейшему нараста­нию одышки (реакция с сосудистых рефлексогенных зон), но, несмотря на ее компенсаторный характер, гипоксемия не только не уменьшается, но напротив, усиливается. Причина явления состоит в том, что хотя в условиях рефлекторной одышки минутный объем дыхания и сохранен (9000 мл), альвеолярная вентиляция — снижена.

Так, в нормальных условиях при частоте дыхания 18 в минуту альвео­лярная вентиляция составляет 6300 мл. Дыхательный объем (9000 мл : 18) — 500 мл. Объем мертвого пространства — 150 мл. Альвеолярная вентиляция: 350 мл • 18 = 6300 мл. При учащении дыхания до 45 и том же минутном объеме (9000) дыхательный объем уменьшается до 200 мл (9000 мл : 45). В альвеолы при каждом вдохе поступает только 50 мл воздуха (200 мл — 150 мл). Альвеолярная вентиляция за минуту составляет: 50 мл • 45 = 2250 мл, т. е. уменьшается примерно в 3 раза.

С развитием отека легких кислородная недостаточность нарастает. Этому способствует все усиливающееся нарушение газообмена (затруд­нение диффузии кислорода через увеличивающийся слой отечной жид­кости), а в тяжелых случаях — расстройство гемодинамики (вплоть до коллапса). Развивающиеся метаболические нарушения (снижение пар­циального давления СОг, ацидоз, за счет накопления недоокисленных продуктов обмена) ухудшают процесс утилизации кислорода тканями.

Таким образом, развивающееся при поражении удушающими вещест­вами кислородное голодание может быть охарактеризовано как гипоксия смешанного типа: гжоксическая (нарушение внешнего дыхания), цирку-ляторная (нарушение гемодинамики), тканевая (нарушение тканевого дыхания).

Гипоксия лежит в основе тяжелых нарушений энергетического обме­на. При этом в наибольшей степени страдают органы и ткани с высоким уровнем энерготрат (нервная система, миокард, почки, легкие). Наруше­ния со стороны этих органов и систем лежат в основе клинической кар­тины интоксикации ОВТВ удушающего действия.

Нарушение состава периферической крови

Значительные изменения при отеке легких наблюдаются в перифе­рической крови. По мере нарастания отека и выхода сосудистой жидко­сти во внесосудистое пространство увеличивается содержание гемогло­бина (на высоте отека оно достигает 200—230 г/л) и эритроцитов (до 7—9 • 1012/л), что может быть объяснено не только сгущением крови, но и выходом форменных элементов из депо (одна из компенсаторных реак­ций на гипоксию). Возрастает число лейкоцитов (9—11 ■ 109/л). Значите­льно ускорено время свертывания крови (30—60 с вместо 150 с в обычных условиях). Это приводит к тому, что у пораженных отмечается наклон­ность к тромбообразованию, а при тяжелых отравлениях наблюдается прижизненное свертывание крови.

Гипоксемия и сгущение крови усугубляют гемодинамические нару­шения.

Нарушение деятельности сердечно-сосудистой системы

Сердечно-сосудистая система, наряду с дыхательной, претерпевает наиболее тяжелые изменения. Уже в раннем периоде развивается бради-кардия (возбуждение блуждающего нерва). По мере нарастания гипоксе-мии и гиперкапнии развивается тахикардия и повышается тонус перифе­рических сосудов (реакция компенсации). Однако при дальнейшем нара­стании гипоксии и ацидоза сократительная способность миокарда сни­жается, капилляры расширяются, в них депонируется кровь. Артериальное давление падает. Одновременно усиливается проницаемость сосудистой стенки, что приводит к отеку тканей.

Нарушение деятельности нервной системы

Роль нервной системы в развитии токсического отека легких весьма значительна.

Непосредственное действие токсических веществ на рецепторы ды­хательных путей и паренхимы легких, на хеморецепторы малого круга кровообращения может быть причиной нервно-рефлекторного наруше­ния проницаемости альвеолярно-капиллярного барьера. Дуга такого рефлекса представлена волокнами блуждающего нерва (афферентный путь) и симпатическими волокнами (эфферентный путь), центральная часть проходит в стволе мозга ниже четверохолмий. В эксперименте по­казано, что повышенное наполнение малого круга кровообращения и нарушение водно-солевого обмена у животных, отравленных дифосге­ном, являются следствием рефлекторного усиления продукции гипофи­зом вазопрессина.

Динамика развития отека легких несколько различается при пораже­нии разными веществами удушающего действия. Вещества с выражен­ным раздражающим действием (хлор, хлорпикрин и т. д.) вызывают бо­лее стремительно развивающийся процесс, чем вещества, практически не вызывающие раздражения (фосген, дифосген и т. д.). Некоторые иссле­дователи относят к веществам «быстрого действия» в основном те, кото­рые повреждают преимущественно альвеолярный эпителий, «медленного действия» — поражающие эндотелий капилляров легких.

Обычно (при интоксикации фосгеном) отек легких достигает макси­мума через 16—20 ч после воздействия. На этом уровне он держится в те­чение суток — двух. На высоте отека наблюдается гибель пораженных. Если в этом периоде смерть не наступила, то с 3—4-х сут начинается об­ратное развитие процесса (резорбция жидкости лимфатической систе­мой, усиление оттока с венозной кровью), и на 5—7-е сут альвеолы пол­ностью освобождаются от жидкости. Смертность при этом грозном патологическом состоянии составляет, как правило, 5—10%, причем в первые 3 сут погибает около 80% от общего количества погибших.

Осложнениями отека легких являются бактериальная пневмония, формирование легочного инфильтрата, тромбоэмболия магистральных сосудов.

9.2. ОВТВ удушающего действия

9.2.1. Характеристика отдельных представителей ОВТВ удушающего действия

9.2.1.1. Фосген

CI о—< xOCCI3 дифосген

Фосген относится к группе галогенпроизводных угольной кислоты. Усло­вием физиологической активности таких соединений является наличие связи галоген — карбонильная группа. Замещение одного из галогенов в молекуле соединения на водород или алкильный радикал приводит к рез­кому снижению пульмонотоксичности. Синтезированы хлор-, бром- и фторпроизводные угольной кислоты, токсичность которых близка. В бо­льшей степени требованиям, предъявлявшимся к ОВ, соответствовали хлорпроизводные. Помимо фосгена в качестве ОВ рассматривался трих-лорметиловый эфир угольной кислоты (дифосген). Вещества обладают практически одинаковой биологической активностью. Принято считать, что действие дифосгена обусловлено расщеплением его молекулы на две молекулы фосгена при контакте с тканями легких.

 

о—

фосген

Фосген получен в 1812 г. английским химиком Деви, наблюдавшим взаимодействие хлора с оксидом углерода на солнечном свету, отсюда и название вещества (фосген: от греч. — светорожденный). Применен впервые как ОВ в 1915 г. Германией. Общее количество ОВ, синтезиро­ванного за период 1915—1918 гг., оценивают в 150 ООО т. Около 80% по­гибших в ходе Первой мировой войны от ОВ приходится на долю отрав­ленных фосгеном. В настоящее время запасы фосгена и дифосгена, хранящиеся на армейских складах, подлежат уничтожению. Однако фос­ген и его производные являются важным исходным продуктом синтеза пластмасс, синтетических волокон, красителей, пестицидов. Поэтому производство этого вещества во всех странах с развитой химической про­мышленностью неуклонно возрастает. Фосген является одним из токсич­ных продуктов термической деструкции хлорорганических соединений (фреоны, поливинилхлоридный пластик, тефлон, четыреххлористый уг­лерод), что также необходимо учитывать при организации оказания по­мощи в очагах аварий и катастроф.

Физико-химические свойства

Дихлорангидрид угольной кислоты (фосген) — в обычных условиях бесцветный газ с запахом гнилых яблок или прелого сена, в малых концен­трациях обладает приятным фруктовым запахом. Газообразный фосген в 2,48 раза тяжелее воздуха. При температуре 0° С вещество представляет со­бой жидкость с плотностью 1,432, кипящую при +8,2° С, замерзающую при — 118° С. В воде растворяется плохо: в одном объеме воды — два объе­ма газообразного фосгена (примерно 0,8%). Хорошо растворяется в орга­нических растворителях и некоторых других соединениях — в ледяной ук­сусной кислоте, хлористом мышьяке, хлороформе и т. д. При взаимодейст­вии с водой фосген гидролизуется до соляной и угольной кислот.

При случайном (аварии, катастрофы) или преднамеренном выбросе в окружающую среду формирует зоны нестойкого заражения.

Пути поступления и токсичность

Фосген действует только ингаляционно, оказывает специфическое действие на органы дыхания, а в момент контакта — слабое раздражаю­щее (порой незаметное) действие на глаза и слизистые оболочки. Во внутренние среды не проникает, разрушаясь при контакте с легочной тканью. Запах фосгена ощущается в концентрации 0,004 г/м3. Пребыва­ние в атмосфере, содержащей до 0,01 г/м3, без последствий возможно не более часа. Концентрация 1 г/м3 уже при экспозиции 5 мин более чем в 50% случаев ведет к смерти. Смертельная токсодоза (LQ50) составляет 3,2 г ■ мин/м3.

Основные проявления интоксикации

В тяжелых случаях течение отравления условно может быть разделено на четыре периода: воздействия ОВ, скрытый, развития токсического отека легких, разрешения отека.

В период воздействия выраженность проявлений интоксикации зави­сит от концентрации фосгена. ОВ в небольшой концентрации в момент контакта явлений раздражения обычно не вызывает. С увеличением кон­центрации появляются неприятные ощущения в носоглотке и за груди­ной, затруднение дыхания, слюнотечение, кашель. Эти явления исчезают при прекращении контакта с ОВ.

Скрытый период характеризуется субъективным ощущением благопо­лучия. Продолжительность его в среднем составляет 4—6 ч, но определяет­ся тяжестью интоксикации и зависит от общего состояния организма в мо­мент отравления, поэтому возможны отклонения в обе стороны (1—24 ч).

Основные проявления интоксикации отмечаются в третьем периоде — токсического отека легких, когда отечная жидкость выходит в альвеолы. Усиливается одышка (до 50—60 дыхательных актов в минуту), носящая инспираторный характер. Появляется кашель, постепенно усиливаю­щийся и сопровождающийся выделением изо рта и носа большого коли­чества пенистой мокроты. При перкуссии определяются опущение ниж­них границ легких и неоднородный перкуторный звук. Выслушиваются влажные хрипы разных калибров. По мере нарастания отека жидкость за­полняет не только альвеолы, но также бронхиолы и бронхи. Максималь­ного развития отек достигает к концу первых суток.

При благоприятном течении интоксикации с 3-4-го дня наступает пе­риод разрешения отека. Однако на этом фоне возможно присоединение вторичной инфекции и развитие пневмонии, что и может явиться причи­ной смерти в более поздние сроки (8—15-е сут).


 


При вдыхании OB в малых концентрациях отек легких не развивается. Начальные проявления интоксикации включают головокружение, сла­бость, кашель, чувство сдавления в груди и диспноэ. Возможно развитие слезотечения, тошноты, головной боли. Эти явления исчезают в течение короткого времени после воздействия.

Механизм токсического действия

Попадая в дыхательную систему, вещество слабо задерживается в ды­хательных путях вследствие низкой гидрофильное™. Поражение легких является следствием прямого повреждения веществом клеточных струк­тур аэрогематического барьера. По механизму токсического действия фосген относится к алкилирующим агентам, способным связываться с SH-, NH2- и СОО- группами биологических молекул. Взаимодействуя с альвеолоцитами II типа, токсикант повреждает их, угнетая активность ферментов синтеза фосфолипидов и сурфактанта. Поскольку период по­луобмена сурфактанта у человека достаточно продолжителен (12—24 ч), увеличение силы поверхностного натяжения в альвеолах и их «спадание» обнаруживаются только спустя несколько часов после ингаляции вещест­ва. Проникая далее по градиенту концентраций в глубь альвеолярно-ка­пиллярного барьера, фосген снижает жизнеспособность и метаболиче­скую активность эндотелиальных клеток капилляров легких.

Важную роль в развитии патологии может играть действие вещества на окончания афферентных волокон блуждающего нерва, иннервирую-щего глубокие отделы дыхательной системы.

9.2.1.2. хлор

Хлор был первым веществом, примененным на войне в качестве ОВ. 22 апреля 1915 г. близ города Ипр германские части выпустили его из баллонов (около 70 т), направив поток газа, движимый ветром, на пози­ции французских войск. Эта химическая атака стала причиной пораже­ния более чем 7000 человек. Позже вещество широко применялось на фронтах Первой мировой войны и потому клиническая картина пораже­ния хорошо изучена.

В настоящее время хлор как ОВ не рассматривается. Тем не менее миллионы тонн вещества ежегодно получаются и используются для тех­нических нужд — очистки воды (2-6%), отбеливания целлюлозы и тка­ней (до 15%), химического синтеза (около 65%) и т. д. Хлор является наи­более частой причиной несчастных случаев на производстве.

Физико-химические свойства. Токсичность

Хлор — газ желтовато-зеленого цвета с характерным удушливым запа­хом, примерно в 2,5 раза тяжелее воздуха. Распространяясь в зараженной атмосфере, он следует рельефу местности, затекая в ямы и укрытия. Хо­рошо адсорбируется активированным углем. Химически очень активен. При растворении в воде взаимодействует с ней, образуя хлористоводо­родную и хлорноватистую кислоты. Является сильным окислителем.

Нейтрализуется хлор водным раствором гипосульфита. Он сохраняется и транспортируется в сжиженном виде под повышенным давлением. В слу­чае аварий на объектах производства, хранения, транспортировки и ис­пользования возможно массовое поражение людей.

Уже в минимальных концентрациях (0,01 г/м3) хлор раздражает дыха­тельные пути, действуя в более высоких концентрациях (более 0,1 г/м3), вызывает тяжелое поражение. Пребывание в атмосфере, содержащей хлор в концентрациях 1,5-2 г/м3, сопровождается быстрым (через 2-4 ч) развитием отека легких.

По данным А. А. Лихачева (1931), при регистрации гибели экспери­ментальных животных (собак) в течение трех суток LQ50 составляет око­ло 70 г • мин/м3.

Основные проявления интоксикации

В редких случаях (при ингаляции чрезвычайно высоких концентра­ций) смерть может наступить уже при первых вдохах зараженного возду­ха. Причина смерти — рефлекторная остановка дыхания и сердечной дея­тельности. Другой причиной быстрой гибели пострадавших (в течение 20-30 мин после вдыхания вещества) является ожег легких. В этих случа­ях окраска кожных покровов пострадавшего приобретает зеленоватый от­тенок, наблюдается помутнение роговицы.

Чаще в случаях тяжелого отравления в момент воздействия пострадав­шие ощущали резкое жжение в области глаз и верхних дыхательных пу­тей, стеснение дыхания. Отравленный стремится облегчить дыхание, раз­рывая ворот одежды. Одновременно отмечается крайняя слабость, отрав­ленные падают и лишаются возможности покинуть пораженную зону. Практически с начала воздействия появляется надрывный, мучительный кашель, позже присоединяется одышка, причем в дыхании участвуют до­бавочные дыхательные мышцы. Пораженный старается занять положе­ние, облегчающее дыхание. Речь невозможна. Иногда наблюдается рвота.

Через некоторое время после выхода из зоны поражения может насту­пить некоторое облегчение состояния (скрытый период), однако чаще (в от­личие от поражения фосгеном) полная ремиссия не наступает: сохраняется кашель, болезненные ощущения по ходу трахеи и в области диафрагмы.

Через некоторое время (от нескольких часов до суток) состряние вновь ухудшается, усиливаются кашель и одышка (до 40 дыхательных ак­тов в минуту), лицо приобретает синюшную (синий тип гипоксии), а в крайне тяжелых случаях пепельную (серый тип гипоксии), окраску. Над легкими прослушиваются хрипы. Пострадавший постоянно отхаркивает пенистую желтоватую или красноватую жидкость (более 1 л за сутки). Наблюдаются сильнейшие головные боли, температура тела понижается. Пульс замедлен. Артериальное давление падает. Пострадавший теряет со­знание и погибает при явлениях острой дыхательной недостаточности. Если отек легких не приводит к гибели, то через несколько часов (до 48) состояние начинает улучшаться, отечная жидкость рассасывается. Одна­ко заболевание постепенно переходит в следующий период — осложне­ний, во время которого обычно развиваются явления бронхопневмонии.

Как правило, отравленные, не погибшие в первые 24 ч после воздей­ствия, выживают. Явления бронхита и пневмонии могут наблюдаться в течение нескольких недель, а легочная эмфизема оказывается стойким последствием интоксикации. Часто в качестве осложнения регистриру­ются длительные нарушения сердечной деятельности.

Типичным проявлением поражения умеренными концентрациями хло­ра является увеличение сопротивления дыханию при сохранении диффузи­онной способности легочной ткани. Нормализация дыхательной функ­ции у пострадавших возвращается к норме в течение нескольких месяцев.

В подавляющем большинстве случаев легких поражений хлором на­блюдается полное восстановление здоровья.

Механизм токсического действия

Механизм повреждающего действия хлора на клетки дыхательной си­стемы связывают с его высокой окислительной активностью, способно­стью при взаимодействии с водой образовывать соляную (резкое измене­ние рН среды и денатурация макромолекул) и хлорноватистую кислоты. Хлорноватистая кислота образует в цитозоле клеток хлорамины, имеющие достаточно высокую биологическую активность, может взаимодейство­вать с ненасыщенными связями жирных кислот фосфолипидов и образо­вывать пероксиды, блокировать сульфгидрильные группы олигопептидов и белков. Получены данные, что в реакциях хлорноватистой кислоты с биомолекулами образуется супероксидный радикал — инициатор про­цесса свободнорадикального окисления в клетках.

Данные о влиянии хлора на состояние биохимической системы лег- | ких весьма немногочисленны. Показано, что при ингаляции вещества в ' среднесмертельной токсодозе отмечается снижение в легких крыс содер­жания восстановленного глутатиона и аскорбиновой кислоты, а также активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, глутатионредуктазы, глута-тионпероксидазы и каталазы.

9.2.1.3. Оксиды азота

Оксиды азота (закись — N20; окись — N0; трехокись — N2O3; дву­окись — N02; четырехокись — N2O4; пятиокись — N2O5) входят в состав так называемых взрывных и пороховых газов, образующихся при стрель­бе, взрывах, запуске ракет, оснащенных двигателями, работающими на твердом ракетном топливе. При этом содержание оксидов азота в воздухе может возрастать до 20-40%, что приводит к интоксикации, характер ко­торой определяется составом взрывных газов. Наибольшее значение, с точки зрения опасности воздействия на человека, имеют диоксид (NO2) и монооксид (N0) азота.

При ингаляции оксиды азота представляют опасность уже в концент­рации 0,1 г/м3, а при концентрации 0,5-0,7 г/м3 возможно развитие оте­ка легких. Порог раздражающего действия при 4-минутной экспозиции составляет 0,15 г/м3, при 15-минутной — 0,09 г/м3 (Тиунов Л. А. и соавт.).

Наиболее типичным для оксидов азота является удушающее действие, приводящее к развитию отека легких. В основе действия лежит способ­ность веществ активировать свободнорадикальные процессы в клетках, формирующих альвеолярно-капиллярный барьер. Так, NO2, взаимодейст­вуя в водной среде с кислородом, инициирует образование супероксидных и гидроксильных радикалов, перекиси водорода. Действуя на глутатион, аскорбиновую кислоту, токоферол и т. д., токсикант повреждает низкомо­лекулярные элементы антирадикальной защиты клеток. В результате акти­вируется перекисное окисление липидов и повреждаются биологические мембраны клеток, формирующих альвеолярно-капиллярный барьер. Атаке подвергаются и другие макромолекулы — инициируются процессы, лежа­щие в основе цитотоксичности (см. раздел «Общая токсикология»).

Вдыхание диоксида азота в очень высоких концентрациях приводит к быстрому развитию нитритного шока, часто заканчивающегося гибелью пострадавших. В основе нитритного шока лежит массированное образова­ние в крови метгемоглобина (см. гл. 10. «Отравляющие и высокотоксичные вещества общеядовитого действия») и химический ожег легких. При инга­ляции монооксида азота происходит образование нитрозилгемоглобина с последующим превращением его также в метгемоглобин. Количество об­разовавшегося метгемоглобина при ингаляции оксидов азота в концентра­циях до 0,15 г/м3 невелико и не играет существенной роли в проявлении токсических эффектов. При более высоких концентрациях роль метгемог-лобинообразования в механизме развития патологии возрастает.

Наконец, в случае преобладания в газовой смеси монооксида азота развивается так называемая обратимая форма интоксикации. Поражение сопровождается одышкой, рвотой, падением артериального давления за счет сосудорасширяющего действия NO. Эти явления быстро проходят после удаления пораженного из зараженной атмосферы.

Таким образом, интоксикация оксидами азота в зависимости от усло­вий (концентрация и соотношение веществ во вдыхаемом воздухе) может развиваться либо по удушающему (токсический отек легких), либо по шокоподобному (метгемоглобинообразование, ожог легких), либо по об­ратимому (падение АД) типу.

9.2.1.4. Паракват

Паракват — 1,1-диметил,4,4-дипиридил хлорид, является контактным неселективным гербицидом.

НзС-^N^3J) СНз 2СГ

В 1955 г. его стали широко использовать в сельском хозяйстве. Основ­ными поставщиками пестицида являются Китай, Тайвань, Италия, Япо­ния, Великобритания и США. Применение ядохимиката разрешено бо­лее чем в 130 странах.

Физико-химические свойства. Токсичность

Паракват — кристаллическое вещество белого цвета, без запаха. Хоро­шо растворяется в воде и спиртах; температура кипения 300° С (при этом препарат разлагается). Применяется паракват в виде крупнодисперсного аэрозоля (300—600 мкм). После оседания аэрозольных частиц на почву агент быстро разрушается с образованием малотоксичных продуктов. По­этому даже при интенсивном использовании ядохимиката не отмечено его накопления в окружающей среде.

Токсичность параквата для млекопитающих достаточно высока (табл. 24). Смертельная доза для человека составляет приблизительно 3—5 г.

Таблица 24

Токсичность (LD50) параквата для грызунов, мг/кг

 

 

Путь введения Крысы Мыши
самцы самки самцы самки
Перорально
Подкожно
Внутрибрюшинно -

 

Токсикокинетика

Наиболее частой причиной отравления людей является поступление параквата через рот. После приема вещество всасывается в тонком ки­шечнике (не более 20% от введенного количества) и распределяется в ор­ганизме. Легкие активно захватывают паракват через механизм аккумуля­ции биогенных аминов, метаболизм которых в основном проходит в легочной ткани.

Основные проявления интоксикации

Действуя в дозах выше среднелетальных, вещество поражает все жиз­ненно важные органы (печень, почки, легкие). Развиваются ожог слизи­стой оболочки желудочно-кишечного тракта, диарея, повреждение па­ренхиматозных органов и острый токсический альвеолит. Характерна отсроченная гибель отравленных, через несколько дней или недель, от нарастающего фиброза легких.

Поражение легких при интоксикации паракватом протекает в две фазы. В первую — деструктивную (1-е — 3-й сут) — наблюдается гибель и десквамация альвеолоцитов 1-го и 2-го типов, что становится причиной острого альвеолита, токсического отека легких. Во второй фазе — проли-феративной — происходит замещение альвеолоцитов кубовидными клет­ками, постепенное разрастание фиброзной ткани.

В механизме токсического действия параквата ведущую роль играет образование в результате его метаболизма клетками, накапливающими вещество, активного промежуточного продукта, инициирующего свобод-норадикальный процесс. Повреждение мембран вследствие активации перекисного окисления липидов сопровождается гибелью клеток, фор­мирующих альвеолярно-капиллярный барьер. Наиболее чувствительны к параквату альвеолоциты 1-го типа. Возможно, что в основе повреждения альвеолоцитов лежит не только активация ПОЛ, но и другие механизмы.

Важную роль в процессе разрастания соединительной ткани в легких играют альвеолярные макрофаги и нейтрофилы крови. Эти клетки, акти­вированные паракватом, продуцируют специфические гликопротеины, усиливающие пролиферацию фибробластов и их фиксацию на базальной мембране альвеол.

Предотвратить накопление параквата в легких после его приема на практике не удается. Субстраты — конкуренты яда (цистамин, путресцин и т. д.) могут оказать эффект лишь в ранние сроки от начала интоксика­ции (первые 8—12 ч).

При отравлениях паракватом абсолютно противопоказана оксигеноте-рапия. Данное мероприятие достоверно ускоряет гибель отравленных. Только в случаях угрожающей жизни гипоксемии (р02 в артериальной крови менее 40 мм рт. ст.) возможна ингаляция кислорода.

9.2.2. Диагностика поражения
ОВТВ удушающего действия

Первым шагом на пути выявления лиц, подвергшихся острому воздейст­вию токсикантов, является констатация самого факта воздействия. В тех случаях, когда этот факт очевиден (в лицо солдату выброшена струя ток­сического агента), процедура носит формальный характер (регистрация случая). Однако значительно чаще это не простая задача.

Поскольку транзиторные токсические реакции быстро исчезают, а стойкие признаки острого ингаляционного поражения формируются по­степенно, диагностика развивающейся патологии в ранние сроки пред­ставляет известную сложность. Рентгенографические изменения в легких в первые часы после воздействия ОВТВ отсутствуют; содержание газов в крови — в пределах нормы. Существуют косвенные признаки, позволяю­щие предположить возможность поражения пульмонотоксикантами. К их числу относятся: ожег кожи лица, слюнотечение, затруднение дыха­ния, кашель и т. д. Лиц, доставленных из зоны пожара (особенно при воз­горании синтетических материалов) или взрыва в закрытом помещении, всегда следует рассматривать как потенциально отравленных. Особое внимание следует уделять пострадавшим, находящимся в бессознатель­ном состоянии, поскольку вероятность получения тяжелого отравления у них выше.

9.2.3. Медицинская защита

Медицинская защита от поражения веществами удушающего действия предполагает проведение целого комплекса мероприятий, в который входят:



Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

• использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты органов дыхания) в зоне химического зараже­ния.

Специальные лечебные мероприятия:

• своевременное выявление пораженных;

• применение средств патогенетической и симптоматической те­рапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособно­сти, в ходе оказания первой (само- и взаимопомощь), доврачеб­ной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;

• подготовка и проведение эвакуации.

Оказание помощи

За всеми лицами, доставляемыми из зон заражения ОВТВ удушающего действия, устанавливается тщательное наблюдение. Периодически про­водятся клинико-диагностические исследования (частота дыхания и пу­льса, анализ крови, рентгенография легких, газовый состав крови и т. д.). Показания к принятию решений по оказанию помощи пораженным представлены в табл. 25.

Таблица 25

Показания к принятию решений по оказанию помощи пораженным ОВТВ удушающего действия

Показания к госпитализации:

« поражение в замкнутом пространстве

« сохранение признаков поражения (кашель, одышка и т. д.) долее 4 ч « нарушение сознания « ожог кожи лица

■ загрудинные боли

Показания к оказанию неотложной помощи: » угнетение сознания

Показания к интубации: ■ ларингоспазм • тяжелый отек гортани « острая дыхательная недостаточность, угрожающая жизни

• гипоксия "
> снижение объеме форсированного выдоха

4. Снижение объема крови, циркулирующей в малом круге крово­обращения (вынужденное положение тела; форсированный ди­урез; жгуты на конечности).

5. Стимуляция сердечной деятельности.

6. Борьба с осложнениями (антикоагулянты; антибиотики).
Общая продолжительность лечения пострадавших — около 15—20

дней, осложненных форм — 45—55 дней.

Поскольку при экстремальных ситуациях пострадавшие часто имеют со­путствующие поражения (ожоги, шок) и нередко нуждаются в переливании большого количества жидкостей, оказание им помощи весьма затруднено.

Медицинские средства защиты


Антидоты ОВТВ удушающего действия отсутствуют. В качестве медицин­ских средств защиты (на догоспитальном этапе) используют препараты, предназначенные для профилактики или устранения (минимизации) раз­вивающихся эффектов, угрожающих жизни, здоровью пострадавших, снижающих их дееспособность (табл. 26).


часть i. юксикология


Глава 9. ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЬСIЬАI iyj IbMUHU I ЦКСИЧЬСКЦГО ДЕЙСТВИЯ


 


Кислородотерапия й

Традиционно одним из важных элементов оказания помощи поражен­ным удушающими ядами является раннее применение кислорода. Уже достаточно давно было отмечено, что использование 02 (в том числе под положительным давлением) благоприятно сказывается на течении токси­ческого отека легких (Савицкий Н. Н., 1938; Голиков С. Н., 1972 и др.). Считалось, что кислородная терапия должна быть ранней. Проводить ее необходимо до исчезновения признаков гипоксии.

В последние годы наметилась тенденция к пересмотру некоторых по­ложений, касающихся применения кислорода при поражении удушаю­щими веществами. Основанием для этого служат данные о повреждаю­щем действии высоких концентраций 02 на легочную ткань (преимуще­ственно за счет активизации свободнорадикальных процессов в клетках эндотелия легочных капилляров), способности кислорода провоцировать бронхоспазм, спазм сосудов малого круга кровообращения, а также дан­ные, свидетельствующие об усилении токсичности некоторых удушаю­щих ядов на фоне ингаляции кислорода. Отчетливое потенцирующее действие кислорода отмечено при экспериментальных поражениях хло­ром и паракватом, в меньшей степени при ингаляции оксидов азота. В этой связи важен выбор оптимального режима ингаляции кислорода, по­зволяющего обеспечить эффективный газообмен при минимальной кон­центрации кислорода во вдыхаемой газовой смеси.

С учетом сказанного, после действия сильных прижигающих агентов (типа хлора) оказание помощи следует начинать не с ингаляции кислоро­да, а с ликвидации ларинго-, бронхоспазма и болевого синдрома, что не­редко бывает достаточным для устранения гипоксии. Критериями необ­ходимости оксигенотерапии являются клинические признаки дыхатель­ной недостаточности — цианоз, тахипноэ, брадикардия, снижение АД, уменьшение парциального давления 02 в артериальной крови ниже 65 мм рт. ст. По мнению Мартина и Кохеля (1988), при поражениях удушающи­ми ядами не следует использовать газовые смеси, содержащие более 50-55% 02.

В очаге поражения и при транспортировке на этапах медицинской эвакуации ингаляции кислорода осуществляют с помощью кислородных ингаляторов КИ-4М и И-2. Оба прибора рассчитаны на кратковременное применение. Поскольку газообмен при отеке легких затруднен из-за на­личия в воздухоносных путях отечной вспенившейся жидкости, наряду с оксигенотерапией используют вещества, повышающие поверхностное натяжение отечной жидкости и уменьшающие ее объем. К таким вещест­вам, получившим название противовспенивающих, относятся этиловый спирт, 10% водный раствор коллоидного силикона, 10% спиртовой рас­твор антифомсилана и др. Эти средства применяют ингаляционно.

Кортикостероидные препараты

Назначение глюкокортикостероидов при поражениях ОВТВ удушающего действия преследует три основные цели:

• снижение выраженности обструкции дыхательных путей;

• уменьшение проницаемости альвеолярно-капиллярной мембраны;

• устранение нарушений гемодинамики.

В экспериментальных исследованиях с ингаляцией удушающих ве­ществ (фосгена, оксидов азота) показано, что раннее использование кор-тикостероидов приводит к заметному снижению летальности, уменьше­нию частоты и степени выраженности токсического отека легких. Авторы работ рассматривают глюкокортикостероиды как главное средство лече­ния этих поражений, подчеркивается необходимость их возможно более раннего использования, рекомендуются высокие и очень высокие дозы препаратов.

Вместе с тем хорошо известны и опасности, связанные с использова­нием кортикостероидов, главная из которых состоит в повышении веро­ятности развития серьезных инфекционных осложнений. Некоторые авторы считают эту опасность столь существенной, что рекомендуют воздержаться от этих препаратов при некоторых формах поражения, в частности, при комбинации респираторных поражений с ожогами.

Преодоление противоречия лежит в возможности ингаляционного (преимущественно местного) применения препаратов. Так, по мнению Диллера (1984), условием успешной терапии поражения удушающими веществами является возможно более раннее (в скрытом периоде) инга­ляционное применение дексазона-21-изоникотината, причем только за первые сутки рекомендуется совершить до 250 ингаляций.

Оправдан ингаляционный способ введения такого аэрозольного пре­парата, как дексаметазон, со скоростью 150 ингаляций в течение первых 6 ч после поражения. При крайне тяжелой интоксикации или запоздалом лечении (развившемся отеке) переходят на парентеральное введение преднизолона.

Продолжается поиск альтернативных средств снижения альвеоляр­но-капиллярной проницаемости и предупреждения отека легких.^ В ка­честве таковых испытываются нестероидные противовоспалительные препараты, влияющие на метаболизм эйкозаноидов, простациклинов (диклофенак), антиоксиданты (большие дозы аскорбиновой кислоты, производные антрохинона, диметилсульфоксид, восстановленный глу-татион, унитиол, витамины Е и А), ингибиторы протеаз (контрикал), ингибиторы NO-синтазы (L-нитроаргинин), блокаторы кальциевых ка­налов (верапамил) и т. д.


       
   
 
 


часть i. iuitwvmujiui ия


Глава 10. ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА ОБЩЕЯДОВИТОГО ДЕЙСТВИЯ


 


       
   
 

                   
         
 
 
 
 


 

нями организма. Процесс насыщения гемоглобина 02 и рассыщения ок-сигемоглобина описывается S-образной кривой (см. рис. 26). Такая форма зависимости между р02 и % НЮ есть следствие явления взаимодействия четырех субъединиц гемоглобина в молекулярном комплексе (гем-гем взаимодействие). Физиологический смысл явления — обеспечение мак­симально возможного выделения кислорода в ткани при незначительном различии парциального давления газа в крови и тканях (при р02 в крови около 40 мм рт. ст. и р02 в тканях около 20 мм рт. ст. гемоглобин высво­бождает около 50% связанного кислорода).

В норме на сродство кислорода к гемоглобину влияют многочислен­ные факторы. Среди основных: рН, рС02 (эффект Бора), биорегуляторы процесса диссоциации оксигемоглобина (2,3-дифосфоглицерат и др.). При повышении рН, рС02 и содержания 2,3-дифосфоглицерата в эрит­роцитах сродство гемоглобина к кислороду снижается — отдача кислоро­да тканям возрастает.

Из сказанного ясно, что вещества, взаимодействующие с гемоглоби­ном и нарушающие его свойства, будут существенно изменять кислород-транспортные свойства крови, вызывая развитие гипоксии гемического типа.

Кислородное голодание плохо переносится человеком и другими млекопитающими и в тяжелых случаях может привести к серьезным на­рушениям со стороны различных органов и систем. Особенно чувствите­льными к гипоксии являются клетки органов с интенсивным энергооб­меном — сердечной мышцы, почек и головного мозга (табл. 27).

Таблица 27

Потребление кислорода различными органами крысы (по Field et al., 1939)

Орган Скорость потребления кислорода, мл/г ткани а минуту
Скелетная мускулатура 0,875
Кожа 0,416
Кости 0,153
Кровь 0,025
Печень 2,010
Почки 4,120
Мозг 1,840
Легкие 1,250
Сердце 1,930

Функциональная состоятельность мозга целиком зависит от непре­рывного снабжения его кислородом. Так, при полной аноксии «местных» запасов кислорода (7-10 мл) хватает лишь на 10 с. Мозг, составляя по массе 2-3% от массы тела, потребляет около 20% всего потребляемого

______ Глава 10. ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА ОБЩЕЯДОВИТОГО ДЕЙСТВИЯ

организмом кислорода. Нормальная скорость кровотока составляет 50—60 мл/мин/100 г ткани, а скорость поглощения 02 — 3,5 мл/мин/100 г ткани. Собственно нервные клетки составляют 5% от общей массы мозга, но по­требляют 25% 02, потребляемого мозгом (нейрон — 350—450 мкл Ог/мин; глиальные клетки — 60 мкл Ог/мин). До 90% вырабатываемой и потребля­емой энергии расходуется на поддержание электрохимического градиента возбудимых мембран и метаболизм биологически активных веществ, уча­ствующих в передаче нервных импульсов. Неудивительно, что сознание, как функциональный феномен, утрачивается уже в течение несколько се­кунд полной аноксии мозга. Необратимые изменения нейронов наступают позже, спустя 4—5 мин после полного прекращения снабжения мозга кис­лородом. Другие органы и ткани, расходующие энергию в основном на обеспечение пластического обмена (процессы синтеза и разрушения структурных элементов живого), способны переживать (хотя и с наруше­ниями функций) нехватку кислорода в течение нескольких часов.

Токсиканты, избирательно нарушающие кислородтранспортные фун­кции крови, обладают высокой токсичностью.

10.1.1.1. ОВТВ, образующие карбоксигемоглобин

Карбоксигемоглобин образуется при действии на организм монооксида углерода (СО), так называемого угарного газа, а также при отравлении некоторыми карбонилами металлов, которые, попав в организм, разру­шаются с образованием СО. В недалеком прошлом тетракарбонил никеля [Ni(CO)4] и пентакарбонил железа [Fe(CO)s] изучались на предмет воз­можности создания на их основе боевых отравляющих веществ.

10*1.1.1.1. Карбонилы металлов

Соединения металлов с СО называются карбонилами металлов. Их при­меняют в некоторых областях химической промышленности. Из множе­ства соединений особый интерес представляют пентакарбонил железа и тетракарбонил никеля — вещества, легко разлагающиеся с образованием СО. Оба токсиканта представляют собой бесцветные летучие жидкости (максимальная концентрация в воздухе — более 300 г/м3), пары которых примерно в 6 раз тяжелее воздуха (могут образовывать нестойкие зоны заражения). Плохо растворяются в воде; хорошо — в липидах.

Действуют как ингаляционно, так и через неповрежденную кожу (в крови разрушаются с образованием СО).

В зонах заражения возможны два варианта поражения — собственно веществами и продуктами их разложения. Собственно вещества обладают свойствами пульмонотоксикантов (см. выше). Тяжелое поражение со­провождается развитием (в течение 10—15 ч) токсического отека легких. Токсичным продуктом разложения веществ является оксид углерода, особенности действия которого представлены ниже.

10.1.1.1.2. Оксид углерода (СО)

Оксид углерода является продуктом неполного сгорания углерода. Он об­разуется в качестве примеси везде, где происходит горение углеродсодер-жащего топлива (топка печей, эксплуатация двигателей внутреннего сго­рания и т. д.). Массовые поражение угарным газом возможны в очагах пожаров и при накоплении вещества в плохо вентилируемых пространст­вах — помещениях, туннелях, шахтах и т. д., где действует источник его образования.

Физико-химические свойства

СО — бесцветный газ, не имеющий запаха, с низкой плотностью по воздуху (0,97). Кипит при -191,5° С и замерзает при —205, Г С. В воде и плазме крови растворяется мало (около 2% по объему), лучше в спирте. Смесь СО с воздухом способна взрываться. Плохо сорбируется активиро­ванным углем и другими пористыми материалами. Оксид углерода как соединение с двухвалентным атомом углерода является восстановителем и может вступать в реакции окисления. На воздухе горит синим пламе­нем с образованием диоксида углерода. При нормальной температуре превращение СО в С02 идет при участии катализаторов, например гопка­лита [смеси двуокиси марганца (60%) и окиси меди (40%)]. Поскольку газ легче воздуха, зоны нестойкого химического заражения на открытом про­странстве могут формироваться лишь в очагах обширных пожаров.

Токсичность

Чувствительность людей к оксиду углерода колеблется в довольно ши­роких пределах. Она зависит от многих факторов: от длительности экспо­зиции, степени физической нагрузки в момент действия яда, от температу­ры внешней среды и состояния организма. Отравление наступает быстрее и протекает тяжелее при анемиях, авитаминозах, у истощенных людей. Пребывание в атмосфере, содержащей 0,01 об. % СО (0,2 мг/л), при физи­ческой нагрузке допустимо не долее 1 ч. После этого появляются признаки отравления. Отчетливая клиническая картина острого поражения развива­ется при содержании СО в воздухе более 0,1 об. %.

Токсикокинетика

Единственный способ поступления газа в организм — ингаляцион­ный. Оксид углерода, при вдыхании зараженного им воздуха, легко прео­долевает легочно-капиллярную мембрану альвеол и проникает в кровь. Скорость насыщения крови оксидом углерода увеличивается при повы­шении его парциального давления во вдыхаемом воздухе, усилении внешнего дыхания и интенсификации легочного кровообращения (уве­личиваются при физических нагрузках). По мере увеличения концентра­ции яда в крови скорость резорбции замедляется. При достижении рав­новесия в содержании СО в альвеолярном воздухе и в крови дальнейшее поступление его в организм прекращается.

Выделение оксида углерода из организма при обычных условиях про­исходит в неизмененном состоянии также через легкие. Период полувы­ведения составляет 2—4 ч.

Основные проявления интоксикации

Раздражающим действием оксид углерода не обладает. Контакт с ве­ществом проходит незамеченным. Тяжесть клинической картины отрав­ления угарным газом определяется содержанием СО во вдыхаемом возду­хе, длительностью воздействия, потребностью организма в кислороде, интенсивностью физической активности пострадавшего. По степени тя­жести интоксикации принято делить на легкие, средние и тяжелые.

Легкая степень отравления формируется при действии относительно невысоких концентраций яда. Она развивается медленно (порой в тече­ние нескольких часов) и характеризуется сильной головной болью, голо­вокружением, шумом в ушах, потемнением в глазах, понижением слуха, ощущением «пульсации височных артерий», тошнотой, иногда рвотой. Нарушается психическая деятельность: пораженные теряют ориентиров­ку во времени и пространстве, могут совершать немотивированные по­ступки. Отмечается повышение сухожильных рефлексов. У отравленного развиваются тахикардия, аритмия, повышается артериальное давление. Возникает одышка — признак компенсаторной реакции организма на развивающуюся гипоксию. Однако в результате одышки увеличивается количество выдыхаемого диоксида углерода (С02), развивается газовый алкалоз. Кроме того, учащение дыхания при нахождении человека в отравленной зоне является дополнительным фактором, ускоряющим по­ступление оксида углерода в организм.

Легко пораженный СО утрачивает боеспособность. Однако при прекра­щении поступления яда в организм все перечисленные симптомы отравле­ния в течение нескольких часов проходят без каких-либо последствий.

При продолжительном поступлении оксида углерода в организм или при действии его в более высоких концентрациях развивается отравление средней степени тяжести, характеризующееся более выраженными про­явлениями интоксикации, большей скоростью их развития. Нарушается координация движений. Сознание затемняется, развиваются сонливость и безразличие к окружающей обстановке, появляется выраженная мы­шечная слабость. Слизистые оболочки и кожа приобретают розовую окраску. Могут развиваться фибриллярные подергиваний мышц лица. Возможно повышение температуры тела до 38—40° С. Одышка усиливает­ся, пульс учащается. Артериальное давление после кратковременного подъема, связанного с возбуждением симпатико-адреналовой системы и выбросом катехоламинов из надпочечников, снижается. Этот эффект объясняют прямым действием СО и рефлекторной реакцией (с хеморе-цепторов каротидного синуса) на центры регуляции сосудистого тонуса.

Прогрессирующая гипоксия активирует процессы анаэробного глико­лиза, о чем свидетельствует активация ряда ферментов (альдолазы, дегид-рогеназы-3-фосфоглицеринового альдегида, лактатдегидрогеназы). В резу­льтате в организме накапливаются молочная и пировиноградная кислоты.


15Q



Это способствует развитию метаболического ацидоза, который приходит на смену газовому алкалозу.

При отравлении средней степени тяжести в большинстве случаев через несколько часов (до суток) после прекращения действия яда состояние по­страдавших существенно улучшается, однако довольно долго сохраняются тошнота, головная боль, сонливость, склонность к головокружению, шат­кая походка.

Тяжелое отравление характеризуется быстрой потерей сознания, по­явлением признаков гипертонуса мышц туловища, конечностей, шеи и лица (ригидность затылочных мышц, тризм жевательной мускулатуры). На высоте токсического процесса могут развиться судороги клонико-то-нического характера. Кожные покровы и слизистые оболочки приобрета­ют ярко-розовый цвет (признак высокого содержания карбоксигемогло-бина в крови). Если в этот период пострадавший не погибает, судороги прекращаются, но развивается кома: утрачиваются рефлексы, мышцы расслабляются. Дыхание становится поверхностным, неправильным. Зрачки расширены, на свет не реагируют. Пульс частый, слабого напол­нения, артериальное давление резко снижено. При регистрации биоэлек­трической активности сердца на электрокардиограмме определяются экстрасистолия, нарушение внутрисердечной проводимости, признаки диффузных и очаговых мышечных изменений, острой коронарной недо­статочности. Изменения в мышце сердца, регистрируемые на ЭКГ, отча­сти обусловлены изменением электролитного состава крови: увеличива­ется содержание кальция и магния, уменьшается содержание натрия и калия. В связи с сужением периферических сосудов происходит перепол­нение кровью внутренних органов и полых вен. Развиваются застойные явления, затрудняющие работу сердца.

В крови, вследствие рефлекторного сокращения селезенки, увеличи­вается до 6—7* 1012/л количество эритроцитов, развиваются лейкоцитоз со сдвигом формулы крови влево, относительная лимфопения и эозино-пения. Растет содержание мочевины в крови. В таком состоянии отрав­ленный может пребывать несколько часов, и при нарастающем угнете­нии дыхания с прогрессирующим падением сердечной деятельности наступает смертельный исход. При благоприятном течении отравления и своевременном оказании медицинской помощи симптомы интоксика­ции исчезают, и через 3—5 дней состояние пострадавшего нормализуется. Изменения ЭКГ при тяжелых отравлениях порой выявляются в течение нескольких недель и даже месяцев.

В случае высокого содержания во вдыхаемом воздухе оксида углерода (до нескольких процентов) на фоне пониженного парциального давления 02 (до 17—14%) при выполнении физической нагрузки, сопровождаю­щейся усиленным газообменом (ситуация, возникающая при пожарах, взрывах боеприпасов в замкнутых пространствах и т. д.), развивается мол­ниеносная форма отравления (Другов Ю. В., 1959). Пораженные быстро теряют сознание. Возможны кратковременные судороги, за которыми наступает смерть или развивается тяжелая кома. Прогноз неблагоприят­ный, если коматозное состояние продолжается более двух суток.

Выделяют также синкопальную форму интоксикации. По данным Б. И. Предтеченского, эта разновидность поражения составляет до 10-20% всех случаев отравления и развивается у лиц с нарушенными механизма­ми регуляции гемодинамики. При этом варианте течения отравления на­блюдается резкое снижение артериального давления, сознание быстро утрачивается, кожные покровы и слизистые оболочки становятся блед­ными («белая асфиксия»). Развившееся коллаптоидное состояние может продолжаться несколько часов. Возможен смертельный исход от парали­ча дыхательного центра.

Осложнения острой интоксикации

При отравлениях тяжелой степени могут наблюдаться осложнения, которые снижают дееспособность или полностью лишают человека рабо­тоспособности в течение длительного времени. Чаще эти осложнения развиваются не сразу после отравления, а по прошествии нескольких дней или даже недель. К таким осложнениям относятся деструктивные процессы в ткани мозга, приводящие к формированию стойких наруше­ний функций центральной нервной системы (ослабление памяти, неспо­собность к умственному напряжению, изменения психической деятель­ности). Нарушения со стороны периферической нервной системы харак­теризуются невритами, радикулитами, парестезии. Иногда развиваются параличи и парезы конечностей. Возможны расстройства зрения, слуха, обоняния и вкуса. Тяжелое отравление часто осложняется пневмонией и отеком легких, вследствие нарушения легочного кровообращения и сер­дечной недостаточности, а также рабдомиолизом с последующей острой почечной недостаточностью.

Механизм токсического действия

Оксид углерода in vitro активно взаимодействует с многочисленными гем-содержащими протеидами (гемоглобин, миоглобин, цитохромы и т. д.) при условии, что железо, входящее в структуру порфиринового кольца их простетической группы, находится в двухвалентном состоя­нии. Связь двухвалентного железа с СО — обратима. С трехвалентным железом вещество не взаимодействует.

Оксид углерода, проникший в кровь, вступает во взаимодействие с ге­моглобином (Но) эритроцитов, образуя карбоксигемоглобин (НЬСО), не способный к транспорту кислорода. Развивается гемтеский тип гипок­сии. Оксид углерода способен взаимодействовать как с восстановленной (Но), так и с окисленной (НЬО) формой гемоглобина, поскольку в обеих формах железо двухвалентно.

 

НЬО + СО ===== НЬСО + о К-1

К* = К+1/К_, — Константа Дугласа; К*= 300

Степень сродства токсиканта к гемоглобину может быть охарактери­зована константой равновесия реакции взаимодействия (константа Дуг­ласа). Установлено, что у человека, хотя скорость присоединения СО к гемоглобину в 10 раз ниже скорости присоединения кислорода, скорость диссоциации карбоксигемоглобина приблизительно в 3600 раз меньше соответствующей скорости для оксигемоглобина. Поэтому относитель­ное сродство НЬ к СО примерно в 300 раз выше, чем к кислороду. Вели­чина константы Дугласа у животных разных видов различна (у лошади — 240, канарейки — 100, кролика — 40). В состоянии равновесия СО, в кон­центрации 1 объемная часть на 1000 объемных частей воздуха, превраща­ет 50% гемоглобина крови человека в карбоксигемоглобин. Как правило, в реальных условиях концентрация 0,1 % СО во вдыхаемом воздухе обу­словливает образование около 10% карбоксигемоглобина в крови.

Количество карбоксигемоглобина, образовавшегося в крови в начале воздействия яда, может быть рассчитано по формуле Лилиенталя (1946):

% НЬСО = (pCO't«MOfl)«0,05,

где рСО — парциальное давление СО во вдыхаемом воздухе в мм рт. ст.; t — время экспозиции в минутах; МОД — минутный объем дыхания в литрах.

Поскольку карбоксигемоглобин не в состоянии переносить кислород а
от легких к тканям, существует тесная корреляция между его уровнем в
крови и выраженностью клинической картины отравления. Экспозиция
0,5% СО в течение часа при умеренной физической активности сопро- |
вождается образованием 20% карбоксигемоглобина, при этом пострадав-
ший начинает испытывать неприятные ощущения, предъявляет жалобы |
на головную боль. Интоксикация средней степени тяжести развивается I
при содержании крабоксигемоглобина 30—50%, тяжелая — около 60% и |
выше. Смертельные исходы при отравлении СО в эксперименте на жи- ?
вотных наблюдаются при уровне НЬСО в крови — 60—70%. Вместе с тем ]
механическое удаление 70% гемоглобина или ингаляция воздуха с пони- ^
женным парциальным давлением 02 (и снижение тем самым содержания }
НЬО до уровня 30%) к смерти экспериментальных животных не приво-
дят. Это наблюдение косвенно указывает на наличие дополнительных |
механизмов токсического действия СО. По существующим представле-
ниям они состоят в следующем. i

Во-первых, оксид углерода не только выключает из транспорта 02 |
часть гемоглобина, но также нарушает явление гем-гем взаимодействия,
затрудняя тем самым процесс диссоциации НЬО в крови отравленного и
передачу транспортируемого кислорода тканям (Л. А. Тиунов, В. В. Кус-
тов, 1969). Эффект еще более усиливается по мере развития интоксика-
ции и понижения парциального давления С02 в крови и тканях (эффект i
Бора). I

Во-вторых, СО взаимодействует не только с гемоглобином, но также с целым рядом различных цитохромов (цитохромом «а», цитохромом «С», цитохромом Р-450 и т. д.), угнетая тем самым биоэнергетические процес­сы в тканях (развивается гистотоксический тип гипоксии — см. ниже).

Поскольку валентность железа тканевых цитохромов переменна, они ста­новятся уязвимыми для действия токсиканта при переходе в состояние Fe+2. Это состояние наиболее вероятно в условиях снижения парциаль­ного давления кислорода в тканях (при гипоксии). Так, установлено, что экспериментальные животные, находящиеся под воздействием газовой смеси 3 атм. кислорода и I атм. оксида углерода, не погибают, хотя при этих условиях практически весь НЬ превращается в НЬСО. Тем не менее тканевые цитохромы резистентны к действию СО (железо находится пре­имущественно в трехвалентной форме), а растворенного в плазме крови кислорода оказывается достаточно, чтобы удовлетворить потребность в нем тканей. При изменении соотношения газовой смеси — 3 атм. кисло­рода и 2 атм. оксида углерода — животные погибают, несмотря на то что количество растворенного в плазме крови кислорода остается таким же, как в первом опыте. Развитие интоксикации в этом случае можно объяс­нить угнетением системы цитохромов — нарушением тканевого дыхания.

Наконец, СО активно взаимодействует с миоглобином (сродство в 14—50 раз выше, чем к кислороду), пероксидазой, медь-содержащими ферментами (тирозиназа) тканей. Миоглобин (мышечный пигмент — аналог гемоглобина, состоящий из одной молекулы глобина, связанной с гемом) в организме выполняет функцию депо кислорода, а также значи­тельно ускоряет диффузию кислорода в мышечной ткани. Взаимодейст­вие оксида углерода с миоглобином приводит к образованию карбокси-миоглобина. Нарушается обеспечение работающих мышц кислородом. Этим отчасти объясняют развитие у отравленных выраженной мышечной слабости.

Определение карбоксигемоглобина в крови

Для уточнения диагноза отравления оксидом углерода производится определение НЬСО в крови различными физико-химическими и химиче­скими методами.

Существуют довольно простые экспресс-методы определения содер­жания НЬСО в крови: проба с разведением, проба с кипячением, проба со щелочью, проба с медным купоросом, проба с формалином. Принцип методов основан на большей устойчивости НЬСО (сохраняет розовую окраску в растворе), в сравнении с НЬО, к денатурирующим воздействи­ям. Их чувствительность находится в пределах 25—40% НЬСО.

Количественное определение содержания НЬСО в крови производят спектрометрическими, фотометрическими, колориметрическими и газо­аналитическими методами. Наиболее чувствительны фотометрический и спектрофотометрический методы, позволяющие определять НЬСО в кро­ви начиная с 0,5—1%.

При необходимости направления проб в лабораторию для определе­ния наличия НЬСО необходимо исключить контакт содержимого проби­рок с воздухом, например, путем наслаивания вазелинового масла.


 


Мероприятия медицинской защиты |

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

• использование индивидуальных технических средств защиты 1 (средства защиты органов дыхания; при применении карбонилов i металлов — средства защиты органов дыхания и кожи) в зоне хи- : мического заражения.

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

• применение антидота перед входом в зону пожара;

• проведение санитарной обработки пораженных карбонилами металлов на передовых этапах медицинской эвакуации.

Специальные лечебные мероприятия:

• своевременное выявление пораженных; ,i

• применение антидотов и средств патогенетической и симптома­тической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, > дееспособности, в ходе оказания первой (само- и взаимопо- ' мощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи по- J страдавшим;

• подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты i

Сразу после удаления пораженного из зараженной атмосферы начина- 'i ется процесс спонтанного выведения СО из организма, постепенно вое- 1 станавливаются свойства гемоглобина и тканевых ферментов. Специфиче­скими противоядиями при отравлении СО являются вещества, ускоряю- | щие этот процесс: кислород (Н. Н. Савицкий и др.) и ацизол (Л. А. Тиунов ; и др.).

Кислород. В связи с тем что СО обратимо связывается с гемоглобином ] и при этом конкурирует за участок связывания (двухвалентное железо , гема) с кислородом, увеличение парциального давления последнего во ' вдыхаемой смеси (вдыхание чистого кислорода) способствует ускорению диссоциации образовавшегося карбоксигемоглобина и усиленному выве- : дению яда из организма отравленного (скорость элиминации возрастает в 3-4 раза). При ингаляции 02 под повышенным давлением (0,5-2 атмо­сферы избыточной), кроме того, увеличивается количество кислорода, | транспортируемого плазмой крови в форме раствора, снижается чувстви- тельность тканевых цитохромов к ингибиторному действию СО, что так­же способствует устранению явлений кислородного голодания, нормали­зации энергетического обмена.

Ингаляцию кислорода (или кислородо-воздушных смесей) с помощью имеющихся на снабжении технических средств (кислородные ингаляторы) следует начинать как можно раньше. В первые минуты рекомендуют вды­хать 100% кислород, затем в течение 1-3 ч — 80-90% кислородо-воздуш-ную смесь, затем — 40-50% смесь кислорода с воздухом. Продолжитель­ность мероприятия определяется степенью тяжести пострадавшего.

Бессознательное состояние, признаки ишемии миокарда, уровень кар­боксигемоглобина в крови выше 60%, дыхательная недостаточность — показания к проведению гипербарической оксигенации (при наличии технических средств).

Ацизол — бис-(1-виниламидазол)-цинкдиацетат — комплексное сое­динение цинка, которое при действии на гемоглобин уменьшает его сродство к оксиду углерода (константа Хила процесса взаимодействия уменьшается с 2,3 до 1,8). Препарат рекомендуют применять внутримы­шечно в форме 6% раствора на 0,5% растворе новокаина в объеме 1,0 мл на человека в возможно более ранние сроки после воздействия СО. В случае тяжелого отравления допускается повторное введение ацизола в той же дозе не ранее чем через 1 ч после первой инъекции.

Симптоматические средства. При легких и средней степени тяжести поражениях позитивный эффект на состояние пострадавших оказывает назначение, наряду с ингаляцией кислорода, средств, возбуждающих ды­хание и сердечную деятельность: кордиамин — 1 мл (п/к), кофеин 10% — 1-2 мл (п/к), вдыхание паров нашатырного спирта. Применение таких средств у тяжелопораженных без одновременно проводимой кислородотера-пии — противопоказано.

При поражении карбонилами металлов, кроме указанного выше, при угрозе развития токсического отека легких необходимо использование средств и методов, применяемых при отравлениях ОВТВ удушающего действия (см. гл. 9. «Отравляющие и высокотоксичные вещества пульмо­нотоксического действия»).

10.1.1.2. ОВТВ, образующие метгемоглобин

Как уже указывалось, железо, входящее в структуру гемоглобина, — двух­валентно, не зависимо от того, связан пигмент крови с кислородом (НЬО) или нет (НЬ). Более того, только находясь в двухвалентном состоянии (Fe+2), железо обладает необходимым для осуществления транспортных функций сродством к кислороду.

В нормальных условиях спонтанно и под влиянием различных пато­генных факторов, в том числе химической природы, двухвалентное желе­зо гемоглобина окисляется, переходя в трехвалентную форму. Образуется так называемый метгемоглобин (MetHb). Метгемоглобин не участвует в переносе кислорода от легких к тканям, поэтому значительное повыше­ние его содержания в крови представляет опасность. Эволюционно сфор­мировались механизмы обратного превращения метгемоглобина в гемо­глобин. Благодаря этим механизмам у здорового человека уровень метге­моглобина в крови не превышает 0,5-2%. Существуют два основных ме­ханизма защиты железа гемоглобина от окисления.

Первый связан с «обезвреживанием» проникающих в эритроциты ксенобиотиков-окислителей до момента их действия на гемоглобин. Так, в присутствии энзима глутатионпероксидазы (ГПО) восстановленный глутатион взаимодействует с молекулами-окислителями, попавшими в клетки крови, предотвращая их метгемоглобинообразующее действие.


Несостоятельность этого механизма (снижение активности глутатионпе-роксидазы, содержания восстановленного глутатиона в эритроцитах) мо­жет привести к умеренной метгемоглобинемии и появлению в крови те­лец Гейнца (продукты денатурации гемоглобина).

Второй механизм обеспечивает восстановление уже образовавшегося в крови метгемоглобина при участии двух ферментативных систем: НАДН-зависимой и НАДФН-зависимой метгемоглобинредуктаз. В од­ной из них донорами электронов (восстанавливающих агентов) являются продукты анаэробного этапа метаболизма глюкозы (НАДН), в другой — гексозомонофосфатного превращения (НАДФН) (рис. 27).

Гексозомонофосфатный шунт

НАДФН-MetHbRed

НАДФН + HbFe(+3)-OH ------------- >■ HbFe(+2) + НАДФ + НЦО

кофактор

(5% общей восстановительной активности)

бой необратимый дериват Hb. Он никогда не встречается в нормальной крови и также не способен обратимо присоединять кислород, хотя и со­держит двухвалентное железо.

Наиболее токсичные метгемоглобинообразователи относятся к одной

из следующих групп:

NH,

1. Соли азотистой кислоты (нитрит натрия)

2. Алифатические нитриты (амилнитрит, изопропилнитрит, бутил-нитрит)

3. Ароматические амины (анилин, аминофенол)

4. Ароматические нитраты (динитробензол, хлорнитробензол)

5. Производные гидроксиламина (фенилгидроксиламин)

6. Производные гидразина (фенилгидразин)

 

N0,

,N(CH3)2


 


Путь Эмбдена-Мейергофа

НАДН-MetHbRed

НАДН + HbFe(+3)-OH »► HbFe(+2) + НАД + Н20

(67% общей восстановительной активности)

Рис. 27. Механизмы восстановления метгемоглобина

 

В количественном отношении более значимым является механизм, связанный с гликолизом. Однако в процессе гексозомонофосфатного превращения под влиянием гексозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6Ф-ДГ) образуется восстановленный никотинамидадениндинуклеотид фосфат (НАДФН), который не только участвует в превращении метгемоглобина в гемоглобин в присутствии НАДФН-метгемоглобинредуктазы, но и в восстановлении окисленного глутатиона при участии НАДФН-зависи­мой глутатионредуктазы. Поэтому значение этого механизма «защиты» гемоглобина также велико. По этой причине лица с врожденной недоста­точностью Г-6Ф-ДГ весьма чувствительны даже к относительно невысо­ким дозам целого ряда токсикантов.

Основной причиной массивного образования метгемоглобина в крови до уровня, порой угрожающего жизни человека, является действие на организм химических веществ, так называемых метгемоглобинообразователей (окси­дов азота, органических и неорганических нитро- и аминосоединений, фенолов, хлоратов, сульфонов и т. д.). Наряду с MetHb при интоксикаци­ях подобными веществами в крови нередко появляется и другой продукт повреждения гемоглобина — сульфгемоглобин. В отличие от MetHb, ко­торый легко восстанавливается в организме за счет редуктазных фермен­тных систем обратно до гемоглобина, сульфгемоглобин представляет со­

анилин


 
 


Результатом понижения уровня гемоглобина является нарушение кислородтранспортных функций крови. Кислородная емкость крови по­нижается (в зависимости от тяжести отравления) на 15—80%. Формирует­ся гемический тип гипоксии со всеми сопутствующими ей проявлениями (см. выше).

В периоде выраженной анемии в патологический процесс вовлекают­ся почки. В тяжелых случаях на 4—6-й день отравления развивается оли-гурия, а затем и анурия. Появляются признаки уремии: запах мочи изо рта, рвота, расстройства сознания, судороги. В ряде случаев в клиниче­ской картине отравления появляются признаки печеночной недостаточ­ности: увеличение размеров печени, ее болезненность и т. д. При патоло-гоанатомическом исследовании лиц, погибших в этом периоде, отмечает­ся характерная картина изменения почек. Они увеличены в размерах, мягкие, цвета спелой сливы. На разрезе выявляются кровоизлияния и инфильтраты, рисунок почки сглажен, ткань ее буро-красного цвета. По­лости боуменовых капсул растянуты и заполнены мелкозернистым со­держимым. Просветы извитых и прямых канальцев выполнены бурой массой, дающей положительную реакцию на железо. Налицо признаки механического повреждения органа гемоглобином и продуктами его раз­рушения, содержащимися в огромных количествах в плазме крови отрав­ленных.

При средней степени тяжести признаки отравления исчезают через 2—4 нед, при благоприятном течении тяжелой интоксикации полное вос­становление трудоспособности наблюдается через 2—3 мес. Прогноз в значительной мере определяется функцией почек. Летальность составля­ет более 20%. Последствия перенесенной интоксикации могут проявиться длительным нарушением функций печени и почек. К числу отдаленных последствий относятся полиневриты, сопровождающиеся нарушением чувствительности.

Механизм токсического действия

Кривая токсичности арсина характеризуется большой крутизной, это означает, что различия доз, вызывающих пороговое действие и смертель­ное поражение, малы. Так, в опытах на животных показано, что ингаля­ционное воздействие токсикантом в течение 28 дней в концентрации 5 объемных частей газа на миллион частей воздуха (ppm — pars per million) переносится практически бессимптомно. Вместе с тем ингаляция в тече­ние 4 сут вещества в концентрации 10 ppm приводит к 100% гибели жи­вотных. Такая закономерность соответствует представлениям о механиз­ме токсического действия вещества. Во всех случаях воздействия арси-ном, сопровождавшихся гемолизом, отмечали существенное истощение содержания глутатиона в эритроцитах. Экспериментально установлено, что гемолитический эффект, по всей видимости, и обусловлен снижени­ем содержания этого трипептида в клетках крови. Глутатион, как извест­но, необходим для поддержания целостности мембраны эритроцитов. Если скорость его синтеза превышает скорость истощения, наступающе­го под влиянием арсина, гемолиз не развивается. Напротив, если истоще­ние превалирует над синтезом, развивается острая гемолитическая реак­ция. Наконец, в тех случаях, когда воздействие АбНз не сопровождается полным истощением запасов восстановленного глутатиона, гемолитиче­ский эффект носит дозо-зависимый характер.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

• использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты органов дыхания) в зоне химического зараже­ния.

Специальные лечебные мероприятия:

» своевременное выявление пораженных;

• применение средств патогенетической и симптоматической те­рапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособно­сти пораженного, в ходе оказания первой (само- и взаимопо­мощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;

• подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты

Специфические противоядия токсиканта отсутствуют. Использова­ние хелатирующих агентов, успешно применяемых для оказания помо­щи отравленным соединениями мышьяка иного строения, при отравле­нии арсином оказывается малоэффективным. Имеются данные о спо­собности 2,3-димеркаптосукцината in vitro полностью предупреждать гемолитическое действие мышьяковистого водорода. Однако in vivo этот комплексон оказывается также практически неэффективным. В этой связи с целью медицинской защиты, направленной на спасение жизни и минимизацию ущерба, наносимого токсикантом здоровью пораженно­го, применяют симптоматические средства борьбы с развивающимися анемией, кислородным голоданием и поражением почек: обильное пи­тье, кровопускание (300—400 мл), внутривенное введение 40% раствора глюкозы, физиологического раствора, других кровезаменяющих жидко­стей, ингаляцию кислорода (см. выше). Важным мероприятием меди­цинской защиты является скорейшее выявление пораженных, до разви­тия у них выраженного гемолиза, и скорейшая эвакуация их в лечебные учреждения.

 

.*1


 


10.2. ОВТВ, нарушающие тканевые процессы биоэнергетики

10.2.1. Ингибиторы ферментов цикла Кребса

В результате гликолиза в клетках накапливается пировиноградная кис­лота, превращение которой при участии ферментов пируватоксидазного комплекса приводит к образованию уксусной кислоты. Последняя, в ак­тивированной форме ацетил-КоА, вступает в превращения, называемые циклом трикарбоновых кислот (цикл Кребса). Эти превращения, прохо­дящие исключительно в митохондриях клеток, приводят к синтезу изо-цитрата, сс-кетоглютарата, сукцината, малата — непосредственных субст­ратов следующего этапа энергетического обмена — их биологического окисления. Угнетение ферментов цикла Кребса и истощение образую­щихся субстратов сопровождается острым нарушением энергообеспече­ния клеток.

Ингибиторы цикла трикарбоновых кислот — это, прежде всего, F- и С1-уксусная кислоты и вещества, метаболизирующие в организме с обра­зованием этих соединений. Будучи аналогами ацетата, рассматриваемые вещества в форме F- и С1-ацетил-КоА вступают в метаболические пре­вращения в цикле Кребса. На одном из этапов биотрансформации обра­зуется субстрат, блокирующий всю цепь взаимозависимых реакций цик­ла. Чувствительность энзимов цикла трикарбоновых кислот к F-ацетату очень высока, к С1-ацетату ниже. С этим связана высокая токсичность F-уксусной кислоты и ее производных для человека (летальная доза — около 0,1 мг/кг), токсичность С1-уксусной кислоты в 10—15 раз меньше.

Для военной токсикологии особый интерес представляют фторорга-нические соединения.

 

10.2.1.1. Фторорганические соединения

Синтез фторорганических соединений явился в середине XX в. необходи­мым элементом крупномасштабного производства пластмасс, хладаген­тов, пестицидов, красителей, смазочных материалов и т. д. Высокая токсичность некоторых представителей этого класса соединений стала поводом для их пристального изучения, в том числе и с военными целями.

Фторорганические соединения значительно различаются по токсич­ности. Поданным Б. Сондерса (1957), решающим фактором, определяю­щим их биологическую активность, является способность метаболизиро-вать в организме с образованием фторуксусной кислоты. Именно это соединение ответственно за инициацию токсического процесса при по­ступлении в организм токсичных аналогов. Согласно данным автора, в ряду производных фторкарбоновых кислот [F(CH2)nC00R] ядовиты лишь соединения с нечетным числом метиленовых групп в молекуле. Чередо­ванне токсичности в пределах гомологического ряда объяснимо с пози­ций теории р-окисления жирных кислот в организме, согласно которой последние ступенчато расщепляются, последовательно отделяя от исход­ной структуры молекулы уксусной кислоты. Если число метиленовых групп в молекуле исходного агента (п) — четное, то в результате такого расщепления последним метаболитом окажется относительно малоток­сичная 3-фторпропионовая кислота (LD50 для мышей при внутрибрю-шинном способе введения — 60 мг/кг), если п — нечетное — фторуксус-ная.

Помимо фторкарбоновых кислот высокой токсичностью обладают некоторые производные эфиров фторкарбоновых кислот — F(CH2)nCOOR и фторированных спиртов — F(CH2)nCOH. Эти вещества также метабо-лизируют (гидролизуются, окисляются) с образованием фторуксусной кислоты. Метиловый эфир фторуксусной кислоты и 2-фторэтанол в сере­дине XX в. рассматривались как возможные ОВ (3. Франке, 1973), однако в качестве таковых не производились.

Понятно, что наиболее токсичным представителем группы является сама фторуксусная кислота.

10.2.1.2. Фторуксусная кислота

Фторуксусная кислота, по мнению специалистов, почти идеально соот­ветствует требованиям, предъявляемым к диверсионным ядам. Она силь­но ядовита, устойчива в водных растворах, органолептически не обнару­живается, затруднено ее химико-аналитическое определение, действие проявляется после скрытого периода.

Вещество впервые синтезировано Свартсом в 1900 г. Позже кислота была выделена из листьев южноафриканских растений Dichapetalum су-mosum, D. veneatum и др. Несколько листьев этих растений достаточно для приготовления снадобья, способного умертвить лошадь.

Физико-химические свойства. Токсичность

Фторуксусная кислота — кристаллическое вещество, хорошо раство­римое в воде. Стойкое при кипячении. Токсичность ее неодинакова для разных видов живых существ. Летальная доза для мышей составляет око­ло 0,6 мг/кг, для овец — 0,7 мг/кг, для лошадей — 1,0 мг/кг, собак — 0,1 мг/кг. Средняя смертельная доза для человека определяется, как 2—5 мг на килограмм массы тела.

Токсикокинетика

Вещество хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте и быст­ро распределяется в организме. Проницаемость через гематоэнцефаличе-ский барьер умеренная. Вещество медленно метаболизирует в организме. Метаболиты выделяются с мочой и через легкие.


 


часть I. ЮКСИКОЛОГИЯ


F


Глава 10. ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА ОБЩЕЯДОВИТОГО ДЕЙСТВИЯ


 


Проявления интоксикации

У грызунов интоксикация протекает очень бурно. Уже через несколь­ко минут после введения смертельной дозы развиваются судороги и через минуту — полторы после их начала у отдельных особей регистрируют смерть. Если смертельный исход не наступает, нормализацию состояния отмечают уже через 20 мин после прекращения судорог.

У человека, в зависимости от принятой дозы, действие на организм проявляется спустя 0,5—6 ч. Такое отсроченное начало отравления можно связать с прохождением во времени этапов метаболизма ксенобиотика в цикле Кребса и постепенным истощением субстратов биологического окисления, которые в норме присутствуют в клетке в некотором избытке. Появляются тошнота, боли в животе, оглушенность, спутанность созна­ния, чувство страха, выраженная одышка. Затем пострадавший теряет со­знание, появляются приступы клонико-тонических судорог. Смерть на­ступает от остановки дыхания и нарушения сердечной деятельности, сопровождающейся фибрилляцией желудочков. Если на высоте интокси­кации пострадавший не погибает, формируется затяжная кома, в которой пострадавший может оставаться до 6 сут.

Механизм токсического действия

Еще в 1947 г. Бартлет и Баррон, а позже Лиебиг и Питере показали способность фторуксусной кислоты блокировать в организме окисление ацетата. В настоящее время полагают, что в основе механизма токсичес­кого действия вещества лежит его способность в форме FAuKoA прони­кать в митохондрии и вступать в метаболические превращения в цикле Кребса. Установлено, что продукт превращения фторацетата — фтор-цитрат ковалентно связывается с ферментом транслоказой внутренней мембраны митохондрий, участвующим в процессе переноса цитрата че­рез митохондриальную мембрану, и нарушает этот процесс. Кофактором транслоказы является глутатион, который также связывается с фторцит-ратом. Известно, что синтез АцКоА и его утилизация идет только при условии трансмембранного тока из митохондрий цитрата, поэтому бло­када транслоказы угнетает превращение ацетата в цикле Кребса. Кроме того, блок цикла трикарбоновых кислот развивается на этапе превраще­ния цитрата в цис-аконитат в результате конкурентного обратимого ин-гибирования образующимся фторцитратом фермента аконитатгидратазы. Поскольку in vivo вводимый в избытке цитрат существенно не облегчает течение интоксикации, этот механизм нарушения митохондриальных процессов не считают основным. В результате такого комплексного дей­ствия фторуксусной кислоты повреждаются митохондриальные процес­сы, лежащие в основе образования субстратов аэробной фазы дыхания, — нарушается синтез макроэргов.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

• участие медицинской службы в проведении химической развед­ки в районе расположения войск; проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

• запрет на использование воды и продовольствия из непроверен­ных источников;

• применение средств защиты органов дыхания в очагах пораже­ния летучими соединениями (фторэтанолом, эфирами фторук­сусной кислоты и т. д.).

Специальные лечебные мероприятия:

• применение средств патогенетической и симптоматической те­рапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособно­сти, в ходе оказания первой (само- и взаимопомощь), доврачеб­ной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;

• подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты

Оказание неотложной помощи пострадавшим осуществляется в соответ­ствии с общими принципами (см. 6.4. «Основные принципы оказания пер­вой, доврачебной и первой врачебной помощи при острых отравлениях»).

В эксперименте на лабораторных животных показано, что при раннем введении ацетата натрия (2—3 г/кг) наблюдается снижение тяжести ин­токсикации, вызванной фторуксусной кислотой. При одновременном введении этанола (5% раствор на 5% глюкозе: из расчета — 1 мл 96" спирта на 1 кг массы) защитная эффективность препарата увеличивается более чем в два раза. Показано также, что известными антидотными свойства­ми обладают вещества, содержащие SH-группы, в частности ацетилци-стеин. Данные об использовании препаратов в условиях клиники отсут­ствуют.

10.21.2!. Ингибиторы цепи дыхательных ферментов

Процесс биологического окисления состоит в отщеплении с помощью соответствующих энзимов (дегидрогеназ) от изоцитрата, а-кетоглюта-рата, сукцината, малата, синтезируемых в цикле трикарбоновых кислот, атомов водорода (Н) и переносе их в форме протонов (Н+) и электронов (е-) по цепи дыхательных ферментов на кислород. Дыхательная цепь — это последовательность связанных друг с другом окислительно-восста­новительных пар молекул-переносчиков протонов, электрохимический потенциал которых постепенно понижается (см. рис. 25). При таком «постепенном» окислении организму удается обеспечить очень высокий КПД утилизации химической энергии, запасенной в окисляющихся субстратах (в форме АТФ утилизируется около 42% энергии; около 58% часть i. iuk^mkujiui ни

 

рассеивается в форме тепла). Естественно, процесс должен идти непре­рывно; «выход из строя» любого из звеньев мгновенно приводит к вос­становлению всей цепи дыхательных ферментов «выше» выведенного из строя звена. При этом транспорт е- и Н+ по цепи переносчиков прекра­щается — нарушается процесс синтеза макроэргов.

Токсичность различных веществ рассматриваемой группы определя­ется их сродством к дыхательным ферментам, особенностями токсикоки-нетики. Наиболее токсичный агент из известных веществ общеядовитого действия — синильная кислота. Это вещество обладает и максимальным быстродействием. Аналогично синильной кислоте действуют на орга­низм многочисленные ее производные, а также сульфиды (сероводо­род — H2S) и азиды (азид натрия — NaN3).

10.2.2.1. Синильная кислота и ее соединения

Синильная кислота (цианистоводородная кислота) впервые синтезирова­на шведским ученым Карлом Шееле в 1782 г. Ядовитые свойства кислоты были известны давно. Еще в период наполеоновских войн ею предлагали наполнять артиллерийские снаряды. В качестве отравляющего вещества синильная кислота впервые применена 1 июля 1916 г. на р. Сомме фран­цузскими войсками против немецких войск. Выраженный боевой эффект получить не удалось, так как относительная плотность паров HCN по воздуху меньше 1. Попытки утяжелить пары синильной кислоты путем добавления треххлористого мышьяка, хлорного олова и хлороформа так­же не привели к созданию боевых концентраций ядовитых паров в атмо­сфере.

Сама кислота и ее соли получили широкое применение в сельском хо­зяйстве (в качестве средств борьбы с вредителями плодовых деревьев), в промышленности (для извлечения золота и серебра из руд), в химиче­ском синтезе нитрильного каучука, синтетических волокон, пластмасс и т. д.

В качестве ОВ применение маловероятно. Возможно использование производных синильной кислоты в качестве диверсионных агентов.

В настоящее время известны различные группы химических соедине­ний, содержащих группу CN в молекуле. Среди них: нитрилы — R-CN (синильная кислота — HCN, дициан — CN-CN, цианистый калий — KCN, хлорциан — C1-CN, пропионитрил — C3H7-CN и т. д.); изонитри-лы — R-NC+ (фенилизонитрилхлорид); цианаты — R-0-CN (фенилциа-нат); изоцианаты — R-N=C=0 (метилизоцианат, фенилизоцианат); тио-цианаты — R-S-CN (роданистый калий); изотиоцианаты — R-N=C=S (метилизотиоцианат). Наименее токсичными (LD50 более 500 мг/кг) яв­ляются представители цианатов и тиоцианатов. Изоцианаты и изотиоци­анаты обладают раздражающим и удушающим действием (см. гл. 8. «Отравляющие и высокотоксичные вещества раздражающего действия» и гл. 9. «Отравляющие и высокотоксичные вещества пульмонотоксическо­го действия»). Общеядовитое действие (за счет отщепления в организме от исходного вещества иона CN-) проявляют нитрилы и в меньшей сте-

______ Глава 10. ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА ОБЩЕЯДОВИТОГО ДЕЙСТВИЯ

пени изонитрилы. Высокой токсичностью отличается, помимо самой си­нильной кислоты и ее солей, хлорциан, бромциан, а также пропионит­рил, лишь в 3-4 раза уступающий по токсичности цианистому калию.

Синильная кислота встречается в растениях в форме гетерогликозидов. Около 2000 видов растений содержат CN-содержащие гликозиды. Напри­мер, в виде амигдалина HCN содержится в семенах горького миндаля (2,5-3,5%), в косточках персиков (2-3%), абрикосов и слив (1-1,8%), вишни (0,8%) и др.

Физико-химические свойства. Токсичность

Синильная кислота — бесцветная прозрачная жидкость с запахом го­рького миндаля (при малых концентрациях). Характерный запах ощуща­ется при концентрации в воздухе 0,009 мг/л. Синильная кислота кипит при +25,7° С, замерзает при -13,4° С. Относительная плотность ее паров по воздуху равна 0,93. Пары синильной кислоты плохо поглощаются ак­тивированным углем, но хорошо сорбируются другими пористыми мате­риалами.

При взаимодействии со щелочами HCN образует соли (цианистый калий, цианистый натрий и т. д.), которые по токсичности мало уступают самой синильной кислоте. В водных растворах кислота и ее соли диссо­циируют с образованием иона CN-. Синильная кислота является слабой кислотой и может быть вытеснена из своих солей другими, даже самыми слабыми, кислотами (например, угольной). Поэтому соли синильной кислоты необходимо хранить в герметически закрытой посуде.

Отравление синильной кислотой возможно при ингаляции ее паров. LQ50 составляет 2 г • мин/м3. Смертельное отравление солями синильной кислоты возможно при проникновении их в организм с зараженной во­дой или пищей. При отравлении через рот смертельными дозами для че­ловека являются: HCN - 1 мг/кг; KCN - 2,5 мг/кг; NaCN - 1,8 мг/кг.

Синильная кислота относится к некумулятивным ядам. Это подтвер­ждается тем, что в концентрации менее 0,04 г/м3 HCN не вызывает симп­томов интоксикации при длительном (более 6 ч) пребывании человека в зараженной атмосфере.

Токсикокинетика

Основным путем проникновения паров синильной кислоты в орга­низм является ингаляционный. Не исключается возможность проникно­вения яда через кожу при создании высоких концентраций ее паров в ат­мосфере. При приеме внутрь кислоты и ее солей всасывание начинается уже в ротовой полости и завершается в желудке. Попав в кровь, вещество быстро диссоциирует и ион CN- распределяется в организме. Благодаря малым размерам он легко преодолевает различные гистогематические барьеры.

Некоторая часть синильной кислоты выделяется из организма в неиз­мененном виде с выдыхаемым воздухом (поэтому от отравленного пахнет горьким миндалем). Большая часть яда подвергается метаболическим превращениям: частично окисляется через циановую кислоту (HCNO) до

С02 и аммиака, но в основном вступает в реакцию конъюгации с эндо­генными содержащими серу веществами с образованием малотоксичных роданистых соединений (CNS-), выделяющихся через почки и со слю­ной. Как полагают, донорами серы в клетках могут являться тиосульфит-ные ионы (S203_), цистеин, тиосульфаны (RSnSH). Превращение идет при участии тканевых ферментов (главным образом печени и почек) тио-сульфат-тиотрансферазы (роданеза) и р-меркаптопируват-цианидсуль-фотрансферазы. Максимум выделения роданистых соединений из орга­низма отравленного отмечается на вторые сутки.

Основные проявления интоксикации

В результате тканевой гипоксии, развивающейся под влиянием сини­льной кислоты, в первую очередь нарушаются функции центральной нервной системы. У животных цианиды даже в малых дозах приводят к нарушению условнорефлекторной деятельности. Действуя в больших до- ; зах, вещества вызывают вначале возбуждение центральной нервной сис- i темы, а затем ее угнетение.

При действии сверхвысоких доз токсиканта развивается молниеносная
форма отравления. Пострадавший через несколько секунд после воздей-
ствия теряет сознание. Развиваются судороги. Кровяное давление после i
кратковременного подъема падает. Через несколько минут останавлива-
ются дыхание и сердечная деятельность. ;

При замедленном течении в развитии интоксикации можно выделить
несколько периодов. |

Период начальных явлений характеризуется легким раздражением ели- j
зистых оболочек верхних дыхательных путей и конъюнктивы глаз, непри-
ятным жгуче-горьким вкусом и жжением во рту. Ощущается запах горь- '
кого миндаля. Наблюдаются слюнотечение, тошнота, иногда рвота, голо- j
вокружение, головная боль, боль в области сердца, тахикардия (иногда '
брадикардия), учащение дыхания. Нарушается координация движений, >!
ощущается слабость, возникает чувство страха. Перечисленные признаки 1
появляются почти сразу после воздействия яда. Скрытого периода прак- ;
тически нет. |

Диспноэтический период характеризуется развитием мучительной 1 одышки. Наблюдается резко выраженное увеличение частоты и глубины дыхания. Развивающуюся одышку, видимо, следует рассматривать как компенсаторную реакцию организма на гипоксию. Первоначальное воз- буждение дыхания по мере развития интоксикации сменяется его угнете-' | нием. Дыхание становится неправильным — с коротким вдохом и длите­льным выдохом. Нарастают боль и чувство стеснения в груди. Причинами ,; этих нарушений являются тканевая гипоксия и истощение энергетиче- ' ских ресурсов в центрах продолговатого мозга. Сознание угнетено. На­блюдаются выраженная брадикардия, расширение зрачков, экзофтальм, рвота. Кожные покровы и слизистые оболочки приобретают розовую окраску. В легких случаях отравление синильной кислотой этими симп­томами и ограничивается. Через несколько часов все проявления инток­сикации исчезают.

Диспноэтический период сменяется периодом развития судорог. Судо­роги носят клонико-тонический характер с преобладанием тонического компонента. Сознание утрачивается. Дыхание редкое, но признаков циа­ноза нет. Кожные покровы и слизистые оболочки розовые. Первоначально наблюдавшиеся замедление сердечного ритма, повышение артериального давления и увеличение минутного объема сердца сменяются падением артериального давления, учащением пульса, его аритмичностью. Разви­вается острая сердечно-сосудистая недостаточность. Возможна остановка сердца. Корнеальный, зрачковый и другие рефлексы снижены. Тонус мышц значительно повышен.

Вслед за коротким судорожным периодом, если не наступает смерть, развивается паралитический период. Он характеризуется полной потерей чувствительности, исчезновением рефлексов, расслаблением мышц, неп­роизвольной дефекацией и мочеиспусканием. Дыхание становится ред­ким, поверхностным. Кровяное давление падает. Пульс частый, слабого наполнения, аритмичный. Развивается кома, в которой пострадавший, если не наступает смерть от остановки дыхания и сердечной деятельно­сти, может находиться несколько часов, а иногда и суток. Температура тела у пораженных в паралитическом периоде понижена.

Угнетение тканевого дыхания приводит к изменению клеточного, га­зового и биохимического составов крови. Содержание в крови эритроци­тов увеличивается вследствие рефлекторного сокращения селезенки и выхода клеток из депо. Парциальное давление кислорода в венозной кро­ви возрастает. Цвет венозной крови становится ярко-алым за счет избы­точного содержания оксигемоглобина (НЬО). Артерио-венозная разница по кислороду резко уменьшается. Содержание СО2 в крови снижается вследствие меньшего образования и усиленного выделения при гипер­вентиляции легких. Такая динамика газового состава первоначально при­водит к газовому алкалозу, который затем сменяется метаболическим ацидозом. В крови накапливаются недоокисленные продукты обмена: увеличивается содержание молочной кислоты, нарастает содержание ацетоновых тел (ацетон, ацетоуксусная и р-оксимасляная кислоты), по­вышается содержание сахара (гипергликемия).

Продолжительность течения всего отравления, как и отдельных пери­одов интоксикации, колеблется в значительных пределах (от нескольких минут до многих часов). Это зависит от количества яда, попавшего в ор­ганизм, предшествующего состояния организма и других причин.

Последствия интоксикации

Выраженность, характер осложнений и последствий отравления во многом зависят от продолжительности гипоксического состояния, в ко­тором пребывает отравленный. Особенно частыми являются нарушения функций нервной системы. После перенесения острого отравления в те­чение нескольких недель наблюдаются головные боли, повышенная утомляемость, нарушение координации движений. Речь затруднена. Иногда развиваются параличи и парезы отдельных групп мышц. Воз­можны нарушения психики.

Наблюдаются стойкие изменения функций сердечно-сосудистой сис­темы вследствие ишемии миокарда.

Нарушения дыхательной системы проявляются функциональной ла­бильностью дыхательного центра и быстрой его истощаемостью при по­вышенных нагрузках.

Механизм токсического действия

Цианиды угнетают окислительно-восстановительные процессы в тка­нях, нарушая последний этап передачи протонов и электронов цепью ды­хательных ферментов от окисляемых субстратов на кислород.

Как известно, на этом этапе переносчиками протонов и электронов является цепь цитохромов (цитохромы Ь, Сь С, а и а3). Последовательная передача электронов от одного цитохрома к другому приводит к окисле­нию и восстановлению находящегося в них железа (Fe3+<-> Fe2+). Конеч­ным звеном цепи цитохромов является цитохромоксидаза. Установлено, что энзим включает 4 единицы гема «а» и 2 единицы — «аз». Именно с цитохромоксидазы электроны передаются кислороду, доставляемому к тканям кровью. Установлено, что циан-ионы (CN~), растворенные в кро­ви, достигают тканей, где вступают во взаимодействие с трехвалентной формой железа цитохрома а3 цитохромоксидазы (с Fe2+ цианиды не взаи­модействуют). Соединившись с цианидом, цитохромоксидаза утрачивает способность переносить электроны на молекулярный кислород.

Вследствие выхода из строя конечного звена окисления блокируется вся дыхательная цепь и развивается тканевая гипоксия. Кислород с арте­риальной кровью доставляется к тканям в достаточном количестве, но ими не усваивается и переходит в неизмененном виде в венозное русло. Одновременно нарушаются процессы образования макроэргов (АТФ и др.). Активируется гликолиз, т. е. обмен с аэробного перестраивается на анаэробный.

Помимо непосредственного действия цианидов на ткани, существен­ную роль в формировании острых симптомов поражения имеет рефлек­торный механизм.

Организм располагает специализированными структурами, чувстви­тельность которых к развивающемуся дефициту макроэргов на много превосходит все другие структуры. Наиболее изученным из этих образо­ваний является каротидный клубочек (glomus caroticum). Каротидный клу­бочек расположен в месте бифуркации общей сонной артерии на внут­реннюю и наружную. Через него за минуту протекает около 20 мл крови на 1 г ткани (через головной мозг — 0,6 мл). Он состоит из двух типов клеток (по Гессу): I тип — богатые митохондриями гломусные клетки, и II тип — капсулярные клетки. Окончания нерва Геринга, связывающего структуру с ЦНС, пронизывают тела клеток II типа и приходят в сопри­косновение с клетками I типа. М. Л. Беленький показал, что рефлексы с гломуса возникают при изменениях р02, рН, других показателей обмена, которые отмечаются уже при минимальных нарушениях условий, необ­ходимых для осуществления процесса окислительного фосфорилирова­ния. Сильнейшим возбуждающим агентом этой структуры является циа­нистый калий. Был сделан вывод, что основная физиологическая роль каротидного клубочка — сигнализировать ЦНС о надвигающемся нару­шении энергетического обмена. Есть предположение, что пусковым зве­ном формирующихся в гломусе рефлекторных реакций является пониже­ние в клетках I типа уровня АТФ. Понижение уровня АТФ провоцирует выброс гломусными клетками химических веществ, которые и возбужда­ют окончания нерва Геринга. Хорошо известна чувствительность гломуса к ряду нейроактивных соединений, например, Н-холиномиметикам, ка-техоламинам (Аничков С. В.). Однако известно также и то, что ни одно из них не изменяет чувствительности структуры к цианиду. Действие адек­ватных раздражителей на гломус сопровождается возбуждением ЦНС, повышением АД, брадикардией, учащением и углублением дыхания, вы­бросом катехоламинов из надпочечников и, как следствие этого, гипер­гликемией и т. д. То есть всеми теми реакциями, которые отмечаются на ранних стадиях интоксикации веществами общеядовитого действия. Ка­ким бы образом ни нарушали токсиканты механизмы энергообеспече­ния, реакция организма во многом однотипна. Проявления интоксика­ции — сначала это эффекты, формирующиеся как следствие возбуждения и перевозбуждения специализированных регулирующих систем (напри­мер, гломуса), а затем — нарушение биоэнергетики непосредственно в тканях, и, прежде всего, быстро реагирующих на дефицит макроэргов (мозг).

Особенности действия галогенпроизводных синильной кислоты

Замещение атома водорода в синильной кислоте галоидами ведет к образованию галоидцианов.

Хлорциан (CICN) как отравляющее вещество впервые был применен в период Первой мировой войны в октябре 1916 г. французскими войска­ми. Хлорциан — бесцветная прозрачная жидкость, кипит при 12,6° С и замерзает при -6,5° С. Обладает раздражающим запахом (запах хлора). Плотность пара по воздуху 2,1.

Бромциан (BrCN) впервые применен в годы Первой мировой войны (1916) австро-венгерскими войсками в виде смеси: 25% бромциана, 25% бромацетона и 50% бензола. Бромциан — бесцветное или желтое крис­таллическое вещество, очень летучее, с резким запахом. Температура ки­пения 61,3° С, плавления 52° С. Плотность паров по воздуху — 7.

Оба соединения (особенно C1CN) по токсичности близки к синиль­ной кислоте.

Хлорциан и бромциан, действуя подобно HCN, обладают и раздража­ющим действием. Они вызывают слезотечение, раздражение слизистых оболочек носа, носоглотки, гортани и трахеи. В больших концентрациях могут вызывать токсический отек легких.


 


Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

• использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты органов дыхания) в зоне химического зараже­ния;

• участие медицинской службы в проведении химической развед­ки в районе расположения войск; проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

• запрет на использование воды и продовольствия из непроверен­ных источников.

Специальные лечебные мероприятия:

• применение антидотов и средств патогенетической и симптома­тической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности, в ходе оказания первой (само- и взаимопо­мощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи по­страдавшим;

• подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты

Известные в настоящее время антидоты цианидов либо обладают хи­мическим антагонизмом к токсикантам, либо ускоряют их метаболизм.

Химически связывать ион CN- способны вещества, содержащие аль­дегидную группу в молекуле (глюкоза), а также препараты кобальта (гид-роксикобаламин, Со-ЭДТА и т. д.). Метгемоглобинообразователи, окис­ляющие железо гемоглобина до трехвалентного состояния (см. выше), также являются антагонистами цианидов в действии на организм, поско­льку циан-ион связывается образующимся при метгемоглобинемии трех­валентным железом пигмента крови. Усиление элиминации цианидов достигается путем назначения веществ, ускоряющих их превращение в роданистые соединения (натрия тиосульфат).

Глюкоза. Антидотный эффект препарата связывают со способностью веществ, содержащих альдегидную группу в молекуле, образовывать с си­нильной кислотой стойкие малотоксичные соединения — циангидрины:

CN

Н—С—О + HCN >■ Н—С—ОН

I I

R R

Вещество вводят внутривенно в количестве 20-25 мл 25-40% раствора.

Помимо способности связывать токсикант, глюкоза оказывает благо­приятное действие на дыхание, функцию сердца и увеличивает диурез.

Препараты, содержащие кобальт. Известно, что кобальт образует прочные связи с циан-ионом. Это дало основание испытать соли металла (хлорид кобальта) в качестве антидота при отравлении цианидами (Ме-рис, 1900). Был получен положительный эффект. Однако неорганические соединения кобальта обладают высокой токсичностью, следовательно малой терапевтической широтой, что делает сомнительной целесообраз­ность их применения в клинической практике. Ситуация изменилась после того, как в опытах на животных была показана эффективность гид-роксикобаламина (витамина В^) для лечения отравлений цианистым ка­лием. Препарат весьма эффективен, мало токсичен, но дорог, что потре­бовало поиска других соединений. Среди испытанных средств были: ацетат, глюконат-, глутамат-, гистидинат кобальта и кобальтовая соль этилендиаминтетраацетата (ЭДТА). Наименее токсичным и эффектив­ным оказался последний препарат (Paulet, 1952), который и используется в некоторых странах в клинической практике (рис. 31).

СН,СОО^_ /СН2СОО-^

ch^^cJ2coo>Co _____ ^ а^^соо^Со-™

сн^сн.соо +2™ - <^<0*00>o-CN

xCH2COO-^ ^СНгСОО-"^

Рис. 31. Взаимодействие Со-ЭДТА с циан-ионом

 

В нашей стране препараты кобальта в качестве антидотов не применя­ются.

Метгемоглобинообразователи. Как и прочие метгемоглобинообразова­тели, антидоты цианидов окисляют двухвалентное железо гемоглобина до трехвалентного состояния.

Как известно, попав в организм, с железом гемоглобина, находящим­ся в двухвалентном состоянии, цианиды не взаимодействуют, и, проник­нув в ткани, связываются с трехвалентным железом цитохромоксидазы, которая утрачивает при этом свою физиологическую активность. Если отравленному быстро ввести в необходимом количестве метгемоглобино-образователь, то образующийся метгемоглобин (железо трехвалентно) бу­дет вступать в химическое взаимодействие с ядами, связывая их и препят­ствуя поступлению в ткани. Более того, концентрация свободных токси­кантов в плазме крови понизится, и возникнут условия для разрушения обратимой связи циан-иона с цитохромоксидазой (рис. 32).

Образованный комплекс циан-метгемоглобин — соединение непроч­ное. Через 1-1,5 ч этот комплекс начинает постепенно распадаться. Од­нако поскольку процесс диссоциации CNMtHb растянут во времени, медленно высвобождающийся циан-ион успевает элиминироваться. Тем не менее при тяжелых интоксикациях возможен рецидив интоксикации.

К числу метгемоглобинообразователей — антидотов цианидов, отно­сят: азотистокислый натрий, амилнитрит, 4-метиламинофенол, 4-этила-минофенол (антициан), метиленовый синий. Следует помнить, что метге­моглобин не способен связываться с кислородом, поэтому необходимо применять строго определенные дозы препаратов, изменяющие не более 25-30% гемоглобина крови.


 
 

Наиболее доступным метгемоглобинообразователей является нитрит натрия (NaNC>2). Водные растворы препарата готовятся ex tempore, так как при хранении они нестойки. При оказании помощи отравленным ни­трит натрия вводят внутривенно (медленно) в виде 1-2% раствора в объе­ме 10-20 мл.

Амилнитрит предназначен для оказания первой медицинской помо­щи. Ампулу с амилнитритом, которая находится в ватно-марлевой оберт­ке, следует раздавить и заложить под маску противогаза. При необходи­мости его можно применять повторно. В настоящее время антидотные свойства препарата склонны объяснять не столько его способностью к метгемоглобинообразованию (которая выражена слабо), сколько усиле­нием мозгового кровотока, развивающимся в результате сосудорасширя­ющего действия вещества (см. выше «Нитриты. Органические производ­ные»).

Антициан (диэтиламинофенол) является еще одним веществом, кото­рое можно использовать в качестве антидота. При отравлении синильной кислотой первое введение антициана в виде 20% раствора производится в объеме 1,0 мл внутримышечно или 0,75 мл внутривенно. При внутривен­ном введении препарат разводят в 10 мл 25-40% раствора глюкозы или 0,85% раствора NaCl. Скорость введения 3 мл в минуту. При необходимо­сти через 30 мин антидот может быть введен повторно в дозе 1,0 мл, но только внутримышечно. Еще через 30 мин можно провести третье введе­ние в той же дозе, если к тому есть показания.

Частичным метгемоглобинообразующим действием обладает метиле­новый синий (см. выше). Основное же действие этого препарата заключа­ется в его способности активировать тканевое дыхание. Препарат вводят внутривенно в виде 1% раствора в 25% растворе глюкозы (хромосмон) по 50 мл.

Натрия тиосульфат (Н^^О^). Как уже указывалось, одним из путей превращений цианидов в организме является образование роданистых соединений при взаимодействии с эндогенными содержащими серу ве­ществами. Образующиеся роданиды, выделяющиеся из организма с мо­чой, примерно в 300 раз менее токсичны, чем цианиды.

Истинный механизм образования роданистых соединений до конца не установлен (рис. 33), но показано, что при введении натрия тиосуль­фата скорость процесса возрастает в 15—30 раз, что и является обоснова­нием целесообразности использования вещества в качестве дополнитель­ного антидота (помимо препаратов, рассмотренных выше) при отравле­ниях цианидами. Препарат вводят внутривенно в виде 30% раствора по 50 мл. Натрия тиосульфат потенцирует действие других антидотов. Ока­зание неотложной помощи целесообразно начинать с метгемоглобинооб­разователей, а затем переходить на введение других препаратов.

1) cn"+s2o3"_ ---- *■ serosa,--

роданеза тиосульфат

 

2) CN~+ HSC^COCOOH ^ SCN-+ СН3СОСООН

меркаптопируват сульфотрансфераза

 

3) CN~+ [RSy—SH] —^-*- SCN~+ [RS^—SH]

[RSy—SH] — тиосульфан

Рис. 33. Предполагаемые механизмы образования роданистых соединений в организме отравленных цианидами

 

В процессе оказания помощи отравленным предусматривается при­менение и других средств патогенетической и симптоматической тера­пии. Положительный эффект оказывает гипербарическая оксигенация.

10.2.3. Разобщители тканевого дыхания

Известны вещества, способные разобщать процессы биологического окисления и фосфорилирования. Такими свойствами обладают, как пра­вило, липофильные соединения, содержащие фенольную группировку в молекуле и являющиеся слабыми органическими кислотами. Наиболее известными и широко используемыми в хозяйственной деятельности яв­ляются 2,4-динитрофенол (ДНФ), динитро-о-крезол (ДНОК), пента-хлорфенол (рис. 34). При авариях на промышленных объектах и других чрезвычайных ситуациях эти вещества могут стать причиной массового поражения людей.



In vitro «разобщители» стимулируют скорость потребления кислорода митохондриями и индуцируют активность АТФазы. In vivo в результате их действия значительно активируются процесс биологического окисления и потребление кислорода тканями, однако содержание АТФ и других макроэргов в клетках при этом снижается. Развиваются типичные для отравления веществами общеядовитого действия признаки интоксика­ции (см. выше). Образующаяся в ходе окисления субстратов энергия рас­сеивается в форме тепла, температура тела отравленного резко повышает­ся, что является характерным признаком острого отравления «разобщи­телями».

10.2.3.1. Динитро-орто-крезол Физико-химические свойства. Токсичность

Динитро-орто-крезол — кристаллическое вещество, относительно легко диспергирующееся в воздухе. Температура плавления 85° С. Раство­ряется в органических растворителях, например, бензоле, спирте, хуже — в воде. При заражении территории динитро-орто-крезолом возможно его испарение. Вещество применяется для борьбы с вредителями сельского хозяйства (входит в состав инсектицидов динозал, дитрол, крезонит и т. д.).

Описаны случаи смертельного поражения людей, находившихся в ат­мосфере, зараженной аэрозолем ДНОК в концентрации около 3 г/м3. При пероральном приеме 3—5 мг/кг массы тела развиваются признаки острого отравления.

Токси коки нети ка

Вещество способно проникать в организм ингаляционно (в виде пара и аэрозоля), через желудочно-кишечный тракт с зараженной водой и продовольствием и через неповрежденную кожу. Попав в кровь, распре­деляется в организме, достаточно легко преодолевая гистогематические барьеры, в том числе и гематоэнцефалический. В печени метаболизирует с образованием нетоксичного амино-орто-крезола.

Основные проявления интоксикации

При контакте вызывает легкое раздражение кожи, слизистой оболоч­ки желудочно-кишечного тракта, глаз или дыхательных путей (в зависи­мости от пути поступления в организм). Выделяют легкую, средней сте­пени тяжести и тяжелую формы отравления. При легкой интоксикации примерно через час после воздействия развиваются признаки общего не­домогания: головная боль, вялость, понижение работоспособности, голо­вокружение, тошнота. Характерными проявлениями интоксикации явля­ются выраженная потливость и повышение температуры тела до 38° С. Эти нарушения сохраняются в течение суток. При интоксикации средней степени тяжести к описанным явлениям присоединяются одышка, чувст­во стеснения в груди, учащение пульса. Появляются чувство тревоги, бес­покойство, бессонница. Температура тела повышается до 39° С. При тя­желом отравлении клиническая картина развивается довольно быстро. Пострадавший испытывает чувство жажды. Отмечаются выраженная одышка, нарушение сердечного ритма, повышение артериального давле­ния. Появляется цианоз кожных покровов. Температура тела повышается до 40—42° С («тепловой взрыв»). Сознание утрачено, зрачки расширены, развивается судорожный синдром. Смерть может наступить от остановки дыхания или сердечной деятельности.

Механизм токсического действия

Как указывалось, окислительное фосфорилирование — это процесс, при котором энергия, выделяющаяся при постепенном окислении субст­ратов, запасается в форме макроэргических соединений (главным обра­зом — АТФ). В настоящее время имеется несколько гипотез о механизме поддержания процесса образования АТФ в митохондриях за счет окисли­тельно-восстановительных реакций. Одна из них, химико-осмотическая, предложена Нобелевским лауреатом П. Митчелом. Согласно этой гипо­тезе, движущей силой процесса фосфорилирования АДФ до АТФ являет­ся перманентный протонный градиент (Н+) по обе стороны мембраны митохондрии, поддерживаемый движением электронов и ионов водорода по цепи дыхательных ферментов. «Откачка» протонов из митохондрий за пределы мембраны обеспечивает течение реакции фосфорилирования, иными словами, энергетически обеспечивает сдвиг вправо следующего равновесного процесса:

АДФ + Н3Р04 <-> АТФ + Н+ + ОН-.


 
 

In vitro без притока энергии эта реакция практически полностью сме­щена в сторону образования АДФ (АТФ в растворе немедленно подверга­ется гидролизу).

По существующим представлениям, «разобщители», будучи липофи-льными соединениями, накапливаются в митохондриальной мембране и за счет относительно легко диссоциирующей группы -ОН облегчают трансмембранный перенос протонов в соответствии с градиентом их кон­центрации. Вследствие такого повреждения мембраны и увеличения ее проницаемости для протонов, Н+ устремляются во внутренние среды ми­тохондрий, градиент протонов исчезает, синтез макроэргов прекращает­ся. При этом вся энергия, запасенная в субстратах, при их биологическом окислении рассеивается в форме тепла.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

• использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты органов дыхания) в зоне химического зараже­ния;

• участие медицинской службы в проведении химической развед­ки в районе расположения войск; проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

• запрет на использование воды и продовольствия из непроверен­ных источников.

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

• проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.

Специальные лечебные мероприятия:

• своевременное выявление пораженных;

• применение средств патогенетической и симптоматической те­рапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособно­сти, в ходе оказания первой (само- и взаимопомощь), доврачеб­ной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;

• подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты

Оказание помощи пострадавшим направлено на удаление вещества с кожных покровов, из желудочно-кишечного тракта, борьбу с гипертер­мией, обезвоживанием, нарушением водно-электролитного баланса, про­филактику дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности. Помощь оказывается в соответствии с общими принципами (см. 6.4. «Основные принципы оказания первой, доврачебной и первой врачебной помощи при острых отравлениях»). Специфические противоядия отсутствуют.

 

Глава 11. ОТРАВЛЯЮЩИЕ

И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА

ЦИТОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ


3. Галогенированные полициклические ароматические углеводороды:

• галогенированные диоксины;

• галогенированные бензофураны;

• галогенированные бифенилы и др.

4. Сложные гетероциклические соединения:

• афлатоксины;

• трихотеценовые микотоксины;

• аманитин и др.

5. Белковые токсины:

• рицин и др.

Для военной токсикологии особый интерес представляют вещества, способные при экстремальных ситуациях вызывать массовые санитарные потери. К числу таковых из группы цитотоксикантов относятся прежде всего боевые отравляющие вещества кожно-нарывного действия (иприт, азотистый иприт, люизит), некоторые промышленные агенты (соедине­ния мышьяка, ртути и т. д.), фитотоксиканты и пестициды, и их токсич­ные примеси (диоксин и диоксиноподобные соединения), а также неко­торые другие соединения.

Общим в действии ОВТВ этой группы на организм являются:

• медленное, постепенное развития острой интоксикаций (про­должительный скрытый период, постепенное развитие токсичес­кого процесса);

• изменения со стороны всех органов и тканей (как на месте ап­пликации, так и после резорбции), с которыми токсикант или продукты его метаболизма в силу особенностей токсикокинети­ки способны непосредственно взаимодействовать;

• основные формы нарушений со стороны органов и систем, во­влеченных в токсический процесс: воспалительно-некротиче­ские изменения, угнетение процессов клеточного деления, глу­бокие функциональные расстройства внутренних органов.

Вместе с тем поражения различными токсикантами имеют и свою специфику, обусловленную особенностями основного механизма их ток­сического действия. Основные ОВТВ рассматриваемого класса в соответ­ствии с особенностями механизма действия можно отнести к одной из следующих групп:

1. Ингибиторы синтеза белка и клеточного деления.

1.1. Образующие аддукты нуклеиновых кислот:

« сернистый иприт, азотистый иприт.

1.2. Не образующие аддукты нуклеиновых кислот:

■ рицин.

2. Тиоловые яды:

■ мышьяк, люизит.

3. Токсичные модификаторы пластического обмена:

■ галогенированные диоксины, бифенилы.

11.1. Ингибиторы синтеза белка и клеточного деления

Процессы синтеза белка и клеточного деления необыкновенно сложны. Механизмы, посредством которых токсиканты способны воздействовать на них — многообразны (см. 5.2. «Общие механизмы цитотоксичности»). При этом условно вещества, нарушающие процессы, можно подразде­лить на две группы. Представители первой группы взаимодействуют с нуклеиновыми кислотами ядра клетки (образуют аддукты), повреждая ее генетический код и нарушая механизмы репликации. Поражение такими веществами сопровождается повреждением преимущественно делящихся клеток, нарушением пролиферации клеточных элементов. Соединения другой группы действуют на этапах транскрипции и трансляции генети­ческой информации. Поэтому основным видом нарушения является уг­нетение синтеза белка. Наиболее чувствительными к этим ядам являются органы с высокой интенсивностью пластического обмена.

11.1.1. Ингибиторы синтеза белка

и клеточного деления, образующие '

аддукты ДНК и РНК

К числу веществ рассматриваемой группы относятся яды, образующие при интоксикациях прочные ковалентные связи с азотистыми основани­ями нуклеиновых кислот. Среди ОВТВ — это прежде всего сернистый и азотистый иприты и их аналоги. При изучении нуклеиновых кислот, вы­деляемых из поврежденных этими токсикантами клеток, в пробах выяв­ляются комплексы остатка молекулы токсиканта и пуриновых (пирими-диновых) оснований. Такие комплексы получили название аддуктов. При взаимодействии с нуклеиновыми кислотами ипритов (сернистого, азоти­стого) и их аналогов образуются аддукты, содержащие алкильные радика­лы (фрагменты молекулы яда, представляющие собой алкильную группу). По этой причине вещества называют также алкилирующими агентами. Помимо нуклеиновых кислот алкилирующие агенты способны взаимо­действовать с белками, пептидами и молекулами иного строения. В этой связи механизм их токсического действия сложен и не ограничивается повреждением только генетического аппарата клеток.

11.1.1.1. Иприты

Один из первых представителей галогенированных тиоэфиров, 2,2-дих-лордиэтилсульфид, был впервые синтезирован в 1822 г. Депре. В чистом виде соединение было выделено и изучено в 1886 г. Виктором Мейером в Геттингене. Им же дано и первое описание некоторых сторон пагубного действия этого вещества на человека и животных, выявившегося в про-


 


цессе работы с соединением. Опыты проводились при непосредственном участии практиканта русского химика Н. Д. Зелинского, который полу­чил сильное поражение токсикантом, что послужило поводом для более детального изучения его токсических свойств.

В ходе Первой мировой войны, в июле 1917 г. возле города Ипр анг­лийские войска были обстреляны немецкими минами, содержащими 2,2-дихлордиэтилсульфид. ОВ, названное «ипритом», заражало мест­ность, быстро проникало через одежду, вызывало поражение кожи. Так в историю войны вошел еще один тип отравляющих веществ, получивших название ОВ «кожно-нарывного действия». Позже ОВ использовали ита­льянцы в ходе итало-абиссинской войны (1936 г.). Во время Второй ми­ровой войны (1943) его применяла в Китае японская армия. В 80-е гг. XX в. вещество вновь использовалось в качестве ОВ в ходе Ирако-Иран-ского военного конфликта. Из изученных галогенированных тиоэфиров иприт является самым токсичным агентом.

В 1934—35 гг. Уорд исследовал хлорированные этиламины и среди третичных производных этого ряда обнаружил новый вид веществ, вызы­вающих воспалительные процессы в коже. В результате исследований были получены данные, указывающие на возможность создания на осно­ве органических соединений азота новой группы ОВ. Во время Второй мировой войны в Германии третичные хлорэтиламины синтезировали в производственном масштабе и сохраняли в автоцистернах, предполагая использовать для заражения местности. Обнаруженные в 1945 г. в Герма­нии запасы 2,2,2-трихлортриэтиламина составляли около 2000 тонн. Из-за сходства молекулярной структуры трихлортриэтиламина с ипритом (рис. 35) и аналогичного физиологического действия вещество получило название «азотистый иприт».

у CHjCHjCI у CH2Cri,CI

S N— СНгСНгС!

^CHCHjCI CH2CH2CI

2,2-дихлордиэтилсульфид 2,2,2-трихлортризтиламин

(иприт) (азотистый иприт)

Рис. 35. Структуры сернистого и азотистого ипритов

 

Позже были изучены и аналоги азотистого иприта: метил-дихлорэти-ламин, этил-дихлорэтиламин и т. д. Эти соединения обладали токсично­стью близкой токсичности исходного вещества. В качестве ОВ в ходе бое­вых действий трихлорэтиламин и его аналоги не использовались.

В соответствии с Конвенцией о запрещении химического оружия (1993) запасы сернистого и азотистого иприта странами, имеющими веще­ства на снабжении армий, должны быть уничтожены. Однако опасность поражения людей этими соединениями или их аналогами сохраняется. Так, на основе хлорэтиламинов созданы высокоэффективные цитостати-ки — лекарственные препараты, применяемые для лечения опухолей (цик-лофосфамид, мехлорэтамин, хлорамбуцил, мелфалан) и других форм пато­логии. В настоящее время эти вещества производятся в большом количест­ве и достаточно широко применяются в клинической практике. Много­численные серо-, азот- и кислородсодержащие органические соединения с близким механизмом токсического действия широко используют в про­мышленности (этиленимин, этиленоксид и т. д.). Широкое применение алкилирующих агентов в хозяйственной деятельности, их доступность де­лают возможным применение веществ с террористическими целями.

Поскольку свойства, биологическая активность сернистого и азоти­стого ипритов и их аналогов во многом совпадают, токсикологическую характеристику веществ целесообразно представить на примере табель­ного ОВ — сернистого иприта, с указанием особенностей свойств наибо­лее токсичного представителя галогеналкиламинов — азотистого иприта.

Физико-химические свойства. Токсичность

Основные свойства сернистого и азотистого ипритов представлены в табл. 32 и 33.


Таблица 32


 


Сернистый иприт — тяжелая маслянистая жидкость. В чистом виде бесцветная, почти без запаха. В неочищенном виде — темного цвета (в качестве примесей содержит 17—18% сульфидов). При низких концент­рациях обладает запахом, напоминающим запах горчицы или чеснока (отсюда еще одно название ОВ — «горчичный газ»). В воде плохо раство­рим. Хорошо растворяется в органических растворителях. Растворяется в других ОВ и сам растворяет их. Легко впитывается в пористые материа­лы, резину, не теряя при этом токсичности.

Азотистый иприт — маслянистая, слегка темная или бесцветная жид­кость, легко растворяемая в органических растворителях, но практически не растворяющаяся в воде.

Давление насыщенного пара ипритов — незначительное; возрастает с увеличением температуры. Поэтому в обычных условиях иприты испаря­ются медленно, создавая при заражении местности стойкий очаг. Основ­ное боевое состояние сернистого иприта — пары и капли.

Связь алкильных радикалов с атомами хлора в молекулах токсикантов может быть разрушена путем гидролиза. Конечными продуктам» гидро­лиза являются нетоксичные соединения, поэтому реакция может быть использована для дегазации зараженных объектов. Гидролизу подверга­ется только растворившееся количество сернистого и азотистого ипри­тов. Поскольку растворимость токсикантов крайне низка, находящиеся в воде ОВ долго сохраняют свою токсичность. Полный гидролиз возможен лишь в условиях очень большого избытка воды (1 г сернистого иприта на 2000 г воды). Процесс гидролиза можно ускорить нагреванием заражен­ной воды и добавлением разбавленных щелочей.

В организме вещества также подвергаются дегалогенированию. При этом возможно образование промежуточных продуктов (сульфоний-ка-тиона и иммоний-катиона), с действием которых на молекулы-мишени связывают механизм токсического действия ипритов.

Сернистый иприт подвергается окислению, при этом последователь­но образуются токсичные 2,2-дихлордиэтилсульфоксид (1) и 2,2-дихлор-диэтилсульфон (2):

/СН£Н£ О /CHjCHjCI

О—S

^СНгСНгС! сН;>СН2С1

(1) (2)

Только глубокое окисление приводит к потере токсических свойств и полному разрушению молекулы иприта с образованием серной кислоты, хлористого водорода, диоксида углерода и воды.

При хлорировании ипритов в водной и безводной среде их молекулы разрушаются, что сопровождается потерей токсических свойств.

Токсикокинетика

Иприты способны проникать в организм, вызывая при этом пораже­ние, любым путем: ингаляционно (в форме паров и аэрозоля), через не­поврежденную кожу, раневую и ожоговую поверхности (в капельно-жид-


гоо


кой форме) и через рот с зараженной водой и продовольствием. Контакт с веществами не сопровождается неприятными ощущениями (немой контакт).

После поступления в кровь вещества быстро распределяются в орга­низме, легко преодолевая гистогематические барьеры, проникают в клет­ки. Метаболизм веществ проходит с большой скоростью. Так, в экспери­ментах на кроликах показано, что 90% сернистого иприта, меченного по сере (35S), исчезает из крови в течение 20 мин, а уже через 10 мин радио­активность обнаруживается в моче. Наибольшая радиоактивность опре­деляется в органах, выполняющих экскреторную функцию (почки, лег­кие, печень). В моче животных после внутривенного введения иприта (35S) обнаруживаются продукты его превращения (гидролиза и окисления молекулы). Метаболизм веществ осуществляется при участии тканевых микросомальных ферментов. Поскольку в процессе метаболизма ипри-тов образуются токсичные промежуточные продукты (сульфоний, иммо-ний катионы и др.), индукция микросомальных ферментов, вызываемая в эксперименте путем назначения специальных средств (производные барбитуровой кислоты и др.), сопровождается усилением их токсичности.

Основные проявления интоксикации

Поражение ипритом складывается из местного и резорбтивного дей­ствия яда. Токсический процесс развивается медленно, после скрытого периода, продолжительность которого — от часа до нескольких суток. Местное действие приводит к развитию симптомов воспаления покров­ных тканей (гиперемия, отек, боль и нарушение функции). Резорбтивное действие характеризуется угнетением кроветворения, центральной нер­вной системы, нарушением кровообращения, пищеварения, всех видов обмена веществ, терморегуляции и т. д. Подавляется иммунная система организма, и поэтому отмечается наклонность к присоединению вторич­ной инфекции. У иприта выражено кумулятивное действие. Более того, в экспериментах на животных и в ходе наблюдений за отравленными людь­ми установлено, что контакт с этим ядом вызывает сенсибилизацию к нему. Наиболее опасным является ингаляционное поражение парами или аэрозолем иприта. Именно при данном способе воздействия весьма веро­ятны тяжелые и крайне тяжелые формы поражения со смертельным ис­ходом. Также высока токсичность вещества при поступлении его в орга­низм с зараженной водой или пищей. Хотя вещество прекрасно всасыва­ется через кожные покровы и вызывает их глубокое повреждение, вероят­ность летальных исходов при данном способе воздействия наименьшая.

Поражение органов дыхания

Поражение органов дыхания происходит при ингаляции паров ипри­та. Непосредственно в момент воздействия на слизистую оболочку дыха­тельных путей ОВ не оказывает раздражающего действия. Лишь при очень высоких концентрациях в момент контакта у пострадавшего может появиться позыв к чиханию. По прошествии скрытого периода, который продолжается от 2 до 6 ч — при тяжелых поражениях и поражениях сред­ней тяжести и более 12 ч — при легких формах отравления, появляются признаки воспаления дыхательных путей. Вначале они развиваются в верхних, а затем и в более глубоких отделах. Начало поражения характе­ризуется появлением насморка (токсический ринит), затруднением при глотании (фарингит), саднением за грудиной, осиплостью голоса, а ино­гда и потерей его (афония), т. е. признаками ларингита. В легких случаях поражение этим ограничивается и острый ринофаринголарингит через 10-12 дней проходит.

Поражение средней степени тяжести характеризуется проявлениями трахеобронхита: мучительным кашлем, вначале сухим, а затем с выделе­нием гнойной мокроты, болями за грудиной. Обычно такое состояние сопровождается ощущением недомогания и повышением температуры тела до 39° С. Выздоровление наступает через 30-40 дней.

При тяжелом поражении симптомы воспалительного процесса в ды­хательных путях отчетливо выражены уже на вторые сутки. При кашле отходит обильная слизисто-гнойная мокрота, в которой могут быть обна­ружены пленчатые образования. Это так называемые псевдомембраны, состоящие из некротизированной слизистой оболочки, фибрина и фор­менных элементов крови. Через некоторое время, как правило, присое­диняется вторичная инфекция. Температура тела резко повышается. Иногда уже на вторые сутки заболевания может наступить смерть пора­женного. Причина гибели (помимо общетоксического действия иприта) — развивающаяся бронхопневмония, перерастающая в гангрену легких. При вскрытии умерших людей выявляются гиперемия, изъязвление и не­кроз слизистой оболочки на всем протяжении дыхательных путей: в но­совой полости, гортани, трахее, крупных бронхах. Слизистая оболочка грязно-серого цвета, пропитана фибрином и лейкоцитами, рыхло связана с подслизистой. В просвете мелких бронхов — гной, в легких — очаги бронхопневмонии, чередующиеся с эмфизематозными участками и уча­стками ателектаза. При гибели в поздние сроки можно увидеть участки гнойного лизиса легочной ткани (абсцесс легких).

Даже' при благоприятном исходе поражение дыхательной системы ип­ритом не заканчивается полным выздоровлением. У перенесших отравле­ние наблюдаются хронические воспалительные процессы в дыхательных путях (преимущественно гипертрофического типа), рецидивирующие бронхопневмонии, бронхоэктатическая болезнь, эмфизема легких. По­является предрасположенность к туберкулезу. Будучи, как и другие алки-лирующие агенты, канцерогеном, иприт существенно увеличивает веро­ятность заболевания раком легких у лиц, перенесших отравление.

Поражение глаз

Поражение глаз наблюдается при воздействии как парообразным, так и капельно-жидким ипритом. Глаза чрезвычайно чувствительны к токси­канту. Минимально действующая концентрация яда — 0,005 г/м3. При действии вещества в более высоких концентрациях развивается конъюн­ктивит. После скрытого периода (4-5 ч) проявляются явления раздраже­ния: ощущение песка в глазах, чувство жжения и рези, светобоязнь, сле­зотечение, гиперемия и отек слизистой оболочки век. Патологический процесс полностью разрешается через 6—15 дней.

При воздействии вещества в более высокой концентрации или при длительной экспозиции в патологический процесс вовлекается роговая оболочка: все указанные выше симптомы выражены более интенсивно, отек усиливается, распространяется на кожу век, конъюнктива гипереми-рована и окружает роговицу в виде отечного валика. Развивается помут­нение роговицы, носящее поверхностный характер. Происходит воспале­ние мейбомиевых желез, края век склеиваются, образуются корочки. Формируются условия для развития вторичной инфекции. Наивысшего развития процесс достигает на 3—4-е сут: появляются признаки гнойного кератоконъюнктивита. В дальнейшем острые явления постепенно стиха­ют. Поражения парообразным ипритом обычно достигают средней тяже­сти и локализуются в переднем отделе глаза. Прогноз, как правило, бла­гоприятный, однако выздоровление может затянуться на 2—3 мес.

Картина тяжелого поражения наблюдается при попадании жидкого иприта в глаз. Процесс протекает первоначально по типу серозного, а затем гнойно-некротического и гнойно-геморрагического воспаления. Скрытый период действия яда не превышает 3 ч. Процесс развивается от­носительно быстро, а выраженность уже описанных ранее изменений су­щественно выше. Помутнение роговицы захватывает глубокие ее слои, воспаление приобретает характер паренхиматозного кератита. Края плот­но сомкнутых век склеиваются. Обильно отделяемый секрет застаивается в конъюнктивальном мешке. С 3—4-х сут присоединяется вторичная ин­фекция. Развивается язвенный блефарит. В случаях тяжелых поражений с присоединением вторичной инфекции возможно глубокое изъязвление роговицы, вплоть до ее прободения. В воспалительный процесс тогда во­влекаются все среды глаза, развивается панофтальмит, в результате кото­рого наступает гибель глаза. Разрушение ипритом окружающих глаз кож­ных покровов и других мягких тканей с последующим их рубцеванием также может привести к инвалидизации.

Повторное поражение глаз ипритом приводит к стойкой сенсибили­зации. После перенесенного поражения глаз даже через несколько лет не может считаться полностью излеченным. Его сопротивляемость к раз­ным патологическим агентам снижена, что способствует возникновению различных патологических состояний и рецидивирующих конъюнктиви­тов.

Поражение кожи

Поражение кожи развивается при воздействии ипритом как в паро­образном, так и капельно-жидком состоянии. Интенсивность пораже­ния зависит от многих условий, наибольшее значение имеют агрегатное состояние токсиканта, продолжительность воздействия, температура и влажность воздуха, область поверхности кожи, подвергшейся зараже­нию и т. д.

Основная масса яда всасывается через протоки потовых и сальных же­лез, волосяных фолликулов, но клеточные и соединительно-тканные эле­менты кожи также проходимы для иприта. Наиболее чувствительны мес­та с нежной кожей и большим содержанием потовых протоков (область гениталий, подмышек, внутренняя поверхность бедер). Выраженные по­ражения кожи возникают и в местах плотного прилегания одежды (пояс, воротник).

Симптомы поражения кожи появляются после скрытого периода, продолжительность которого от 5 до 15 ч — в случае действия парообраз­ного иприта и 4—6 ч — при попадании жидкого иприта. При воздействии паров ОВ развивающееся поражение носит распространенный характер, но менее выражено, чем поражение жидким ядом, площадь которого ограничена местом растекания капли по поверхности кожи.

В течении поражений кожи выделяют сменяющие друг друга стадии (они же степени тяжести поражения):

I — эритематозная (появление разлитой эритемы, не исчезаю-

щей при надавливании);

II — буллезная (появление мелких пузырей, сливающихся затем

в один);

III — язвенно-некротическая (появление изъязвлений на месте

пузыря).

Четко все три стадии бывают выражены лишь в случае воздействия иприта в капельно-жидком состоянии. При поражении парообразным веществом может наблюдаться развитие только эритемы, которая через неделю пропадает, а на ее месте длительное время сохраняется выражен­ная пигментация.

Эритема развивается на отечных тканях, сопровождается болезненно­стью, ощущением жара и зуда. Появляющиеся вслед за нею мелкие пузы­ри вначале располагаются по краям эритемы («жемчужное ожерелье»), а затем сливаются в крупные пузыри. При буллезном поражении выделяют поверхностную и глубокую формы. При поверхностной форме процесс локализуется только в эпидермисе, сопровождается его отторжением и обнажением язвенной поверхности, представляющей собой верхние слои дермы. При глубокой форме поражения в патологический процесс вовле­каются как эпидермис, так и слой дермы.

В III стадии формируются чрезвычайно болезненные язвенно-некро­тические изменения кожи. Поражение характеризуется вялостью репара-тивных процессов. Развивается состояние парабиоза тканей. Ипритные язвы обычно осложняются присоединением вторичной инфекции. За­живление язв происходит крайне медленно, иногда до 2 мес. На месте язвы обычно остается рубец, окруженный пигментированной кожей.

У отравленных долгое время сохраняется повышенная чувствитель­ность к иприту: при повторных кожных поражениях местная реакция на участке непосредственного нанесения яда значительно усиливается, а на участках бывших ранее поражений вновь формируются патологические изменения (явление реинфламмации).

Поражение желудочно-кишечного тракта

Поражение желудочно-кишечного тракта наблюдается при попада­нии иприта внутрь с зараженной водой или пищей, при заглатывании за­раженного ипритом содержимого ротовой полости — как сопутствующее при тяжелых формах интоксикации, возникающих при любом способе поступления ОВ в организм (ингаляционно, через кожу и т. д.). Не иск­лючено, что поражение стенки кишечника обусловлено выведением из организма токсичных промежуточных продуктов метаболизма вещества.

Токсические дозы иприта для человека и экспериментальных живот­ных при пищевых формах отравления — 0,5-10 мг/кг. Попадание иприта в организм через желудочно-кишечный тракт (в действующих дозах) вы­зывает, как правило, тяжелую форму отравления, поскольку всасывание ОВ здесь происходит чрезвычайно интенсивно. Быстро развиваются, помимо местных, явления общерезорбтивного действия яда. Изолиро­ванное поражение пищеварительного тракта практически никогда не встречается. Как правило, при этом страдают органы дыхания за счет ингаляции воздуха, проходящего через зараженную ротовую полость, и кожа вокруг рта.

Скрытый период действия яда составляет 1—3 ч. К концу периода по­являются саливация, тошнота, рвота, боль в животе. Пораженный стано­вится вялым, аппетит отсутствует, отмечается расстройство стула. При поступлении внутрь иприта в малых дозах поражение дальше желудка не распространяется. При этом явления отравления ограничиваются опи­санными выше признаками. Выздоровление наступает в течение недели.

При приеме внутрь больших доз вещества развивается тяжелое пора­жение всех отделов пищеварительного тракта. К указанным выше симп­томам присоединяются признаки, обусловленные некротическим изме­нением слизистой оболочки рта, глотки, кишечника. Отмечаются болез­ненность по всему животу, частые поносы жидкими дегтеобразными массами, что указывает на геморрагический характер развивающегося патологического процесса.

К числу последствий тяжелого пищевого отравления ипритом отно­сятся рубцовые изменения стенки пищевода и желудка, стенозирование пищевода.

Резорбтивное действие

При всасывании иприта во внутренние среды организма развиваются симптомы общей интоксикации, свидетельствующие об универсальном характере повреждающего действия яда. Ведущими являются изменения со стороны системы крови, нервной системы, сердечно-сосудистой сис­темы и обмена веществ.

Изменения в крови при отравлении ипритом обусловлены, с одной стороны, непосредственным действием на клетки костного мозга и зре­лые форменные элементы, с другой — общим развитием патологического процесса в организме отравленного. При отравлениях легкой и средней степени тяжести изменения в крови бывают непостоянны и выражены

2Q6

слабо. В случае тяжелых отравлений изменения постоянны и носят зако­номерный характер. Динамика нарушений со стороны системы крови на­поминает картину, наблюдаемую при поражении человека и эксперимен­тальных животных ионизирующим излучением, поэтому иприты (как сернистый, так и азотистый) иногда называют «радиомиметиками» (т. е. воспроизводящими эффекты действия радиации).

При отравлении большими дозами иприта изменения крови появля­ются уже в первые часы интоксикации (2-4 ч). Со стороны красной кро­ви — некоторое увеличение числа эритроцитов, вследствие развивающе­гося сгущения крови (гемолиз не развивается), со стороны белой крови — гиперлейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом влево до палочкоядерных или юных форм. К концу первых суток существенно увеличивается коли­чество сегментоядерных нейтрофилов в крови. Количество эозинофилов и базофилов в это время снижается (вплоть до полного исчезновения). Одновременно уменьшается количество моноцитов и лимфоцитов (мо-ноцито- и лимфопения). Начиная со вторых суток сгущение крови пре­кращается, количество эритроцитов в крови уменьшается. Анемизация в дальнейшем чрезвычайно медленно прогрессирует. Лейкопения со вто­рых суток быстро нарастает и в крайне тяжелых случаях (на 4-5-е сут по­сле отравления) переходит в алейкию. Одновременно развивается тром-боцитопения. В ядрах палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, циркулирующих в крови, наблюдаются признаки дегенеративных изме­нений: пикноз ядра, хроматинолиз, гиперсегментоз, вакуолизация, фраг­ментация. Наличие выраженной лейкопении при отравлении является плохим прогностическим признаком и при крайне тяжелом отравлении сохраняется до наступления смерти. Если смертельный исход не насту­пил, отмечается довольно быстрое увеличение числа лейкоцитов в крови. Как в клинике, так и в эксперименте показано, что при отравлении ип-ритами (а особенно азотистым ипритом) резко нарушаются процессы размножения и созревания клеток костного мозга. Размножение клеток приостанавливается на стадии промиелоцитов. Отношение количества промиелоцитов, миелоцитов и юных форм к количеству палочко- и сег­ментоядерных лейкоцитов (индекс созревания гранулоцитов — в норме 0,8-0,9) достигает 38. Количество миелоидных элементов в пробах кост­ного мозга резко уменьшается, значительно увеличивается количество ретикуло-эндотелиальных клеток (аплазия костного мозга). Развивается атрофия лимфоидной ткани. В селезенке и лимфатических узлах — резко выраженный склероз. Важнейшим результатом поражения системы кро­ви является мощное иммуносупрессивное действие ипритов, подавляю­щее как клеточный, так и гуморальный компонент иммунной системы организма.

При выздоровлении сначала наступает регенерация элементов кост­ного мозга, а затем лимфоидной ткани. Относительно быстро нормализу­ется количество лейкоцитов в периферической крови, реактивность ге-мопоэза восстанавливается полностью.

При затяжном течении несмертельного поражения ипритом измене­ние гемограммы в целом соответствует описанным выше, но имеет свои

особенности. Так, в поздние сроки болезни довольно отчетливо проявля­ются признаки анемии, нарушения со стороны белой крови непостоянны и во многом определяются особенностями течения патологии других ор­ганов и систем.

Нарушения со стороны нервной системы обусловлены непосредст­венным действием на ее структурные элементы самого иприта и токсич­ных продуктов его метаболизма, биологически активных веществ, посту­пающих в кровь при деструкции клеточных элементов поврежденных ипритом тканей, а также патологической импульсацией из очагов альте­рации покровных тканей. Выраженность нарушений определяется степе­нью тяжести интоксикации. К числу ранних проявлений относятся об­щая вялость пораженных, головная боль, головокружение, сонливость, апатия. Степень угнетения ЦНС пропорциональна дозе попавшего в ор­ганизм иприта. Поражения средней степени тяжести и длительно теку­щая тяжелая интоксикация проходят на фоне выраженного угнетения возбудимости и лабильности нервной ткани. У лиц, перенесших острое отравление, регрессия астении проходит медленно, пораженные надолго лишаются возможности заниматься полноценным умственным и физи­ческим трудом (Ю. В. Другое). Н. Н. Савицкий и др. наблюдали у пора­женных развитие парезов, параличей, невритов, стойкое нарушение па­мяти, затруднение мышления, расстройство сна и т. д.

При попадании в организм очень больших количеств сернистого ип­рита (летальные поражения) и при отравлении (в эксперименте на жи­вотных) азотистым ипритом выявляется психомоторное возбуждение, су­дорожное действие ядов. Первоначально наблюдается сокращение отде­льных групп мышц, начиная с жевательной мускулатуры, мышц головы и шеи. Затем в процесс вовлекаются мышцы туловища и конечностей. Приступы носят характер эпилептических припадков, но с преобладани­ем клонических компонентов. Азотистый иприт обладает значительно более выраженным возбуждающим действием на ЦНС, чем сернистый. Одновременно с поражением центральной нервной системы выявляются признаки действия вещества на вегетативную нервную систему и прежде всего на парасимпатический ее отдел. Эффекты развиваются в две стадии. Сначала наблюдаются признаки возбуждения холинергических структур (саливация, слезотечение, брадикардия и др.), затем проявляется доста­точно стойкое холинолитическое действие ядов. Азотистый иприт, кро­ме того, обладает слабым симпатолитическим и антигистаминным дей­ствием.

В основе действия ипритов на нервную ткань лежат сложные меха­низмы, обусловленные отчасти их цитотоксическим действием на нейро­ны (характерны вакуолизация и лизис нервных клеток, пикноз ядер — признаки токсической энцефалопатии), отчасти синаптической активно­стью. Так, в эксперименте показано мускарино- и никотиноподобное действие ядов. У веществ выявляется антихолинэстеразная активность и способность к прямому взаимодействию с холинорецепторами (сначала их возбуждение, а затем блокада).

Расстройства сердечно-сосудистой системы проявляются рано насту­пающим снижением артериального давления, вследствие расширения периферических сосудов. При тяжелых интоксикациях (в эксперименте) кровяное давление начинает литически падать до низких цифр; острая гибель животных происходит на фоне развившегося коллапса. По дан­ным А. И. Черкеса, в основе эффекта лежит парализующее влияние ип­рита на сосуды (паралич прекапилляров). Действие ипритов на сердце обусловлено влиянием веществ на систему блуждающего нерва. Перво­начальное холиномиметическое действие сменяется холинолитическим (брадикардия, аритмия, сменяющаяся тахикардией).

Одной из характерных особенностей действия иприта является глубо­кое нарушение обмена веществ, в результате которого у лиц, перенесших интоксикацию, развивается истощение, описываемое как постипритная кахексия. Нарушаются все виды обмена, но главным образом страдает белковый обмен: синтетические процессы замедляются, увеличивается выделение продуктов распада белка, в моче повышается содержание азо­та, креатинина, фосфатов. Нарушения обмена веществ плохо поддаются лечению и могут служить причиной гибели пораженных.

Канцерогенез

В настоящее время в экспериментах на животных продемонстрирова­но мутагенное, канцерогенное и тератогенное действие ипритов. Эти данные согласуются с результатами наблюдений над людьми, имевшими контакт с веществом. Так, по данным ВОЗ (1972), у рабочих, занятых на промышленных предприятиях, где они постоянно подвергаются воздей­ствию иприта (как сернистого, так и азотистого), в 10 раз чаще развива­ются опухоли легкого, чем у людей других профессий. Анализ историй болезни 1267 британских бывших военнослужащих (пенсионеров), под­вергшихся в Первой мировой войне отравлению ипритом, показал, что через 15 лет после воздействия среди них случаи смерти от рака легких были в два раза чаще, чем у неотравленных людей того же возраста.

Механизм токсического действия

Как указывалось выше, действуя в высоких дозах, иприты (сернистый и азотистый) при резорбции нарушают механизмы проведения нервных импульсов в синапсах (главным образом холинергических) центральной нервной системы и на периферии. Этим отчасти объясняются эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы (коллапс, брадикардия) или мозга (угнетение высшей нервной деятельности, судороги и т. д.). В по­следнее время появилась информация о способности ипритов вызывать индукцию и повышать активность NO-синтетазы. Поскольку установле­но, что оксид азота является активным регулятором тонуса стенки сосу­дов и функционального состояния нервных клеток, влиянием на обмен N0 также можно отчасти объяснить развивающиеся сосудистые реакции и нарушения со стороны нервной системы.

Тем не менее основным является цитотоксическое действие ипритов, лежащее в основе большинства патологических процессов, развиваю-


 


 

щихся как на месте аппликации ядов, так и после их поступления во внутренние среды организма. Механизмы цитотоксичности ОВ сложны, многообразны и до конца не выяснены.

Установлено, что на клеточном уровне иприты и активные промежу­точные продукты их метаболизма взаимодействуют с нуклеофильными группами молекул клеточных мембран и внутриклеточных структур, вы­зывая их алкилирование. Основными функционально значимыми мише­нями для действия токсикантов являются белки и нуклеиновые кислоты. Взаимодействием с белками можно объяснить ингибиторную активность ипритов в отношении ряда ферментов: гексокиназы, холинацетилазы, ацетилхолинэстеразы, супероксиддисмутазы и т. д. Однако особое значе­ние придают их повреждающему действию на дезоксирибонуклеиновые кислоты (ДНК), формирующие генетический код клетки. В этой связи иприты относят к группе генотоксикантов (веществ, повреждающих ге­нетический код).

В основе повреждающего действия ипритов на ДНК лежит образова­ние ковалентных связей с пуриновыми основаниями нуклеотидов (аде-нином, гуанином).

Рис. 36. Взаимодействие аденозина с ипритом

 

Поскольку иприт обладает двумя функциональными группами, за счет которых осуществляется атака на нуклеофильные группы оснований (рис. 36), возможно «сшивание» комплементарных нитей двойной спира­ли ДНК (Папирмейстер и соавт. 1993). Уже эта реакция повреждает гене­тический код клеток, нарушает процессы редупликации и транскрипции, лежащие в основе синтеза белка и клеточного деления. Показано, что ип­рит блокирует клеточный цикл митоза обратимо в фазе G2M (синтез ком­понентов клеточных структур, участвующих в процессе деления клеток, например тубулина) и необратимо в фазе GjS (этап утилизации пурино-вых и пиримидиновых оснований и синтеза ДНК). Тем не менее алкили­рование ДНК является лишь пусковым механизмом процессов, приводя­щих к еще более глубокому повреждению клеток и их гибели. Как уста­новлено, поврежденные участки ДНК подвергаются депуринизации (от­щеплению алкилированных пуриновых оснований от молекулы), а затем депуринизированные участки под влиянием эндонуклеаз «вырезаются» из структуры нитей нуклеиновых кислот. Появление в ядре фрагментов ДНК активирует ферменты репарации этих макромолекул и, в частности,

Глава 11. ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА ЦИТ0Т0КСИЧЕСК0Г0 ДЕЙСТВИЯ

поли(аденозиндифосфорибозо)полимеразу (ПАФРП). Этот энзим участ­вует в синтезе новых фрагментов ДНК и встраивании их на место по­врежденных участков. Поскольку при действии ипритов на клетки по­вреждаются смежные участки комплементарных нитей ДНК, в процессе репарации возможны грубые ошибки. Иными словами, генетический код клетки полностью не восстанавливается. Как известно, субстратом ПАФРП является никотинамидадениндинуклеотид (НАД), активно потребляе­мый в ходе репаративных процессов. Истощение этого субстрата (in vitro наблюдается уже через 2 ч после воздействия иприта на культуру клеток) сопровождается нарушением энергообеспечения клетки, снижается уро­вень АТФ. Это в свою очередь приводит к нарушению внутриклеточного обмена кальция. По данным Гросса и Смитта (1993), концентрация Са2+ в клетках, обработанных ипритом, резко увеличивается, что является пу­сковым механизмом каскада патологических реакций, приводящих по­врежденную клетку к гибели (см. 5.2. «Общие механизмы цитотоксично­сти»). В эксперименте показано, что добавление к культуре лимфоцитов ингибиторов поли(аденозиндифосфорибозо)полимеразы (никотинами-да, 3-аминобензамида) повышает резистентность клеток к иприту.

Представленные сведения объясняют, почему наибольшей чувстви­тельностью к ипритам обладают органы и ткани, клетки которых актив­но размножаются (клетки эпидермиса, эпителия желудочно-кишечного тракта, костного мозга и т. д.). Именно здесь нуклеиновый обмен идет с наивысшей интенсивностью, а повреждение генетического аппарата бы­стро приводит к пагубным последствиям: приостанавливается процесс пополнения пула зрелых, функционально полноценных клеток, выпол­няющих барьерные, трофические, транспортные и иные функции.

Механизм цитотоксического действия ипритов тесно связан с метабо­лизмом ксенобиотика в клетках. Полагают, что в реакцию алкилирования биологических субстратов (в том числе и ДНК) вступает не сам иприт, а активные промежуточные продукты его метаболизма. Образование ак­тивных метаболитов, как указывалось, проходит при участии микросома-льных монооксигеназ. Во второй фазе биопревращения иприта реактив­ные метаболиты вступают в реакцию конъюгации с глутатионом и деток-сицируются. Такой характер превращения токсиканта создает условия для инициации свободнорадикальных процессов в клетке, во-первых, за счет активации перекисных процессов и, во-вторых, за счет подавления механизмов антирадикальной защиты. Значительное снижение уровня глутатиона в клетках после воздействия иприта и активация в них пере-кисного окисления липидов показаны в эксперименте (Уитфидд, 1987). Активация свободнорадикальных процессов — важный механизм по­вреждения клеток ксенобиотиками (см. 5.2. «Общие механизмы цитоток­сичности»).

Результатом цитотоксического действия ипритов является инициация ряда патохимических процессов, играющих существенную роль в патоге­незе интоксикации. Так, установлено, что под влиянием этих ядов нару­шается обмен «медиаторов» воспалительной реакции — цитокинов (эн­догенных регуляторов клеточного роста и активности), о чем свидетель-

"tat* i a i.

 

ствует изменение их уровня в крови и пораженных тканях. Имеются данные о снижении под влиянием иприта продукции интерлейкина-1а .(IL-la) и увеличении продукции IL-6, IL-8. Продукция интерлейкина-1 р и фактора некроза опухоли (TNF-a) не изменяется. Дисбаланс в продук­ции цитокинов может существенно влиять на процесс развития воспали­тельной реакции, вызванной ипритами. Этим, вероятно, можно объяс­нить вялость течения патологических изменений, скудость клеточных ре­акций, слабость репаративных механизмов.

Таким образом, имеющиеся в настоящее время данные свидетельст­вуют о чрезвычайно сложном механизме действия ипритов на организм, выяснение которого очень важно для понимания явления цитотоксично-сти в целом.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

• использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты кожи; средства защиты органов дыхания) в зоне химического заражения;

• участие медицинской службы в проведении химической развед­ки в районе расположения войск, проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

• запрет на использование воды и продовольствия из непроверен­ных источников;

• обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности.

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

• проведение частичной санитарной обработки (использование ИПП) в зоне химического заражения;

• проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.

Специальные лечебные мероприятия:

• своевременное выявление пораженных;

• оказание первой, доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;

• подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты и порядок их использования

После проведения санитарной обработки целесообразно применение средств, направленных на дальнейшее обезвреживание ОВ, не всосавше­гося во внутренние среды организма, на поверхности кожи, слизистой оболочке глаз, в просвете желудочно-кишечного тракта, и препаратов, облегчающих состояние пораженных.

Для дегазации иприта на коже человека рекомендуется применение 2-5% водных растворов хлораминов (монохлорамин Б и дихлорамин Б) или 5-15% спиртовых растворов этих веществ. Особенностью хлораминов

Глава 11. ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА ЦИТОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

является их способность «догонять» иприт, всосавшийся в толщу кожи, и дегазировать его. Также для дегазации иприта на коже могут применяться растворы соды, аммиака, едкого натра, калия марганцовокислого, переки­си водорода. В случае сильного зуда, сопровождающего ипритную эрите­му, можно смазывать пораженные участки кожи 5% раствором ментола.

Для обработки слизистых оболочек глаз применяют 1—2% растворы двууглекислой соды или борной кислоты, 0,25—0,5% водные растворы монохлорамина, 0,02% раствор калия марганцевокислого. При резкой отечности век и явлениях конъюнктивита делают примочки из 2% рас­твора кальция хлорида или содового раствора. При светобоязни в конъ-юнктивальный мешок вводят 1—2 капли 0,5% раствора пилокарпина; при сильных болях — 0,25-0,5% раствор дикаина или 2% раствор новокаина с адреналином.

Для обработки верхних дыхательных путей делают промывание носа и полоскание рта и глотки 0,5% раствором хлорамина, 2% раствором соды или 0,1-0,05% раствором калия марганцевокислого. При кашле назнача­ют противокашлевые средства типа кодеина, дионина.

В случае попадания иприта в желудок необходимо вызвать рвоту и промыть желудок. Хорошие результаты дает промывание желудка 0,05% раствором калия марганцевокислого. Целесообразно ввести в желудок активированный уголь (25 г угля на 100 мл воды).

Для уменьшения явлений общерезорбтивного действия ядов реко­мендуют внутривенное введение 30% раствора натрия гипосульфита в количестве 10—15 мл. При явлениях возбуждения центральной нервной системы рекомендуют седативные средства из группы производных бар­битуровой кислоты или бензодиазепина в обычных дозах.

Изучается возможность использования в качестве средств защиты ин­гибиторов NO-синтетазы (метиловый эфир L-нитроаргинина) (Соейер и соавт., 1996), антиоксидантов (токоферол, аскорбиновая кислота, глута-тион и т. д.),-ингибиторов поли-АДф-рибозилирования (никотинамида, бензамида и др.) (Иорик и сотр., 1991). Однако эффективность испытан­ных препаратов этих групп оказалась невысокой.

11.1.2. Ингибиторы синтеза белка, не образующие аддукты ДНК и РНК

В настоящее время с целью создания эффективных противоопухолевых препаратов активно изучается группа полипептидных токсинов высших растений, действие которых обусловлено, как принято считать, ингиби-рованием синтеза белка в клетках млекопитающих. К ним относятся аб-рин, модецин, кротин, рицин и другие вещества, сходные по молекуляр­ной массе, структуре и характеру биологического действия.

Одним из наиболее изученных и токсичных представителей группы является рицин, рассматривавшийся ранее на предмет возможности ис­пользования в качестве боевого отравляющего вещества (В. В. Мясников, 1989; Курочкин и соавт., 1994).


часть i. i uftwpmuJiui hi>i


Глава 11. ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА ЦИТОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ


 


Рицин

Рицин в большом количестве (до 3%) содержится в бобах клещевины обыкновенной (Ricinus communis L), откуда его и извлекают методом экст­ракции.

Физико-химические свойства. Токсичность

Рицин относится к классу лектинов — растительных гликопротеидов, in vitro агглютинирующих клетки млекопитающих в результате избиратель­ного связывания с углеводными компонентами поверхности клеточной мембраны. Белок этот состоит из двух полипептидных цепей, соединенных дисульфидной связью. А-цепь состоит из 265 аминокислот и 6 углеводных фрагментов. Молекулярная масса А-цепи — 32 ООО дальтон. В-цепь рицина состоит из 260 аминокислот, фрагментов глюкозамина и маннозы. Молеку­лярная масса В-цепи равна 34 ООО дальтон.

Очищенный рицин представляет собой белый, не имеющий запаха, легко диспергируемый в воздухе и растворимый в воде порошок. Вещест­во малоустойчиво в водных растворах и при хранении постепенно теряет токсичность. При низких температурах водные растворы сохраняются достаточно долго.

Рицин токсичен для большинства видов теплокровных животных. Расчетная смертельная доза вещества для человека при приеме через рот составляет около 0,3 мг/кг. При ингаляции мелкодисперсного аэрозоля его токсичность значительно выше. Через неповрежденную кожу рицин не оказывает токсического действия.

Токсикокинетика

Вещество легко проникает в организм через легкие, значительно хуже — через желудочно-кишечный тракт. Взаимодействуя с клетками, формирующими альвеолярно-капиллярный барьер и слизистую оболочку ЖКТ, рицин повреждает их. Попав в кровь, вещество распределяется в организме. Через гематоэнцефалический барьер проникает плохо. Значи­тельная его часть быстро фиксируется на поверхности эритроцитов, кле­ток эндотелия различных органов и тканей. Время пребывания несвязан­ной формы токсина в крови не превышает нескольких минут. Токсикант разрушается при участии протеолитических ферментов.

Основные проявления интоксикации

Сведения о токсическом действии рицина скудны. Они получены главным образом при изучении случаев отравления людей клещевиной, а также в экспериментах на лабораторных животных. Признаки поражения проявляется, как правило, через сутки — трое после попадания вещества в организм. Даже значительное увеличение дозы токсиканта не приводит к существенному сокращению продолжительности скрытого периода. Проявления интоксикации складываются из картины местного и резорб-тивного действия, в основе которого лежат цитотоксический и цитоста­тический эффекты, нарушение процессов метаболизма в клетках, с кото­рыми вещество вступает в контакт.

При заглатывании семян клещевины животными или людьми через Ю—12 ч или позднее появляются признаки сильного раздражения желу­дочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, сильные боли в животе, при­ступы кишечной колики, профузный понос (часто с кровью). Позже развиваются лихорадка, головная боль, цианоз кожных покровов, появ­ляется чувство жажды, артериальное давление падает, пульс частый сла­бого наполнения, выступает холодный пот. В крайне тяжелых случаях на высоте интоксикации (на вторые — третьи сутки) наблюдаются судорож­ный синдром, признаки поражения печени (желтуха) и почек (альбуми­нурия, гематурия, уменьшение количества отделяемой мочи вплоть до анурии). При смертельных интоксикациях летальный исход наступает, как правило, на 2-7-е сут. Для несмертельного отравления клещевиной характерно затяжное течение, проявляющееся гипертермией, гиподина­мией, заторможенностью, прогрессирующей слабостью, анорексией, по­носом, истощением.

Описан случай имплантации частиц бобов клещевины под кожу голе­ни с целью умышленного членовредительства. Через 12—24 ч у отравлен­ного наблюдались сильный озноб, повышение температуры тела до 39-4Г С, сильная головная боль и общая слабость. Через 7 сут на месте введения образовалась глубокая, болезненная язва, не заживавшая более 2 лет.

Пыль, образующаяся при переработке клещевины и других растений, содержащих токсичные лектины, может вызывать конъюнктивит, острый ринит, фарингит, хроническое воспаление бронхов. У пострадавших на­блюдаются слезотечение, головная боль, кашель, одышка со свистящим дыханием и т. д. При попадании порошкообразного рицина в глаза раз­вивается воспалительный процесс, переходящий в тяжелый панофталь-мит.

Характерно аллергизирующее действие рицина. Человек, однажды подвергшийся действию пыли, содержащей вещество, становится чувст­вительным к ничтожным количествам токсиканта.

В эксперименте установлена высокая ингаляционная токсичность ри­цина. При поражении аэрозолем в высокой концентрации у животных развиваются тяжелое острое воспаление слизистой оболочки дыхатель­ных путей с перибронхиальным отеком ткани, переходящее в гнойный трахеобронхит, крайне тяжелая очаговая пневмония, завершающаяся не­крозом легочной ткани.

Резорбтивное действие рицина при его системном введении экспери­ментальным животным проявляется выраженным нарушением проница­емости сосудов, изменениями со стороны системы крови, деструктивны­ми процессами в печени, почках, миокарде. У отравленных животных обнаруживаются умеренный отек легких и кровоизлияния в легочную ткань, гидроторакс, экссудативный плеврит, отек мозга, асцит, выражен­ный геморрагический гастроэнтероколит, кровоизлияния во внутренние органы. В основе нарушения сосудистой проницаемости лежат повреж­дение эндотелиальных клеток, а также деструктивные изменения стенок сосудов.

У крыс, отравленных рицином, уже в первые часы после воздействия наблюдаются морфологические признаки активации ретикуло-эндотели-альных элементов печени в виде их гипертрофии и гиперплазии, затем отмечаются некротические изменения синусных клеток, а затем жировое перерождение и некроз гепатоцитов. Участки некроза располагаются как в центральных, так и в периферических отделах печеночных долек. В почках в выделительных канальцах первого и второго порядка выражена дистрофия эпителия. В сердечной мышце выявляются признаки острого очагового миокардита.

В крови отравленных лабораторных животных (на 3-й — 20-е сут) отмечаются умеренный гемолиз, стойкий нейтрофильный лейкоцитоз, лимфоцитоз, моноцитоз. Изменяются реологические свойства крови. Повышается уровень фибриногена в крови, активируется система пре­вращения фибриногена в фибрин. Складываются условия для диссеми-нированного внутрисосудистого свертывания крови.

Механизм токсического действия

Всю совокупность токсических процессов, развивающихся при по­ражении рицином, можно объяснить повреждением клеток различных органов и тканей. В токсическом действии рицина на клетки можно вы­делить три периода: фиксации токсина на мембране клеток, проникно­вения в клетку, повреждения клетки.

Фиксация рицина на мембране клеток осуществляется путем взаи­модействия В-цепи молекулы с рецепторами, активно связывающими лектины. Центры связывания имеются в клетках различных типов, од­нако количество таких центров на поверхности мембран различных кле­ток неодинаково. Этим объясняется и неодинаковая чувствительность различных клеточных популяций к токсиканту. Так, в опытах in vitro установлено, что у лимфоцитов и некоторых других соматических кле­ток количество участков связывания рицина достигает 106—108 на клет­ку, у эритроцитов — значительно меньше. Связывание токсина клетка­ми in vitro существенно блокируется лактозой.

Проникновение токсина, фиксировавшегося на поверхности мембра­ны, в клетку осуществляется путем эндоцитоза. Вещества, усиливающие проницаемость биологических мембран (нигерицин), in vitro в несколько раз увеличивают цитотоксическое действие рицина. Внутри клетки моле­кула токсина разрушается с высвобождением А-цепи, которая и оказыва­ет повреждающее действие.

Основной «точкой приложения» А-цепи рицина являются рибосомы, а именно их 60-S (большие) субъединицы. Как известно, процесс транс­ляции — синтез полипептидных цепей на матрице информационной РНК согласно генетическому коду — осуществляется преимущественно на рибосомах сложным комплексом макромолекул. Этот комплекс, по­мимо рибосомальных макромолекул, включает: информационные РНК, транспортные РНК, аминоацил-тРНК-синтетазы, а также белковые фак­торы инициации (начала) синтеза, элонгации (удлинения) полипептид­ной цепи, терминации (окончания) процесса. Рицин связывается с рибо­сомами в той их области, где последние взаимодействуют с факторами элонгации (ФЭ-1 и ФЭ-2). В результате удлинение формируемых на ри­босомах полипептидных цепей прекращается — нарушается синтез белка в клетке и она погибает. Синергистами токсического действия рицина являются ингибиторы синтеза белка с иными механизмами повреждаю­щего действия, в частности, актиномицин Д, который нарушает процесс транскрипции (ДНК-зависимый синтез информационной РНК в клет­ках), задерживая продвижение РНК-полимеразы вдоль цепи ДНК.

По некоторым данным, рицин выводит из строя эндогенные ингибито­ры протеолиза в клетках, активирует протеолитические процессы, иници­ируя разрушение клеточных белков, что также приводит к гибели клеток.

Рицин, как и другие лектины, действуя в малых дозах, является силь­ным митогеном, активирующим клеточное деление и, в частности, про­лиферацию популяции Т-лимфоцитов в организме. Не исключено, что повреждение клеток органов и тканей, наблюдаемое при отравлении, мо­жет быть также следствием атаки на них активированных Т-киллеров, других фагоцитирующих элементов иммунной системы.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

• использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты органов дыхания) в зоне химического зараже­ния;

• участие медицинской службы в проведении химической развед­ки в районе расположения войск, проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

• запрет на использование воды и продовольствия из непроверен­ных источников;

• обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности.

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

• проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.

Специальные лечебные мероприятия:

• своевременное выявление пораженных;

• оказание первой, доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;

• подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты

Помощь пораженным оказывается по общим правилам с использовани­ем этиотропных и патогенетических средств терапии состояний, развиваю­щихся после воздействия яда (см. 6.4. «Основные принципы оказания пер­вой, доврачебной и первой врачебной помощи при острых отравлениях»). Для ослабления местного действия рицина на догоспитальном этапе пора­женным необходимо тщательно промыть глаза, обработать слизистые обо­лочки носоглотки и полости рта водой, раствором соды или физиологиче­ским раствором. При пероральном отравлении с целью оказания помощи показано промывание желудка. При болях в глазах, по ходу желудочно-ки­шечного тракта показано назначение местных анестетиков. Поскольку ток­сический процесс развивается медленно, имеется резерв времени для эвакуа­ции пораженных в специализированные лечебные учреждения.

Специальные табельные средства медицинской защиты отсутствуют. Существует теоретическая возможность разработки таких средств. По­скольку рицин является полным антигеном, возможно создание специ­фических антитоксических сывороток. Использование таких препаратов с профилактической целью могло бы оказывать защитное действие. Од­нако их лечебное применение будет затруднено, так как рицин быстро элиминируется из крови отравленных.

 

11.2. Тиоловые яды

 

К тиоловым ядам относятся вещества, в основе механизма токсического действия которых лежит способность связываться с сульфгидрильными группами, входящими в структуру большого количества биологических молекул, среди которых: структурные белки, энзимы, нуклеиновые кис­лоты, регуляторы биологической активности и т. д. В частности, к числу ферментов, содержащих сульфгидрильные группы, относятся: гидролазы (амилаза, липаза, холинэстераза, уреаза и др.), оксидоредуктазы (алко-гольдегидрогеназа, аминоксидазы, дегидрогеназы яблочной, янтарной, олеиновой кислот и др.), фосфатазы (аденозинтрифосфатаза, миокиназа, креатинфосфокиназа, гексокиназа и др.), ферменты антирадикальной защиты клетки (глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза, глутатион-S-трансфераза, каталаза). Рибосомы клеток млекопитающего содержат око­ло 120 сульфгидрильных групп, причем примерно половина из них имеет функциональное значение для осуществления белкового синтеза. Гормо­ны полипептидной структуры, такие как инсулин и глюкагон, также со­держат сульфгидрильные группы в молекулах и т. д.

Образование комплекса токсиканта с SH-группами биомолекул со­провождается их повреждением, нарушением функции, что и иницииру­ет развитие токсического процесса.

К числу тиоловых ядов прежде всего относятся металлы: мышьяк, ртуть, цинк, хром, никель, кадмий, и их многочисленные соединения. Сродство различных тиоловых ядов к разным соединениям, содержащим SH-группы, неодинаково. Неодинакова и токсикокинетика ядов. Этим объясняются различия токсичности веществ и особенности формирую­щегося токсического процесса. Среди веществ рассматриваемой группы для военной медицины наибольший интерес представляют соединения мышьяка.

11.2.1. Соединения мышьяка

Мышьяксодержащие вещества широко используются в медицине, а также в качестве пестицидов (инсектицидов и гербицидов), осушителей в произ­водстве изделий из хлопка, консервантов древесины, пищевых добавок в рацион некоторых животных и т. д. Хотя случаи массовых интоксикаций соединениями мышьяка в настоящее время редки, сохраняется потенциа­льная возможность таких инцидентов. Так, в Японии (1972 г.) более 12 тыс детей получили отравление консервированным молоком, зараженным мы­шьяком. Случай привел к гибели 130 человек. Широкое применение мы-шьяксодержащих веществ в хозяйственной деятельности, их доступность делают возможным их применение с террористическими целями.

На основе мышьяка в начале XX в. были созданы высокотоксичные боевые отравляющие вещества, запасы которых в настоящее время под­лежат уничтожению.

Общая характеристика

Мышьяк (As) — переходный элемент V группы периодической сис­темы, металлоид, атомный номер 33, атомная масса 74,9. В природе встречается в виде минералов: ауропигмент (as2o3), реальгар (as4s4), арсенопирит (FeAsS), примесей к рудам различных металлов. Способен взаимодействовать с углеродом, водородом, кислородом, хлором, серой и образовывать многочисленные соединения.

По особенностям строения и биологической активности соединения мышьяка подразделяют на 3 основные группы:

а) неорганические соединения;

б) органические соединения;

в) арсин (АвНз).

К настоящему времени синтезировано более 6000 неорганических и ор­ганических соединений мышьяка. В группе неорганических соединений выделяют соединения трехвалентного (As+3 — арсениты — триоксид мышь­яка, арсенит натрия, трихлорид мышьяка и т. д.) и пятивалентного (As+5 — арсенаты) мышьяка (пятиокись мышьяка, мышьяковая кислота и т. д.).

Среди органических соединений также различают вещества, в кото­рых мышьяк может находиться в трех- и пятивалентном состоянии. Кро­ме того, выделяют алкильные и арильные органические производные этого элемента (рис. 37). К числу наиболее опасных органических соеди­нений трехвалентного мышьяка относятся хлорсодержащие алкильные производные — метилдихлорарсин, этилдихлорарсин, дихлорвинилхло-Рарсин, трихлорвиниларсин и р-хлорвинилдихлорарсин — известное бо­евое отравляющее вещество кожно-нарывного действия (люизит). Ариль­ные производные трехвалентного мышьяка, представляющие интерес для военной медицины, это прежде всего вещества, раздражающие носоглот­ку, например адамсит (фенарсазинхлорид) — боевое отравляющее веще­ство (см. гл. 8. «Отравляющие и высокотоксичные вещества раздражаю­щего действия»).


21 S


21 Э


а
аснсн—as

Представителями группы органических производных пятивалентного мышьяка являются, в частности, метиларсоновая кислота, диметиларси-новая кислота (какодиловая кислота). Последнее вещество входило в со­став «голубой жидкости», применявшейся американскими войсками в период Вьетнамской войны (70-е гг. XX в.) в качестве фитотоксиканта.

Н3С— As'
•а

CHCHCI

CI—As'

метилдихлорарсин

^CHCHCI

дихлорвинилхлорарсин

О

НО—As' ^СН3 диметиларсиновая (какодиловая) кислота

i| ОН H3C—As'

^ОН

метиларсоновая кислота

Рис. 37. Некоторые представители мышьякорганических соединений

 

Некоторые соединения мышьяка обладают высокой биологической ак­тивностью при местном и резорбтивном действии на организм. При резорб­ции наиболее токсичными являются арсин (АбНз — см. гл. 10. «Отравляю­щие и высокотоксичные вещества общеядовитого действия»), хлорсодержа-щие органические соединения трехвалентного мышьяка (люизит, этиддих-лорарсин и др.), а также неорганические соединения трехвалентного мышь­яка (арсенит натрия, триоксид мышьяка). Менее токсичны неорганические соединения пятивалентного мышьяка (арсенат натрия, пятиокись мышья­ка). Органические соединения пятивалентного мышьяка (какодиловая кис­лота, метиларсоновая ксилота и др.) по большей части относятся к числу малотоксичных соединений.

При местном действии наивысшей активностью обладает люизит (вы­зывает воспалительные изменения покровных тканей) и ароматические производные трехвалентного мышьяка (адамсит — раздражающее дейст­вие на слизистые оболочки глаз и дыхательных путей).

Токсические процессы, развивающиеся в результате острого действия неорганических соединений мышьяка и металлорганических соедине­ний, имеют существенные особенности.

11.2.1.1. Неорганические соединения мышьяка

Арсенит натрия (NaAsOrf

Хотя достаточно высокой токсичностью обладают все соединения мышьяка, в качестве диверсионных агентов наибольшую опасность пред­ставляют триоксид мышьяка (as2o3), мышьяковистая кислота (HAs02) и ее соли, в частности арсенит натрия. Токсичность неорганических соеди­нений существенно зависит от их способности растворяться в воде. Так, водорастворимый арсенит натрия примерно в 10 раз более токсичен, чем хуже растворимый в воде оксид металла.

Арсенит натрия (NaAs02) — белый порошок, умеренно растворимый в воде. Достаточно стоек при хранении. Для людей смертельное количе­ство вещества при приеме через рот составляет 30—120 мг. Смертельной дозой для человека может оказаться 200 мг триоксида As (as2o3).

Токсикокинетика

Около 90% попавшего в желудочно-кишечный тракт вещества абсор­бируется. В виде аэрозоля возможно проникновение арсенита натрия че­рез легкие.

После поступления в кровь вещество довольно быстро перераспреде­ляется в органы и ткани (в крови неотравленных людей содержание мы­шьяка находится в пределах 0,002-0,007 мг/л). Наивысшие концентра­ции металла в тканях отмечаются через час после внутривенного введе­ния арсенита натрия экспериментальным животным. Наибольшее его количество определяется в печени, почках, коже (в последующем в ее придатках — ногтях, волосах), легких и селезенке. Металл проникает че­рез гематоэнцефалический барьер, однако концентрация его в головном мозге ниже, чем в других органах.

В большинстве органов содержание металла быстро падает (за 48 ч — в 10—60 раз). Исключение составляет кожа, где и через двое суток опреде­ляется большое, количество мышьяка (до 30% от максимального уровня). Высокое сродство металла к коже и ее придаткам объясняют большим со­держанием сульфгидрильных белков (в частности кератина), с которыми As образует прочный комплекс.

Выделение As осуществляется главным образом с мочой. Скорость эк­скреции достаточно высока — в первые сутки выделяется до 30—50% вве­денного количества, более 80% — в течение 2,5 сут. Перед экскрецией As подвергается реакции метилирования. Большая его часть выводится из организма в форме монометиларсоновой и диметиларсиновой кислот.

У лабораторных животных (обезьяны) через 1—2 дня после введения соединений трехвалентного мышьяка в крови обнаруживали менее 1 % от введенной дозы. В этот период уровень металла в цельной крови в 2—7 раз выше, чем в плазме.

В норме мышьяк определяется в моче в количестве 0,01—0,15 мг/л.

Основные проявления острой интоксикации

Острое пероральное отравление мышьяком сопровождается пораже­нием желудочно-кишечного тракта, нервной системы, сердечно-сосуди­стой системы, системы крови, почек, печени.

При приеме через рот очень больших доз токсиканта развивается так называемая «паралитическая форма» отравления. Уже через несколько минут после воздействия яда появляются тошнота, рвота, боли в животе, профузный понос. Затем присоединяются болезненные тонические судо­роги, кожа приобретает цианотичный оттенок. Через несколько часов возможен смертельный исход на фоне полной утраты сознания, расслаб­ления мускулатуры тела, глубокого коллапса.


 


Чаще острое отравление характеризуется признаками тяжелого гаст­роэнтерита с постепенным развитием клинической картины. Первые симптомы появляются через полчаса — час после приема яда. Если мышь­як содержится в большом количестве пищи, начало заболевания может быть еще более отсрочено. Картина развивающегося отравления напоми­нает холеру. Основные симптомы поражения: чесночный или металличе­ский привкус во рту, сухость и жжение слизистой оболочки губ и полости рта, сильная жажда, тошнота, дисфагия, боли в животе, рвота. Если в те­чение нескольких часов рвота не прекращается, в рвотных массах появ­ляются следы крови. По прошествии нескольких часов (как правило, около суток) присоединяется сильный понос, гематемезис. Развиваются признаки обезвоживания организма, гиповолемия, падение артериально­го давления, нарушение электролитного баланса. Сознание спутано, со­стояние напоминает делирий. На ЭКГ регистрируются тахикардия, удли­нение интервала QT, изменение зубца Т, желудочковая фибрилляция.

Количество отделяемой мочи снижается, в моче определяется белок, а через 2—3 сут и кровь. В крови выявляются лейкопения, нормо- и микро-цитарная анемия, тромбоцитопения и т. д. Возможно развитие гемолиза.

Проявления острой несмертельной интоксикации неорганическими соединениями мышьяка представлены в табл. 34. Спустя несколько недель после воздействия мышька иногда развивается отсроченная нейропатия.

 
 

Таблица 34

11.2.1.2. Галогенированные алифатические арсины

Важнейшими представителями ОВТВ из группы органических произ­водных мышьяка являются галогенированные алифатические арсины, такие как метил-, этилдихлорарсины, дихлорвинилхлорарсин и др. По своим токсическим свойствам эти вещества достаточно близки. Типич­ным представителем группы является боевое отравляющее вещество, относимое к группе «кожно-нарывных», р-хлорвинилдихлорарсин (лю­изит).

Люизит

Люизит синтезирован в 1917 г. американским химиком Льюисом и независимо от него немецким химиком Виландом.

Физико-химические свойства. Токсичность

Свежеперегнанный люизит — бесцветная, умеренно летучая жид­кость; при хранении через некоторое время приобретает темную окраску с фиолетовым оттенком. Запах люизита напоминает запах растертых ли­стьев герани. Температура кипения: 196,4° С, температура замерзания: —44,7° С. Относительная плотность паров люизита по воздуху равна 7,2. Люизит хорошо растворяется в органических растворителях, в жирах, смазках, впитывается в резину, лакокрасочные покрытия, пористые мате­риалы. Вещество примерно в 2 раза тяжелее воды, в которой оно растворя­ется плохо (не более 0,05%). Растворившийся в воде люизит довольно бы­стро гидролизуется с образованием хлорвиниларсеноксида, уступающего по токсичности исходному агенту. Слабые щелочи ускоряют гидролиз. Люизит легко окисляется всеми окислителями (йодом, перекисью водо­рода, хлораминами и т. д.) с образованием малотоксичной хлорвинилмы-шьяковой кислоты.

Попавший в окружающую среду люизит формирует зоны стойкого химического заражения. В зависимости от погодных условий вещество сохраняется на местности от суток (дождливая, теплая погода) до месяца (холодное время года).

Люизит в парообразном состоянии уже в концентрации 0,002 г/м3 вызы­вает раздражение глаз. LQ50 вещества при ингаляции составляет примерно 1,2—1,5 г-мин/м3 при действии через кожу — около 100 г-мин/м3. По­вреждающая глаз токсодоза паров люизита составляет менее 0,3 г • мин/м3, кожи — более 1,5 г • мин/м3. При попадании люизита в желудочно-кишеч­ный тракт смертельная доза для человека составляет 2—10 мг/кг.

Токсикокинетика

Благодаря высокой растворимости в липидах люизит сравнительно быстро всасывается через кожу и слизистые оболочки дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта в кровь и ею разносится по органам и тканям организма. Вещество легко преодолевает гисто-тематические ба­рьеры и проникает внутрь клеток через клеточные мембраны.

Спонтанно и при участии ферментативных систем вещество подвер­гается гидролизу, окислению, дегалогенированию, деалкилированию. В результате образуются многочисленные мышьяксодержащие метаболи­ты, выделяющиеся из организма со скоростью выделения неорганиче­ских соединений металла (см. выше).

Основные проявления интоксикации

Клиническая картина поражения люизитом складывается из местно­го и резорбтивного действия яда. Местное действие характеризуется воспалительно-некротическими изменениями и явлением раздражения тканей на месте аппликации. Резорбтивное действие проявляется нару­шением пластического и энергетического обмена в органах и тканях, структурными изменениями и гибелью клеток, с которыми взаимодей­ствует токсикант (сосудистая система, нервная система, паренхиматоз­ные органы).

Поражение органов дыхания

Люизит в парообразном состоянии и в форме аэрозоля уже в низких концентрациях оказывает выраженное раздражающее действие на слизи­стую оболочку верхних дыхательных путей. Пораженные ощущают пер­шенье и царапанье в горле, появляются чихание, насморк, кашель, слю­нотечение, осиплость голоса. Объективно обнаруживаются гиперемия слизистых оболочек зева, гортани и носа и их отечность. При прекраще­нии контакта с ОВ все эти проявления интоксикации через сутки — двое исчезают.

В более тяжелых случаях через час — полтора после воздействия раз­виваются прогрессирующие воспалительно-некротические изменения слизистой оболочки трахеи и бронхов. Пораженные ощущают затрудне­ние при дыхании, появляется кашель, отделяется гнойная мокрота с про­жилками крови и обрывками некротизированной слизистой оболочки дыхательных путей. При аускультации выслушиваются сухие и влажные хрипы. Такая картина острой интоксикации сохраняется в течение не­скольких недель. При действии в концентрациях, близких к смертель­ным, люизит вызывает развитие токсического отека легких с характерной симптоматикой (см. 9.2. «ОВТВ удушающего действия»). При этом вос­палительно-некротические изменения дыхательных путей носят выра­женный характер. Выздоровление при благоприятном течении наступает только через полтора — два месяца.

Поражение глаз

При действии паров люизита в момент контакта появляются чувство жжения, боль в области глаз, слезотечение.

Легкая степень поражения органа зрения характеризуется симптома­ми катарального конъюнктивита (покраснением конъюнктивы, обиль­ным слезотечением, светобоязнью). После прекращения действия токси­канта симптомы раздражения довольно быстро проходят.

При увеличении времени контакта или повышении концентрации паров ОВ наблюдается поражение средней степени тяжести: симптомы раздражения конъюнктивы более выражены, появляется отек конъюнк­тивы и век, развивается стойкий блефароспазм. В конъюнктиве появля­ются мелкоточечные кровоизлияния, постепенно катаральный конъюн­ктивит переходит в гнойный. Процесс может затянуться на несколько недель.

Действуя в более высоких концентрациях, яд вызывает развитие пора­жения тяжелой формы, при которой в процесс вовлекаются не только веки, конъюнктива, но и роговая оболочка глаза. В этих случаях, помимо симптомов описанных выше, через 5—8 ч появляются признаки помутне­ния роговицы. Через 10—14 дней кератит проходит, а через 20—30 дней наступает выздоровление.

При попадании в глаза люизита в капельно-жидком виде быстро раз­виваются выраженный отек всех тканей глаза, резкая гиперемия конъюн­ктивы, появляются кровоизлияния. Затем формируются очаги некроза роговицы. Процессу некротизации, кроме роговицы, подвергаются сли­зистая оболочка, подслизистая, клетчатка и мышцы глаза (панофталь-мит). Такое поражение заканчивается потерей глаза.

Поражение кожи

Действуя в капельно-жидком состоянии люизит быстро проникает в толщу кожи (в течение 3—5 мин). Скрытый период практически от­сутствует. Сразу развивается явление раздражения: ощущаются боль, жжение на месте воздействия. Затем проявляются воспалительные из­менения кожи, выраженность которых определяет степень тяжести по­ражения. Легкое поражение характеризуется появлением болезненной эритемы. Поражение средней степени тяжести приводит к образова­нию в течение нескольких часов поверхностного пузыря. Последний быстро вскрывается. Эрозивная поверхность эпителизируется в тече­ние 1—2 нед. Тяжелое поражение — это глубокая, длительно незажива­ющая язва.

При поражении кожи парами люизита наблюдается скрытый период продолжительностью 4—6 ч, за которым следует период формирования разлитой эритемы, прежде всего на открытых участках кожи. Действуя в высоких концентрациях, вещество может вызвать развитие поверхност­ных пузырей. Заживление наступает в среднем через 8-15 дней. При за­щите органов дыхания смертельное поражение парообразным люизитом практически не возможно.

Сравнительная характеристика поражения кожи люизитом и ипритом представлена в табл. 35.


 


При вскрытии погибших животных выявляются дегенеративные из­менения паренхиматозных органов (жировая дистрофия, некроз парен­химы, перерождение эпителия). Отчетливо выражены дистрофические изменения нервных клеток различных отделов ЦНС (вегетативных ганг­лиев и т. д.) в виде вакуолизации, сморщивания, пикноза ядер, кариорек-сиса.

Таким образом, для резорбтивного действия люизита характерными являются сосудистые расстройства, а также дегенеративные изменения со стороны клеток нервной системы и паренхиматозных органов.

11.2.1.3. Галогенированные ароматические арсины

Высокотоксичным представителем группы ароматических арсинов явля­ется фенилдихлорарсин. Это соединение также рассматривали как воз­можное ОВ кожно-нарывного действия. Поскольку в структуру токси­канта входит арильный радикал, вещество, помимо свойств, присущих всем галогенированным органическим производным трехвалентного мы­шьяка (люизиту), обладает сильно выраженным раздражающим действи­ем. Основные свойства вещества представлены в табл. 36.

Таблица 36

222,91 7,7 1,65 (при 25° С) 252-255° С Высокая HCI и фениларсиноксид Стабилен Отсутствует 0,0009 г/м3 2,6 Г'мин/м3 0,016 г-мин/м3 1,8 г-мин/м3

Основные свойства фенилдихлорарсина

' it

Молекулярный вес Плотность пара (по воздуху) Плотность жидкости Температура кипения Скоростьтидролиза Продукты гидролиза Стабильность при хранении Запах

Средняя концентрация органолептического определения (раздражение носоглотки)

Среднесмертельная доза (ингаляционно)

Средненепереносимая доза (рвотное действие)

Действие на кожу и глаза (на глаза — немедленное; на кожу — отсрочено на 30 мин — 1 ч). Резорбтивное действие (см. люизит)

Средненепереносимая доза (кожно-нарыаное действие)

Клинические эффекты

Механизм токсического действия соединений мышьяка

В 1925 г. Фегтлиным было высказано предположение, что токсичес­кое действие соединений трехвалентного мышьяка, сопровождающееся значительным нарушением функций и гибелью клеток различных орга­нов и тканей, обусловлено их взаимодействием с сульфгидрильными группами биологических молекул. Предпосылкой к этому послужили данные о способности арсенитов взаимодействовать с сероводородом с образованием сульфидов мышьяка:

As203 + 3H2S ----------- *■ As2S3 + 3H20

R— As—О + H2S *- R— As—S + H20.

По мнению автора, основным объектом токсического воздействия в клетках является глутатион, сульфгидрильные группы которого в процес­се реакции блокируются:

SG

R—As—О + 2GSH ** R—As^ + Н20.

^SG

Было установлено, что предварительное введение глутатиона защи­щает лабораторных животных от арсеноксида и арсенита натрия, вводи­мых в смертельных дозах.

Теоретически отравление мышьяком может сопровождаться наруше­нием активности всех SH-содержащих молекул (см. выше). Однако в на­чале 40-х гг. XX в. Томпсоном и соавторами было показано, что реакции соединений мышьяка, и в частности люизита, с тиоловыми группами протекают двояко. При взаимодействии арсенитов с монотиолами обра­зуются малопрочные, легко гидролизуемые соединения. При взаимодей­ствии же токсикантов с молекулами, в которых две тиоловые группы рас­положены рядом (в положении 1,2 либо — 1,3), образуются прочные, не поддающиеся гидролизу циклические соединения:

.CI HS—CHR /S—CHR

s—СН

CICH—CHAs^ + | *• CICH—CHAsC' | + 2HCI.

CI HS—СН

R R

Была высказана гипотеза (Питере, Томпсон, Стокен), согласно кото­рой токсическое действие различных соединений мышьяка обусловлено главным образом их реакцией с молекулами со смежным расположением SH-групп, в результате чего образуются прочные циклические структуры.

В частности, токсиканты активно связываются с липоевой кислотой (рис. 38), являющейся коэнзимом пируватоксидазного ферментного ком­плекса, регулирующего превращение пировиноградной кислоты (конеч­ного продукта гликолиза) в активную форму уксусной кислоты (ацетил КоА), утилизируемую циклом Кребса. В результате в крови и тканях на­капливается пирс-виноградная кислота (ацидоз), блокируется цикл три­карбоновых кислот — нарушаются процессы энергетического обмена в клетках различных органов (в этой связи люизит можно рассматривать и как вещество общеядовитого действия).

СН2СН2СН(СН2)4СООН

SH SH h

Рис. 38. Липоввая кислота

Взаимодействием мышьяксодержащих веществ с сульфгидрильными группами можно объяснить и их гипотензивное действие. Так, полагают, что рецепторные структуры для оксида азота, активного регулятора сосу­дистого тонуса, включают в качестве функционально-значимых элемен­тов SH-группы. В основе расслабляющего действия N0 на сосуды лежит его способность образовывать с SH-группами нестабильные нитрозотио-лы (период полусуществования комплекса в организме — около 3—5 с):

2 RSH + 2 N0 »■ 2 RSNO + Н2

2RSN0 >■ RS—SR + 2N0.

Падение артериального давления, наблюдаемое при отравлении сое­динениями мышьяка, может быть объяснено образованием относительно стойких связей As с SH-группами сосудистых рецепторов оксида азота.

Широкое представительство в организме лигандов с высоким сродст­вом к мышьяку и их большая роль в поддержании гомеостаза лежат в основе способности токсикантов действовать практически на все органы и системы, инициируя различные формы токсических процессов. Этим, в частности, можно объяснить развитие не только тяжелых воспалитель­но-некротических изменений в покровных тканях при непосредственном действии на них токсикантов, но и целого ряда функциональных наруше­ний со стороны ЦНС, печени, миокарда и т. д., наблюдаемых при отрав­лении соединениями мышьяка.

Способностью взаимодействовать с сульфгидрильными группами мо­лекул и молекулярных комплексов, регулирующих процессы, лежащие в основе клеточного деления, можно объяснить и канцерогенное действие соединений мышьяка (по данным МАИР — мышьяк канцероген для че­ловека).

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

• использование индивидуальных технических средств зашиты (средства зашиты кожи; средства защиты органов дыхания) в зоне химического заражения;

• участие медицинской службы в проведении химической развед­ки в районе расположения войск, проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

 

• запрет на использование воды и продовольствия из непроверен­ных источников;

• обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности.

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

• проведение частичной санитарной обработки (использование ИПП) в зоне химического заражения;

• проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.

Специальные лечебные мероприятия:

• применение антидотов и средств патогенетической и симптома­тической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности пораженного, в ходе оказания первой (само- и взаимопомощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;

• подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты

Средства, применяемые при отравлениях мышьяксодержащими ве­ществами, представлены препаратами трех групп:

1. Препараты для обезвреживания мышьяка, не всосавшегося во внутренние среды организма, на поверхности кожи, слизистой оболочке глаз, в просвете желудочно-кишечного тракта.

2. Лечебные антидоты.

3. Средства симптоматической и патогенетической помощи по­страдавшим.

Средства для обезвреживания мышьяка на покровных тканях. При по­падании капельно-жидкого ОВ на кожу или одежду в первые 5—10 мин производят частичную санитарную обработку с помощью содержимого индивидуального противохимического пакета. Помимо содержимого ИПП, для обезвреживания мышьяка на поверхности кожи могут быть ис­пользованы вещества, которые окисляют, хлорируют или приводят к гид­ролизу его соединения. Дегазирующие свойства окислителей основаны на превращении трехвалентного мышьяка, входящего в состав люизита, в пятивалентный и снижении в связи с этим токсичности образующихся соединений. В качестве окислителей могут быть использованы растворы 5% монохлорамина, 5% калия марганцовокислого в 5% уксусной кисло­те, 5-10% йода, 40% гидропирита (перекис мочевины).

Для ослабления поражений кожи люизитом в виде мази применяют комплексообразователи из группы дитиолов: 3,5% или 5% мазь 2,3-ди-меркаптопропанола под названием «дикаптол» или 30% мазь унитиола.

При поражении глаз люизитом необходимо промыть глаз водой либо 0,25% раствором хлорамина и ввести в конъюнктивальный мешок на 1-2 мин 30% мазь унитиола (затем глаз опять промыть).


При поражении слизистых оболочек дыхательных путей следует прове­сти обмывание слизистой оболочки растворами 0,05% кмпо4, 0,25-1% хлорамина.

При попадании соединений мышьяка с зараженной водой или пищей обильно промывают желудок и пищевод раствором калия марганцово­кислого (0,05% раствор). После этого следует назначить внутрь 5 мл 5% раствора унитиола.

Специфические противоядия соединений мышьяка

Как уже указывалось, Фегтлин и Розенталь еще в начале XX в. устано­вили защитную роль глутатиона против токсического действия арсенок-сида и арсенита натрия. Позже было показано, что защитными свойства­ми обладают и другие соединения, содержащие одну сульфгидрильную группу (монотиолы): цистин, цистеин, ацетилцистеин, тиоэтиленгли-коль, натрия тиогликонат, тиомалоновая кислота и т. д. Однако одновре­менно отмечалась малая активность монотиолов при лечении мышьяко­вых (особенно люизитных) отравлений.

Работами Стокена и Томпсона было показано, что можно существенно повысить эффективность антидотной терапии используя дитиольные сое­динения — вещества, образующие прочные циклические комплексы с мы­шьяком. Из препаратов такого типа весьма эффективным оказался 2,3-ди-меркаптопропанол, синтезированный в Великобритании в 1941-1942 гг. и вошедший в медицинскую практику под названием «Британский анти­люизит» (БАЛ). Под влиянием БАЛ скорость выведения мышьяка из ор­ганизма отравленных с мочой увеличивается в 5-10 раз, особенно в пер­вый день после воздействия токсиканта. По данным разработчиков, терапевтический эффект БАЛ при отравлении люизитом и другими сое­динениями мышьяка обусловлен его способностью реагировать не только со свободными токсикантами, циркулирующими в крови (химический антагонизм), но и с мышьяком, который уже успел связаться с сульфгид-рильными группами в тканях. Вследствие этого БАЛ не только предот­вращает токсическое действие яда на биомолекулы, но и восстанавливает их физиологическую активность (биохимический антагонизм):

 

SH CL S

фермент + ^As—R фермент' /As—R + 2 HCI

ySH S—СН2 фермент. + R — As^f„ 1 ои о—им

NSH СК NSX

 

S HS—СН2

SH , НО-СН2

фермент ' ^ As—R + I

о/ HS—СН

ь I

HO-CH2

2,3-Димеркаптопропанол — бесцветная маслянистая жидкость с запа­хом меркаптана. В воде растворяется плохо (менее 6%), хорошо — в органи­ческих растворителях. Для практических целей БАЛ рекомендуют приме­нять внутримышечно в виде 5-10% раствора в масле из расчета 2-3 мг/кг.

Глава 11. ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА ЦИТОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

Отдельные свойства 2,3-димеркаптопропанола понижают его цен­ность как средства медицинской защиты. К таковым относятся: высокая токсичность (смертельная доза для крыс — около 200 мг/кг; непереноси­мая доза для человека, вызывающая тошноту, рвоту, головокружение и т. д., — около 5 мг/кг) и плохая растворимость в воде (и, следовательно, невозможность внутривенного способа введения). Это дало повод для по­иска новых средств.

В настоящее время в литературе имеется описание большого количе­ства тиоловых соединений, испытанных в качестве антидотов мышьяка. Среди них дитиоэтиленгликоль, 2,3-димеркаптопропилэтиловый эфир, 2,3-димеркаптопропил-глюкозид, 2,3-димеркаптопропиламин, димер-каптосукцинат и т. д. Лишь некоторые из них нашли применение в кли­нической практике (рис. 39).

NaOOCCH —CHCOONa I I SH SH димеркаптосукцинат

ch2-sh ch,-sh

I I

сн—sh сн—sh

I l

CH2-OH CH2-S03Na

димеркаптопропанол унитиол

сн, NH2 II

носс—ссоон l

SH

d-пенициламин

Рис. 39. Структуры некоторых комплексообразователей из групп ди- и монотиолов

 

В нашей стране профессором А. И. Черкесом с соавторами был разра­ботан антидот 2,3-димеркаптопропансульфонат натрия (унитиол), тоже относящийся к группе дитиолов, лишенный недостатков БАЛ. Это веще­ство хорошо растворимо в воде. Широта терапевтического действия — 1:20. Унитиол, так же как БАЛ, взаимодействует в крови и тканях отрав­ленного и со свободным люизитом, и с ядом, уже связавшимся с молеку­лами-мишенями. Комплекс «люизит-унитиол», называемый тиоарсени-том, малотоксичен, хорошо растворим в воде и легко выводится из организма с мочой. Под влиянием унитиола у отравленных нормализует­ся состояние сердечно-сосудистой системы и системы крови: восстанав­ливается уровень кровяного давления, коллапс и сгущение крови, как правило, не развиваются. Отмечается нормализация биохимических по­казателей. Лечебная эффективность антидота в известной мере определя­ется сроками начала лечения. Наилучшие результаты наблюдались при введении вещества в течение первых 0,5—1 ч после отравления мышья­ком. Однако введение унитиола и через 4—6 ч после отравления обеспе­чивает выживание экспериментальных животных, отравленных абсолют­но смертельными дозами яда.


ИННЕРВИРУЕМАЯ |

КЛЕТКА сигнал

Рис. 45. Схема функционирования холинергического синапса:

XP — холинорецептор; АХЭ — ацетилхолинэстераза; 1-3 — способы воздействия токсикантов на синапс: 1 — ботулотоксин; 2 — ингибиторы АХЭ; 3 — холинергические и антихолинергические средства

 

Установлено, что нейромедиатор и в ЦНС и в ПНС взаимодействует с двумя видами рецепторов — мускариновыми и никотиновыми, отличаю­щимися способностью отвечать на воздействие ряда агонистов (М-хо-линорецепторы избирательно возбуждаются мускарином; Н-холиноре-цепторы — никотином), механизмом рецепции сигнала и его передачи на эффекторную клетку (нейрон, миоцит, железистую клетку). Н-холиноре-цепторы непосредственно связаны с ионными каналами постсинаптиче-ской мембраны для Na+, К+, Са2+. М-холинорецепторы также влияют на проницаемость ионных каналов для Na+ и К+. Однако это влияние опо­средовано изменением активности сопряженных с рецептором фермен­тов, регулирующих содержание в иннервируемой клетке вторичных мес-сенджеров восприятия сигнала (цАМФ, цГМФ, фосфоинозитола и т. д.). Действие ацетилхолина на рецепторы приводит к усилению проницаемо­сти постсинаптических мембран для ионов натрия, что сопровождается


 


деполяризацией мембраны и ее возбуждением. Различается скорость ге­нерации постсинаптического сигнала: в Н-холинергических синапсах из­менение конформации ионных каналов развивается практически мгно­венно, а в М-холинергических — постепенно.

Прерывание нервного импульса осуществляется путем гидролиза аце-тилхолина ферментом ацетилхолинэстеразой.

В ЦНС плотность М-холинергических синапсов между нейронами су­щественно выше, чем Н-холинергических. Наивысшая — в хвостатом, прилежащем, чечевичном ядрах, гиппокампе, гипоталамусе, коре голов­ного мозга, мозжечке млекопитающих и человека.

На периферии М-холинергические синапсы связывают окончания постганглионарных нервных волокон парасимпатической системы с ин-нервируемыми ими гладкомышечными волокнами (кишечника, бронхов, миокарда) и клетками экзокринных желез (слюнных, желудочно-кишеч­ного тракта, бронхиальных, потовых).

Периферические Н-холинергические синапсы выявляются главным образом в области окончаний нервных волокон мотонейронов, иннерви-рующих поперечно-полосатую мускулатуру, волокон, иннервирующих ганглионарные нейроны парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы, а также в каротидном клубочке, хромаф-финных клетках мозгового вещества надпочечников.

Перевозбуждение центральных холинергических механизмов может приводить к развитию судорожного синдрома. Наибольшей активностью в этом плане обладают ингибиторы АХЭ, способные проникать через ге-матоэнцефалический барьер (ФОС, карбаматы). Перевозбуждение пери­ферических холинореактивных структур этими токсикантами сопровож­дается существенным, порой не совместимым с жизнью, нарушением функций дыхательной и сердечно-сосудистой систем.

12.1.1*1.1.1. Ингибиторы холинэстеразы

Фосфорорганические соединения

Фосфорорганические соединения нашли применение как инсектици­ды (хлорофос, карбофос, фосдрин, лептофос и др.), лекарственные пре­параты (фосфакол, армии и т. д.). Наиболее токсичные представители группы приняты на вооружение армий целого ряда стран в качестве бое­вых отравляющих веществ (зарин, зоман, табун, VX). Поражение ФОС людей возможно при авариях на объектах по их производству, при при­менении в качестве ОВ или диверсионных агентов.

Впервые ФОС были синтезированы Тенаром в 1846 г. В нашей стране основоположником химии ФОС был А. Е. Арбузов, предложивший в 1905 г. новый метод их синтеза. На токсические свойства этих соедине­ний внимание было обращено только в 1932 г., когда Ланге и Крюгер впервые описали симптомы отравления диметил- и диэтилфторфосфа-том, синтезированными в процессе поиска новых инсектицидов. Бес­спорная практическая значимость таких средств явилась причиной мас­штабных исследований, направленных на всестороннее изучение нового класса биологически активных веществ. Так, за короткий промежуток времени только в Германии, в лаборатории Шрадера, с целью изыскания все новых средств борьбы с вредными насекомыми было синтезировано и изучено более 2000 ФОС, среди которых многие обладали высокой токсичностью и для млекопитающих. Это послужило поводом для созда­ния на их основе новых образцов химического оружия. К началу Второй мировой войны химиками Германии были синтезированы такие высоко­токсичные отравляющие вещества, как табун, зарин, несколько позже — зоман. Одновременно были определены перспективы изыскания еще бо­лее токсичных для человека соединений, что на практике было реализо­вано Таммелином (1955), синтезировавшим метилфторфосфорилхолин, явившийся прообразом новой группы ФОВ, обозначаемых как V-газы (VX). В 70-80-х гг. XX столетия была разработана технология приме­нения ФОВ в так называемых бинарных боеприпасах. При этом два от­носительно мало ядовитых химических соединения хранятся, транспор­тируются и размещаются в боеприпасах раздельно. Компоненты смеши­ваются лишь после выстрела и образуют на пути к цели в ходе химиче­ской реакции высокоядовитое ОВ. Чрезвычайно высокая токсичность и особенности физико-химических свойств, позволяющие быстро созда­вать обширные очаги химического заражения, до недавнего времени де­лали ФОВ (зарин, зоман, V-газы) наиболее опасными из всех известных ОВ. В соответствии с международными договоренностями, запасы ФОВ в большинстве стран мира подлежат уничтожению.

В настоящее время исследования в области создания все новых био­логически активных веществ на основе ФОС продолжаются. Сейчас это, как и в начале 30-х гг. XX в., в основном поиск инсектицидов, которых на сегодняшний день известны сотни наименований.

Физико-химические свойства. Токсичность

?1 -Р—О I R2 (3)
OR, i X—Р—О I R2 (2)

ФОС — производные кислот пятивалентного фосфора. Все токсичные соединения фосфорной (1), алкилфосфоновой (2) и диалкилфосфиновой (3) кислот имеют структуру:

 

OR, I

X—Р—О

I

OR2 (D

Фосфор с помощью двойной связи соединен с атомом кислорода или серы; двумя связями — с алкил-, алкокси-, арил-, моно- или диалкила-миногруппами и т. д. (Rb R2); пятая (X) — насыщена группой, относите­льно легко отщепляющейся от атома фосфора (F~, CN-, -OR, -SR и т. д.). За счет высвобождающейся при этом валентности, ФОС и взаимодейст­вует с активными центрами ряда энзимов.

Структурные формулы некоторых ФОС представлены на рис. 46.


25Q




       
   
 

S54



 
 

V-газы

Агрегатное состояние

Молекулярный вес Плотность пара (по воздуху) Плотность жидкости Температура замерзания Температура кипения Концентрация пара (мг/м3) Скорость и температура разрушения

 

Скорость гидролиза

 

Продукты гидролиза

 

Растворимость в липидах Стабильность при хранении

 

Действие на металлы

Среднесмертельная токсодоза (ингаляционно)

Средненепереносимая токсодоза (ингаляционно)

Кожная токсичность

 

 

Средненепереносимая доза (через кожу)

Защита

Стойкость

Таблица 46

VX

Янтарного цвета жидкость, напоминающая машинное масло

267,4 9,2

1,008 (при 25° С)

Ниже -51° С

300° С

5 (при 20° С)

Период полураспада — 36 ч при 150° С; 1,6 ч-при 200° С; 36 с — при 295° С

Период полураспада при 25° С, рН 2-3 — 100 дней; рН 13— 16 мин, рН 14 — 1,3 мин

Диэтилметилфосфонат; 2-диизопропил-аминоэтилмеркаптан; при рН 7—10 продукты гидролиза токсичны

Очень высокая

Относительно стабильно при комнатной температуре

Практически отсутствует

30 мг'мин/м3

 

50 мг-мин/м3

 

Чрезвычайно токсичен при попадании на кожу и слизистые оболочки глаз. Кожу не повреждает, абсорбция быстрая. Необходима немедленная деконтаминация кожи

0,006 г/человека

Противогаз, защитная одежда

Зависит от способа применения и погодных условий. Обширные проливы жидкого ОВ персистируют на местности при обычных погодных условиях


Токсикокинетика

Отравление происходит при вдыхании паров и аэрозолей, всасывании ядов в жидком и аэрозольном состоянии через кожу, слизистую оболочку глаз, с зараженной водой или пищей — через слизистую оболочку желу­дочно-кишечного тракта. Высокотоксичные ФОС не обладают раздража­ющим действием на месте аппликации (слизистые оболочки верхних ды­хательных путей и желудочно-кишечного тракта, конъюнктива глаз, кожа) и проникают в организм практически незаметно. Наивысшая ско­рость проникновения ядов в организм при их ингаляции, наименьшая — при действии через кожу. Но и при нанесении на кожу действующей дозы ФОС, резорбция осуществляется в течение нескольких минут (скорость зависит от строения токсиканта).

Попав в кровь, ФОС неспецифически связываются с мембранами клеток эндотелия сосудов, эритроцитов, белками плазмы крови. За счет этого некоторая часть токсикантов выключается из токсикодинамическо-го процесса. Специфично взаимодействуют вещества с активным центром карбоксилэстеразы-гидролазы, присутствующей в плазме крови челове­ка. Это взаимодействие играет существенную роль в элиминации ФОС. Предварительное угнетение активности карбоксилэстеразы три-о-кре-зилфосфатом (ТОКФ) существенно повышает токсичность зарина и зо-мана.

Распределение веществ в организме и скорость элиминации опреде­ляются наличием или отсутствием в молекуле ФОС заряженных группи­ровок, способностью связываться со структурными элементами крови и тканей, интенсивностью метаболических превращений. Незаряженные молекулы, к числу которых относятся практически все высокотоксичные ФОС, в том числе все ОВ, легко проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают токсическое действие как в центральной нервной си­стеме, так и на периферии. Заряженные соединения, содержащие, на­пример, аммониевые, сульфониевые группировки, обладают практиче­ски только периферическим действием.

Важными механизмами элиминации фосфорорганических соедине­ний из организма являются реакции их метаболизма. При этом некото­рые, по большей части, мало токсичные вещества способны к относите­льно продолжительному персистированию (карбофос — сутки и более). Наиболее токсичные представители, как правило, быстро гидролизуются, окисляются (см. выше) при участии гидролаз (фосфорилфосфатаз, флюо-рогидролаз, карбоксилэстераз, арилэстераз и т. д.) крови и тканей, мик­росомальных цитохром-Р-450-зависимых оксидаз смешанной функции, а затем связываются энзимом глутатион-Б-трансферазой с глутатионом. Уже спустя час после внутрибрюшинного введения экспериментальным животным в крови ФОВ определяются в следовых количествах либо не определяются вовсе. Период полуэлиминации зарина и зомана составля­ет около 5 мин, VX несколько больше. Осуществлять метаболизм ФОС способны практически все органы и ткани в соответствии с содержанием


 


и активностью в них энзимов, принимающих участие в превращениях ксенобиотиков.

Из организма выделяются только нетоксичные метаболиты веществ и потому выдыхаемый воздух, моча, кал не опасны для окружающих.

Основные проявления интоксикации

Симптомы интоксикации ФОС при ингаляционном поражении раз­виваются значительно быстрее, чем при поступлении через рот или кожу.

При ингаляции ФОВ смерть может наступить в течение 1—10 мин по­сле воздействия. В случае поступления ОВТВ с зараженной пищей симп­томы интоксикации развиваются в течение 0,5 ч. Резорбция с поверхно­сти кожи действующей дозы высокотоксичных веществ происходит в течение 1—10 мин, однако скрытый период может продолжаться в тече­ние 0,5—2 ч.

ФОС оказывают местное и резорбтивное действие. Подавляющее боль­шинство развивающихся эффектов является следствием перевозбуждения мускарин- и никотинчувствительных холинергических синапсов цент­ральной нервной системы и периферии.

Местное действие проявляется функциональными изменениями орга­нов на месте аппликации: возникновением миоза и гиперемии конъюнк­тивы при контакте яда со слизистой оболочкой глаза; гиперемией слизи­стой оболочки носа и ринореей — при проникновении ФОС ингаляцион­ным путем; тошнотой, рвотой, спастическими болями в области живо­та — при попадании ядов внутрь; фибрилляцией подлежащих мышечных групп, пилоэрекцией и выделением капелек пота на зараженном участке кожи. Однако все явления непродолжительны и в конечном итоге не определяют тяжести интоксикации.

Резорбтивное действие ФОС всегда сопровождается нарушениями со стороны ЦНС, жизненно важных органов и систем: дыхательной, сердеч­но-сосудистой, а также желудочно-кишечного тракта и др. Продолжите­льность этих нарушений и степень их выраженности зависят от количест­ва яда, попавшего в организм, и в известной степени, — от путей проникновения. Интоксикации могут быть легкими, средней степени тя­жести и тяжелыми.

При отравлении легкой степени обычно наблюдаются возбуждение, бессонница, головные боли, галлюцинации, чувство страха, апатия, де­прессия, легкий тремор. Зрачки сужены (при поражении незащищенного человека ФОС в парообразной или аэрозольной форме). При этом нару­шается зрение, особенно в темноте. Появляются головная боль, затрудне­ние при дыхании, тошнота и другие диспептические явления. Воен­но-профессиональная работоспособность отравленного временно утра­чивается. Пострадавший нуждается в оказании медицинской помощи. Сроки врачебного наблюдения за пораженным — от нескольких часов до 5—7 сут.

При отравлении средней степени тяжести возникают приступы уду­шья, напоминающие тяжелые приступы бронхиальной астмы. Поэтому такие формы отравления определяются как бронхоспастические. Присту­пы, как правило, возобновляются через каждые 10—15 мин, но и в проме­жутках между ними дыхание остается затрудненным. Отмечается усилен­ная секреция бронхиальных, слюнных и потовых желез. Отчетливо выра­жено повышение артериального давления. Отравление нередко сопровож­дается рвотой, поносом и схваткообразными болями в области живота. Наблюдаются фибриллярные подергивания мышц, в особенности жева­тельных. Чаще сознание сохранено, но чувство страха, возбуждение, эмо­циональная лабильность нарушают критическое восприятие окружаю­щей обстановки. Зрачки резко сужены. Симптомы интоксикации отмеча­ются в течение 2—3 сут и более. К последствиям отравления средней сте­пени тяжести можно отнести сохраняющуюся в течение 2—3 нед эмоцио­нальную неустойчивость, вегетативную лабильность, мышечную сла­бость, нарушения функций желудочно-кишечного тракта и другие при­знаки астено-вегетативного синдрома.

При тяжелых поражениях развивается судорожный синдром, который протекает на фоне полной утраты сознания. Если отравление не заканчи­вается летальным исходом от остановки дыхания в первые 10—30 мин, развивается кома. Кожа бледная, влажная, с резко выраженным акроциа-нозом. Наблюдается непрекращающаяся фибрилляция всех групп мышц, тремор. Дыхание дезорганизовано из-за периодически возникающих приступов удушья. Также отмечаются гипотензия и брадикардия. Зрачки сужены (однако миоз может сменяться мидриазом), реакция зрачков на свет отсутствует. Периодически возникают повторные приступы клони-ко-тонических судорог. Изо рта и носа выделяется пенистая жидкость. Наблюдаются непроизвольные мочеиспускание и дефекация, а в особо тяжелых случаях — развивается полная арефлексия. Смерть может насту­пить в течение ближайших часов или первых суток после начала отравле­ния от остановки дыхания, реже — сердечной деятельности. При благо­приятном исходе на протяжении длительного времени (1,5—2 мес и более) у таких пораженных сохраняются общая слабость, астенизация, повышенная раздражительность, нарушение сна, устрашающие сновиде­ния, головокружение, головная боль и другие невротические расстройст­ва, составляющие астенический симптомокомплекс. Нередко, особенно при поражении зоманом или длительно персистирующими в организме отравленного ФОС, в периоде выздоровления у пострадавших развива­ются признаки нейропатий (нарушения кожной чувствительности, мы­шечная слабость, как правило, дистальных групп мышц). Кроме того, мо­гут возникать пневмония, острая сердечно-сосудистая недостаточность (причина поздней гибели), нарушение функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, расстройство стула, боли в эпигастральной области), печени и почек.

Патогенез интоксикации

Пусковым механизмом практически всех симптомов, развивающихся пРи интоксикации ФОС, является перевозбуждение никотиновых и мус-кариновых холинергических синапсов, локализованных в центральной нервной системе и на периферии (табл. 47). При тяжелых поражениях в


патологический процесс, по мере развития интоксикации, вовлекаются и нехолинергические механизмы. К числу таковых относятся: нарушение функционального состояния глутаматергической, катехоламинергических, ГАМК-ергической нейромедиаторных систем мозга, увеличение содер­жания в крови биологически активных веществ (гормонов, продуктов пе-рекисного окисления липидов, лейкотриенов, простагландинов, фактора агрегации тромбоцитов и т. д.), прогрессирующая гипоксия, изменение кислотно-основного состояния и электролитного баланса и т. д.

Таблица 47

Развивающиеся эффекты

Признаки острого поражения ФОС и механизмы их развития

Анатомическое образование

Зрачок Цилиарное тело

МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ Воздействие на мускаринчувствительные синепсы

Миоз, иногда максимальный (размер с «булавочную головку»), анизокория

Слизистая оболочка носа Дыхательные пути (слизистая оболочка, гладкомышечные волокна) Кожа Желудочно-кишечный тракт (слизистая оболочка, гладкомышечные волокна)

Боль в области глаз, нарушение дальнего зрения (спазм аккомодации)

Гиперемия, ринорея

Затруднение дыхания, кашель, бронхоспазм, усиление секреции бронхиальных желез

Локальное усиление потоотделения, пилоэрекция

Тошнота, рвота

Дыхательные пути Желудочно-кишечный тракт Потовые железы Слюнные железы Сердце Зрачок Цилиарное тело Мочевой пузырь

РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ 1. Воздействие на периферические мускаринчувствительные синапсы

Нарушение дыхания с затрудненным выдохом (как следствие бронхоспазма и повышенной секреции бронхиельных желез), диспноэ, боли в груди, кашель, отек легких

Анорексия, тошнота, рвота, схваткообразные боли в животе, боли в эпигастрии, понос, тенезмы, непроизвольная дефекация

Усиленное потоотделение

Слюнотечение

Брадикардия

Миоз, анизокория

Нарушение зрения, боли в области глаз Непроизвольное мочеиспускание

Слабость, фасцикулляции, непроизвольные сокращения отдельных групп мышц, паралич мускулатуры (включая дыхательную)

2. Воздействие на периферические никотинчувствительные синапсы

Произвольная мускулатура

 

Окончание таблицы 47
Анатомическое образование Развивающиеся эффекты
Симпатические ганглии Бледность кожных покровов, транзиторный подъем ертериального давления, сменяющийся гипотензией
3. Воздействие на центральные холинергические синепсы
Остро развивающиеся эффекты Общая слабость, гипотермия, потеря сознания, судороги, кома, угнетение дыхательного и сосудо-двигательного центров (диспноэ, цианоз, гипотензия, остановка дыхания)
Отсроченные эффекты Головокружение, напряженность, беспокойство, возбуждение, эмоциональная лабильность, бессонница, кошмарные сновидения, головная боль, тремор, депрессия, заторможенность, затруднение концентрации внимания, спутанность сознания, нарушение речи, атаксия
4. Нехолинергические мехенизмы
Остро развивающиеся эффекты Прогрессирующая кома, тканевая гипоксия, ацидоз, отек мозга
Отсроченные эффекты Нарушение функций печени и почек, пневмония, невропатии, энцефалопатия

 

Особое значение в патогенезе интоксикации придают гипоксии, нося­щей смешанный характер. В результате бронхоспазма, бронхореи, угнете­ния дыхательного центра и слабости дыхательной мускулатуры развива­ется расстройство легочной вентиляции, что приводит к недостаточному насыщению артериальной крови кислородом и формированию гипокси-ческой гипоксии. Если бронхоспазм появляется рано (в результате мест­ного действия ФОС), то уже через несколько минут после начала отрав­ления происходит снижение степени насыщения артериальной крови кислородом. При возникновении судорог снижение прогрессирует. Вследствие гипотонии и брадикардии, замедления скорости кровотока и ухудшения микроциркуляции появляются застойные явления и также на­рушается снабжение тканей кислородом — возникает и циркуляторная гипоксия. Наконец, по мере углубления нарушений биоэнергетических процессов, накопления в тканях недоокисленных продуктов, развития ацидоза, ткани утрачивают способность утилизировать кислород, достав­ляемый кровью — развивается тканевая гипоксия. Кислородная недоста­точность занимает важное место в патогенезе отравления ФОС, во мно­гом определяя и степень тяжести, и исход интоксикации.

В основе отдаленных последствий острых отравлений может лежать иммунотоксическое действие ФОС. Так, иммуносупрессия может стать причиной развивающихся пневмоний, а инициация аутоиммунного про­цесса и угнетение активности нейрэстеразы (фермента, необходимого Для обеспечения обменных процессов в нервных волокнах) — нейро- и энцефалопатии.


26Q



Механизм токсического действия

Как указывалось, практически все эффекты, выявляемые на началь­ных этапах развития интоксикации ФОС, могут быть объяснены явлени­ем гиперактивации холинергических механизмов передачи нервного им­пульса в ЦНС и на периферии. В основе феномена, как установлено, лежит способность токсикантов угнетать активность ацетилхолинэстера-зы, а также некоторые другие механизмы действия на холинергические структуры, в частности, непосредственное взаимодействие с холиноре­цепторами, сопровождающееся прямым холиномиметическим эффектом и повышением чувствительности холинорецепторов к ацетилхолину и негидролизуемым холиномиметикам (холиносенсибилизирующее дей­ствие).

Антихолинэстеразное действие. ФОС являются ингибиторами ацетил-холинэстеразы (АХЭ), практически необратимо взаимодействующими с ее активным центром. В результате их действия угнетается процесс разруше­ния ацетилхолина в синапсах. Так, при отравлении ФОС существенно воз­растает содержание ацетилхолина в мозге (более чем в три раза; нормаль­ное содержание — 2,4 мкг/г ткани). Медиатор накапливается в синаптиче-ской щели и вызывает стойкое перевозбуждение постсинаптических холи­нергических рецепторов (непрямое холиномиметическое действие. ФОС). Перевозбуждение холинорецепторов избытком ацетилхолина приводит к стойкой деполяризации постсинаптических мембран иннервируемых кле­ток. Это, в свою очередь, первоначально сопровождается гиперактивацией центральных и периферических М- и Н-холинореактивных механизмов передачи нервных импульсов, а затем, в случае крайне тяжелого отравле­ния, — блоком проведения нервного импульса, преимущественно в Н-хо-линергических синапсах. Таким образом, отравление ФОС, по сути — отравление эндогенным ацетилхолином, накапливающимся в крови и тка­нях вследствие прекращения его разрушения ферментом ацетилхолинэсте-разой.

С антихолинэстеразной теорией согласуются факты, свидетельству­ющие о существовании параллелизма между токсичностью ФОС и их способностью угнетать активность фермента in vitro, степенью угнетения холинэстеразы различных органов и выраженностью развивающихся эффектов. Легкое поражение ФОС, как правило, развивается при угне­тении АХЭ более чем на 40%, средней степени тяжести — более 70%, тя­желой — около 90%.

Способность ФОС взаимодействовать с активным центром энзима объясняют структурным сходством молекул ядов с молекулой ацетилхо­лина. Некоторые ФОС (зарин, диизопропилфторфосфат и др.) имитиру­ют сложноэфирную часть молекулы медиатора, поскольку группировка (Р=0) поляризована так же, как и карбонильная (С=0) группа ацетилхо­лина. Другие ФОС (например, фосфорилхолины) могут имитировать как эфирную, так и катионную часть ацетилхолина. При этом катионная го­ловка, взаимодействуя с анионным участком активного центра фермента, обеспечивает ориентацию на нем токсиканта, а фосфорсодержащая часть молекулы яда взаимодействует с эстеразным центром. И в первом и во втором случае взаимодействие ФОС с активным центром ацетилхолин-эстеразы приводит к образованию прочной ковалентной связи атома фосфора с гидроксильным радикалом серина, входящего в структуру эс-теразного участка активного центра холинэстеразы, вызывая его фосфо-рилирование.

Таким образом, можно представить, что взаимодействие фермента с ФОС проходит по тому же механизму, что и с ацетилхолином. Взаимо­действие ацетилхолина, зарина и VX с активным центром холинэстеразы показано на рис. 47.

 

+ .снз *■ |

сн3-с—О—CH2CH2-N—сн3 сн3

"I чсн3 1|

о о

 

он

СН3-Р-0-С(СНз)2 о

F

I

CHj-P—0-С(СНз)2 и

о

 

 

СН,-Р—S—CHЈH2-N(C3H7)2 СН3-Р—О—CzHs

О' ОС2Н5 |l

о

Рис. 47. Схемы взаимодействия ацетилхолина, зарина и фосфорилтиохолина с активным центром ацетилхолинэстеразы

 

Чем выше структурное сходство ФОС с ацетилхолином, тем, как пра­вило, выше его антихолинэстеразная активность и токсичность.

Принципиальное различие во взаимодействии ацетилхолина и ФОС с АХЭ состоит в том, что реакция декарбоксилирования активного центра после гидролиза ацетилхолина проходит практически мгновенно и энзим снова восстанавливает способность взаимодействовать с субстратом, а дефосфорилирование — протекает медленно. Причем с течением време­ни изначально обратимая связь ФОС — АХЭ, которая может разрушаться спонтанно («спонтанная реактивация») или с помощью некоторых ве­ществ, вводимых отравленному (реактиваторы АХЭ), становится необра­тимой, неспособной к разрушению. Таким образом, взаимодействие


2вг



часть i. i и кии кили i ни


Глава 12. ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА НЕИРОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ


 


ФОС и АХЭ проходит в две фазы и может быть представлено следующим образом:

 

ФОС + АХЭ ^ ■ w ФОС АХЭ *• ФОС:АХЭ

Процесс превращения образовавшейся в'первой фазе обратимо фос-форилированной холинэстеразы в необратимо связанную форму называ­ется «старением» фосфорилхолинэстеразы. Скорость как «спонтанной реактивации» АХЭ (и самопроизвольное восстановление ее активности), так и «старения» зависит от структуры ФОС, а именно от строения алки-льных радикалов при атоме фосфора. Чем «тяжелее» радикалы, тем ниже скорость «спонтанной реактивации» и выше скорость «старения». Поэто­му АХЭ, ингибированная VX (R -ОС2Н5), стареет чрезвычайно медленно, зарином (R -ОСН(СНз)2) — в течение нескольких часов, зоманом (R -ОСНСНзС(СНз)з) — в считанные минуты. В основе «старения» ле­жит процесс отщепления от атома фосфора, связанного с активным цент­ром энзима, алкильных радикалов. При этом одновременно изменяется конформация белковой части энзима (с этим, вероятно, связано то об­стоятельство, что фосфорилированные одним и тем же веществом холи­нэстеразы, выделенные из тканей разных млекопитающих, «стареют» с разной скоростью).

В настоящее время обнаружены соединения (гидроксиламин, гидро-ксамовые кислоты, оксимы), способные, взаимодействуя с остатком ФОС, связанного с АХЭ, отрывать его от молекулы энзима (если не произошло его «старение») и тем самым восстанавливать ферментативную актив­ность. Такие вещества, получившие название реактиваторов холинэсте­разы, при своевременном введении отравленному существенно ослабляют выраженность токсического процесса, что подтверждает справедливость антихолинэстеразной теории действия ФОС.

Даже ингибированная VX ацетилхолинэстераза, «стареющая» с мини­мальной скоростью, а «спонтанно реактивирующаяся» относительно бы­стро, дефосфорилируется в течение нескольких суток. Вот почему ФОС называют необратимыми ингибиторами холинэстеразы. In vitro способ­ность ФОС угнетать АХЭ уменьшается при увеличении концентрации в инкубационной среде естественного субстрата энзима — ацетилхолина. По этой причине ФОС называют также конкурентными ингибиторами АХЭ. За активный центр энзима ФОС конкурируют не только с ацетил-холином, но и с ингибиторами энзима из других классов соединений, в частности с карбаматами. Последние вызывают обратимое карбамидиро-вание активного центра АХЭ и потому называются обратимыми ингиби­торами АХЭ. Установленная в опытах in vitro и in vivo способность обра­тимых ингибиторов холинэстеразы (прозерина, галантамина и т. д.) защищать холинэстеразу от угнетения ФОС, предупреждать действие этих ядов на органы и системы и тем самым препятствовать развитию ин­токсикации используется на практике при разработке профилактических антидотов ФОС (см. ниже).

Холинэстеразная активность выявляется не только в синаптических структурах, но и в крови млекопитающих и человека. Причем в мембране эритроцитов содержится ацетилхолинэстераза, по сути идентичная энзиму нервной ткани, а в плазме крови — бутирилхолинэстераза, отличающаяся от АХЭ более высоким сродством к эфирам холина и жирных кислот с большей молекулярной массой, чем ацетат (например, бутирилхолину — эфиру холина и масляной кислоты). ФОС при поступлении в организм угнетают оба типа холинэстераз крови. Степень инактивации энзимов пропорциональна степени угнетения активности синаптической ацетил-холинэстеразы. Это явление используется для диагностики интоксика­ции ФОС, а также для верификации степени тяжести поражения. При от­сутствии иных причин, снижение активности холинэстеразы крови более чем на 50% свидетельствует об интоксикации антихолинэстеразными ядами. При необходимости контролировать состояние синаптического энзима, для исследования можно изучать активность АХЭ в эритроцитах, выделенных методом центрифугирования.

Способность ФОС угнетать холинэстеразу используют также для ин­дикации ФОС в воде, продовольствии и т. д. (биохимический метод ин­дикации).

Действие на холинорецепторы. Из возможных неантихолинэстеразных механизмов наиболее важным является действие ФОС на холинорецеп­торы. Поскольку и холинорецепторы, и холинэстераза адаптированы к одному и тому же нейромедиатору, ингибиторы холинэстеразы могут проявить активность и по отношению к холинорецепторам.

По-видимому, блокада проведения нервно-мышечного сигнала, раз­вивающаяся при смертельной интоксикации ФОС, связана не только со стойким деполяризующим действием избыточного количества ацетилхо­лина, но и с прямым действием ФОС на нервно-мышечные синапсы (по типу действия деполяризующих миорелаксантов). Так, в эксперименте на изолированном нервно-мышечном препарате млекопитающего, при вне­сении в инкубационную среду достаточной дозы ФОС, наблюдается пол­ное прекращение передачи нервного импульса с нервного волокна на мышцу. Однако через некоторое время на фоне практически «тотально­го» угнетения активности холинэстеразы отмечается восстановление нер­вно-мышечной проводимости в синапсах. Повторно блок можно вызвать вновь добавив ФОС в инкубационную среду.

Сенсибилизирующее действие на холинорецептор зарина, ДФФ и других ФОС проявляется, в частности, существенным повышением чув­ствительности отравленных экспериментальных животных к холиноми-метикам, негидролизуемым ацетилхолинэстеразой (никотину, ареколину и т. д.). Установлено, что сенсибилизация к М-холиномиметикам (ареко­лину) сохраняется значительно дольше, чем к Н-холиномиметикам (ни­котину). Причины различия, вероятно, обусловлены особенностями про­ведения нервных импульсов в М- и Н-холинергических синапсах (см. выше).

Восстановление нормального проведения нервного импульса у лиц, перенесших интоксикацию ФОС, осуществляется за счет медленно про­текающих процессов дефосфорилирования АХЭ («спонтанная реактива­ция»), синтеза АХЭ в перикарионе нервных клеток de novo и транспорта ее в нервные окончания, снижения содержания ацетилхолина в синапти-ческой щели, десенситизации холинорецепторов (понижение чувствите­льности к ацетилхолину).

Нехолинергические механизмы токсического действия. Помимо дейст­вия на холинореактивные структуры, ФОС в высоких дозах обладают прямым повреждающим действием на клетки различных органов и тка­ней (нервной системы, печени, почек, системы крови и т. д.), в основе которого лежат общие механизмы цитотоксичности: нарушение энерге­тического обмена клетки; нарушение гомеостаза внутриклеточного каль­ция; активация свободнорадикальных процессов в клетке; повреждение клеточных мембран. Чем менее токсично ФОС, тем значимее роль ука­занных механизмов в развитии проявлений тяжелого поражения данным токсикантом. Существуют ФОС, полностью лишенные антихолинэсте-разной активности, токсичность которых обусловлена исключительно их цитотоксическим действием (три-о-крезилфосфат). Клиническая карти­на отравления такими веществами полностью отличается от описанной выше.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

• использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты кожи; средства защиты органов дыхания) в зоне химического заражения;

• участие медицинской службы в проведении химической развед­ки в районе расположения войск; проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

• запрет на использование воды и продовольствия из непроверен­ных источников;

• обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности.

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

• проведение частичной санитарной обработки (использование ИПП) в зоне химического заражения;

• проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.

• применение профилактических антидотов перед входом в зону химического заражения и контактом с пораженными, поступаю­щими из очага.

Специальные лечебные мероприятия:

применение антидотов и средств патогенетической и симптома­тической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности, в ходе оказания первой (само- и взаимопо­мощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи по­страдавшим; • подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты

К числу средств медицинской защиты относятся:

1. Средства, предотвращающие поступление веществ в организм
через кожу — индивидуальные противохимические пакеты
(ИПП — см. гл. 25. «Специальная обработка в подразделениях
и частях медицинской службы»).

2. Медикаментозные средства медицинской защиты.
Медикаментозные средства представлены препаратами, назначаемы-
ми с целью профилактики поражения, само- и взаимопомощи, раннего
(догоспитального) лечения. Сюда относятся этиотропные, патогенетиче-
ские и симптоматические средства.

Этиотропные средства защиты (антидоты).

Разработка этиотропных средств защиты — специфических противо­ядий (антидотов) ФОВ, долго считавшихся основным видом химического оружия, началась сразу после Второй мировой войны и продолжается до настоящего времени. Основные направления исследований в области разработки медицинских средств защиты представлены в табл. 48.

Таблица 48

Основные направления разработки средств медицинской защиты от фосфорорганических отравляющих веществ (по С. Н. Голикову и соавт., 1972)

 

Направление Препараты
Защита холинорецепторов Холинолитические (антихолинергические) средства
Реактивация холинэстеразы Оксимы
Защита холинэстеразы от необратимого угнетения ФОС Обратимые ингибиторы холинэстеразы
Нейтрализация ФОС Оксимы; специфические антитела
Ускорение метаболизма ФОС Индукторы микросомальных ферментов
Возмещение холинэстеразы Препараты очищенной холинэстеразы
Подавление синтеза и высвобождения ацетилхолина Производные дифенилгликолятов, гемихолиний

Холинолитики как антидоты ФОС. Как известно, вещества различно­го строения имеют неодинаковую способность проникать через гемато-энцефалический барьер. Поэтому все холинолитики подразделяются на центральные (проникающие через ГЭБ: амизил, тропацин и др.) и пери­ферические (непроникающие через ГЭБ). Неодинаково и сродство ве­ществ с различным строением к рецепторам разных типов. По этому по­казателю антихолинергические препараты разделяют на М-холинолити­ки (атропин, скополамин, метацин и др.) и Н-холинолитики (пентамин, бензогексоний, мекамиламин и др.).

Холинолитики (антихолинергические средства) являются физиологи­ческими антагонистами ФОС в действии на холинергические синапсы. Они связываются с постсинаптическими рецепторами, защищая их от ги­перактивации ацетилхолином, накапливающимся в избытке в синапти-ческой щели.

Как указывалось ранее, ингибирование ацетилхолинэстеразы, разви­вающееся при отравлении ФОС, приводит к накоплению нейромедиато­ра в холинергических синапсах всех типов: центральных и перифериче­ских, мускарин- и никотинчувствительных. Поэтому при интоксикации ФОС с целью защиты изучалась антидотная активность холинолитиков разных Типов (С. В. Аничков, С. Н. Голиков, М. Я. Михельсон, Н. В. Са-ватеев и др.). В результате многолетних исследований удалось установить ряд закономерностей:

1. Ни один из представителей различных групп холинолитиков не яв­ляется полным антагонистом ФОС, так как, блокируя лишь определен­ный тип рецепторов, устраняет эффекты, инициируемые возбуждением только рецепторов этого типа.

2. Чувствительность отравленных к холинолитикам резко снижается и для получения антидотного эффекта препараты следует вводить в дозах, во много раз превосходящих фармакопейные. t

3. Продолжительность действия холинолитиков в организме (блокада М- и Н-холинорецепторов) не велика, а на фоне тяжелой интоксикации ФОС еще более сокращается и, как правило, в среднем составляет не бо­лее 1—3 ч. Это указывает на необходимость повторного назначения холи­нолитиков при отравлениях.

4. Наибольший защитный эффект удается получить при раннем испо­льзовании комплекса холинолитиков, связывающихся как с центральны­ми, так и периферическими М- и Н-холинорецепторами. Однако в то время как симптоматика, обусловленная возбуждением М-холинорецеп-торов, сохраняется длительное время (дни), нарушения, связанные с ак­тивацией Н-холинорецепторов, отмечаются сравнительно непродолжи­тельное время (часы). Поэтому по мере развития токсического процесса эффективность Н-холинолитиков быстро снижается и потребность в их назначении исчезает.

5. При раннем назначении отравленным препаратов отдельных групп наибольшая антидотная активность выявляется у центральных холиноли­тиков (амизил, скополамин, циклодол и т. д.). Однако активность этих средств на периферии выражена менее отчетливо. Поскольку всегда су­ществует необходимость повторного введения препаратов, в том числе и для устранения периферических эффектов, возникает опасность их по­бочного действия на центральную нервную систему. Поэтому при созда­нии профилактических противоядий предпочтение отдают центральным холинолитикам, а лечебных — препаратам периферического действия.

Выявленные закономерности позволили разработать тактику исполь­зования холинолитиков при поражениях ФОС. В состав профилактиче­ских средств и средств само- и взаимопомощи, назначаемых при появле­нии первых признаках интоксикации, они входят в качестве важнейших компонентов соответствующих рецептур (см. ниже), а для целей лечения пораженных используются в виде самостоятельных препаратов.

В течение длительного времени препаратом выбора для лечения отравленных ФОС является атропин. Этот препарат был предложен уже через несколько недель после окончания Второй мировой войны и захва­та арсеналов химического оружия немецкой армии. Будучи М-холиноли-тиком преимущественно периферического действия, атропин устраняет такие проявления интоксикации, как бронхоспазм, бронхорея, брадикар­дия, тошнота, рвота, боли в животе, понос, гиперсаливация и т. д. Однако атропин не защищает никотиновые рецепторы от токсического действия ФОС и, следовательно, не устраняет явления, связанные с перевозбужде­нием нейронов симпатических ганглиев (нарушения гемодинамики и т. д.), нервно-мышечных синапсов (фасцикулляции, паралич мускулату­ры). Атропин обладает слабой противосудорожной активностью.

Доза и схема назначения атропина отравленным определяются по клиническим показаниям.

Для устранения проявлений местного действия ФОС на орган зрения (спазма аккомодации) несколько капель 0,1% раствора препарата вносят в конъюнктивальный мешок.

При легкой интоксикации вещество вводят внутримышечно в дозе 2 мг. При необходимости (сохранение или рецидив симптоматики) инъ­екции повторяют каждые 30 мин до появления признаков легкой переат-ропинизации (сухость и покраснение кожных покровов, прекращение са­ливации, расширение зрачка, учащение пульса).

При отравлении средней степени тяжести внутримышечно вводят 4 мг атропина, а затем каждые 10 мин по 2 мг вещества до полного пре­кращения симптоматики и появления признаков легкой атропинизации (см. выше). Иногда пострадавшие нуждаются в ведении вещества в тече­ние 2 сут.

Тяжело пораженному ФОС желательно внутривенно (или внутримы­шечно) ввести 4—6 мг атропина, а затем через каждые 5-10 мин повто­рять инъекцию в дозе 2 мг. По существующим данным, в течение первых суток может потребоваться до 100 мг и более атропина.

Необходимость введения атропина в больших дозах делает чрезвычай­но опасным случайное (ошибочное) его назначение неотравленным лю­дям (неправильный диагноз, паника и т. д.). В таких случаях развиваются признаки отравления антидотом: покраснение кожных покровов, сухость во рту, жажда, мидриаз, ухудшение зрения вблизи (паралич аккомодации), тахикардия, головокружение, нарушение ориентации, галлюцинации. Плохая переносимость препарата здоровым человеком делает невозмож­ным его использование как средства индивидуальной защиты, выдавае­мого бойцу на руки.

Еще одна опасность связана с введением атропина тяжелопоражен-ным в поздние сроки на фоне выраженной гипоксии. В этом случае воз­растающая чувствительность миокарда к симпатомиметическим влияни­


ям может стать причиной смертельной фибрилляции желудочков сердца при блокаде атропином окончаний блуждающего нерва. Для предупреж­дения этого осложнения введению препарата должны предшествовать мероприятия по устранению гипоксии.

Антидотными свойствами помимо атропина обладают и многие дру­гие холинолитики, особенно, как указывалось, с выраженным действием на центральную нервную систему. Перечень холинолитических средств, рекомендуемых для лечения отравлений ФОС, представлен в табл. 49.

тивации. Фармакологические препараты, способные ускорять этот про­цесс, называются реактиваторами холинэстеразы и являются биохимиче­скими антагонистами ФОС. Первым веществом, для которого была пока­зана реактивирующая способность, был гидроксиламин (Виллсон, 1951), затем последовали производные гидроксамовой кислоты и, наконец, в качестве средств оказания помощи пораженным, были предложены ок­симы, менее токсичные и более активные вещества, содержащие в моле­куле оксимную группировку (-HC=N-OH). К числу наиболее известных реактиваторов холинэстеразы относятся пралидоксим (2-ПАМ), дипи-роксим (ТМБ-4), токсогонин (LuH-б) (рис. 48).


СН—NOH СН—NOH СН—NOH СН—NOH


 
 


Помимо классических холинолитиков, выраженным центральным и периферическим антихолинергическим действием обладают препараты и других фармакологических групп: некоторые нейролептики, антидепрес­санты, главным образом производные тиоксантена (хлорпротиксен и др.) и фенотиазина (аминазин, фторацизин и др.). Фторацизин является ком­понентом профилактических антидотов ФОВ (П-6, П-10М).

Некоторые миорелаксанты (Н-холинолитики), например мекамила-мин, потенцируют профилактическую эффективность рецептур, включа­ющих М-холинолитики и обратимые ингибиторы холинэстеразы.

Реактиваторы холинэстеразы. Восстановление каталитической актив­ности холинэстеразы, угнетенной ФОС, определяется как процесс реак-

СН3

2-ПАМ

 

 

Биохимический механизм процесса реактивации холинэстеразы (Е) схематично представлен на рис. 49.

 

 

О

l/Ri

R—СН—N—ОН +

 

.R-i Е

R—СН—N—О— + I

U К2 ОН

Рис. 49. Дефосфорилирование холинэстеразы с помощью оксима

 

В результате нуклеофильной атаки оксимной группы на фосфорили-рованный энзим разрывается ковалентная связь между атомом фосфора ФОС с кислородом серина активного центра холинэстеразы и образуются новое соединение — фосфорилированный оксим и свободный энзим.

Реактивация ингибированных холинэстераз как in vitro, так и in vivo характеризуется двумя показателями: скоростью, т. е. количеством вос­становленного энзима в единицу времени, и уровнем реактивации — максимальным количеством дефосфорилированного фермента, которое можно получить обрабатывая фосфорилированную холинэстеразу реак-тиватором. Эти характеристики зависят от структуры ФОС, строения ре-активатора и времени, прошедшего с момента взаимодействия ФОС с ак­тивным центром холинэстеразы. Например, скорость реактивации холи­нэстеразы эритроцитов человека, ингибированной зарином, под влияни­ем 2-ПАМ в 10 раз выше, чем холинэстеразы, угнетенной ДФФ. Феномен может быть следствием влияния стерических (пространственно-струк­турных) факторов. Так, при реактивации холинэстеразы, ингибированной веществами с сильно разветвленными алкильными радикалами (ДФФ), затрудняется образование связи между атомом фосфора и кислородом оксимной группы, без чего невозможна реактивация.

Из известных реактиваторов наивысшей активностью обладают биспи-ридиниевые соединения (содержат два пиридиновых кольца в молекуле): ТМБ-4, токсогонин и др. Слабой реактивирующей и антидотной активно­стью, несмотря на способность проникать через ГЭБ, обладают реактива-торы, не содержащие в молекуле пиридиновых радикалов с четвертичным азотом: диацетиламиноксим (ДАМ-оксим), изонитрозин и др.

Как указывалось ранее, холинэстеразы, ингибированные ФОС, с те­чением времени приобретают устойчивость к воздействию реактивато­ров. Это явление получило название «старения» фосфорилхолинэстераз. Поэтому на реактивационный эффект при действии оксимов можно рас­считывать только при условии их применения в первую (обратимую) фазу торможения, продолжительность которой, в зависимости от строения действующих ФОС, будет значительно различаться (минуты — часы). Наиболее устойчивой к реактиваторам является быстро «стареющая» хо-линэстераза, ингибированная зоманом.

Помимо дефосфорилирования холинэстеразы и восстановления ее активности, реактиваторы способны деблокировать (десенсибилизиро­вать) холинорецепторы и восстанавливать их функцию, разрушать ФОС при непосредственном взаимодействии.

Деблокирующее действие реактиваторов достаточно подробно изуче­но на мионевральных синапсах. Так, показано, что с помощью 2-ПАМ, ТМБ-4 удается устранять блок проведения на нервно-мышечном препа­рате диафрагмы крысы, вызванный зоманом или метилфторфосфорилхо-лином. Этот факт нельзя объяснить реактивацией холинэстеразы, так как яды образуют с ферментом практически нереактивируемый комплекс.

Десенсибилизирующее действие оксимов проявляется способностью снижать возникающую при действии ФОС повышенную чувствитель­ность Н-холинорецепторов (центральной нервной системы, вегетатив­ных ганглиев) к холиномиметикам, не гидролизуемым холинэстеразой. Полагают, что и деблокирующее и десенсибилизирующее действие окси­мов на Н-холинорецепторы осуществляется за счет расщепления комп­лекса ФОС — холинорецептор.

Некоторые оксимы (2-ПАМ, ТМБ-4) обладают Н-холинолитической активностью (курареподобным действием), что также играет роль в их способности устранять нервно-мышечный блок.

Один из механизмов защитного действия реактиваторов связан с пря­мой нейтрализацией (разрушением) яда, циркулирующего в крови. Суть явления состоит в том, что оксимы образуют связь с атомом фосфора, за­мещая при этом подвижную группу в молекуле ФОС. При этом образует­ся комплекс яда с оксимом, который, распадаясь, дает уже неактивное соединение. Однако в некоторых случаях скорость распада продукта взаимодействия ФОС — оксим мала. При этом в организме накапливает­ся вещество, обладающее порой высокой токсичностью. Поэтому в прак­тике оказания помощи отравленным следует избегать введения неоправ­данно большого количества оксимов.

В последнее время появились сообщения о способности реактивато­ров холинэстеразы восстанавливать активность карбоксилэстеразы крови и тканей, что важно, поскольку при отравлении ФОС этот фермент игра­ет существенную роль в детоксикации ядов.

Под влиянием реактиваторов холинэстеразы ускоряется восстановле­ние сознания у пораженных, ослабляется выраженность бронхоспазма, спазма кишечника, ослабляются или прекращаются фибриллярные мы­шечные подергивания, предупреждается развитие мышечной слабости, нормализуется функция нервно-мышечных синапсов и восстанавливает­ся деятельность дыхательной мускулатуры, что в свою очередь приводит к ослаблению гипоксии.

Изложенные представления о механизмах антидотного действия ок­симов определяют тактику их применения.

Необходимостью раннего введения обусловлено включение реактива-тора холинэстеразы в состав антидота само- и взаимопомощи АЛ-85 (см. ниже). В качестве лечебных антидотов реактиваторы применяют при отравлениях средней степени тяжести и тяжелых поражениях ФОС.

В опытах на животных показано, что минимальной действующей концентрацией пралидоксима (2-ПАМ) в крови является 4 мг/мл. Внут­ривенное введение препарата со скоростью 500 мг/ч обеспечивает под­держание концентрации в плазме крови 15 мг/мл. Для достижения дейст­вующей концентрации препаратов в крови и тканях человека и поддер­жания ее на этом уровне в течение необходимого времени (около 1,5 ч) рекомендуют повторно, с интервалом 20 мин вводить внутривенно (или внутримышечно) 500-2000 мг пралидоксима (2-ПАМ) или 150-250 мг дипироксима (ТМБ-4). При необходимости инъекции можно повторить спустя 4-6 ч после первого введения. Возможно внутривенное капельное введение препаратов в указанных дозах со скоростью: 2-ПАМ — 100 мг/мин, ТМБ-4 — 25 мг/мин. Более высокие дозы оксимов или более ча­стое и длительное их применение не только не оправдано, но может при­вести к осложнениям, обусловленным способностью образовывать с ФОС стойкие токсичные комплексы, миорелаксирующим действием ок­симов.

При лечении острых отравлений ФОС реактиваторы холинэстеразы применяются в сочетании с холинолитическими веществами. В экспери­менте установлено, что при применении атропина или других холиноли­тиков (например амизила, пентафена) вместе с оксимами наблюдается


 


эффект потенцирования. Это выражалось в увеличении антидотной мощ­ности противоядий и в ускорении восстановления нарушенных функций.

На снабжении армии США принят реактиватор холинэстеразы пра-лидоксим (2-ПАМ). При чрезвычайных ситуациях на руки бойцу выдают 3 автоинъектора с пралидоксимом, каждый содержит 600 мг оксима. Пре­параты рекомендуют вводить при появлении первых признаков пораже­ния. Отечественной наукой разработан эффективный, отличающийся высокой реактивационной способностью биспиридиноксим — карбо-ксим.

Обратимые ингибиторы холинэстеразы. В 1946 г. Костер показал, что предварительное введение физостигмина (алкалоид растительного про­исхождения) существенно повышает резистентность эксперименталь­ных животных к ДФФ, а Келле в том же году связал этот эффект со спо­собностью алкалоида защищать активный центр АХЭ от действия яда. Этим было положено начало изучения еще одной группы биохимиче­ских антагонистов ФОС — обратимых ингибиторов холинэстеразы. Эти вещества, как правило, являются производными карбаминовой кислоты (NH2COOH) и потому нередко называются карбаматами (рис. 50).

пиридостигмин физостигмин

Рис. 50. Структуры некоторых обратимых ингибиторов холинэстеразы

 

В настоящее время установлено, что профилактическое введение об­ратимых ингибиторов, как проникающих (физостигмин, галантамин, аминостигмин), так и непроникающих (пиридостигмин) через ГЭБ, обеспечивает защиту экспериментальных животных от высокотоксич­ных ФОС. Наибольшей активностью обладают проникающие через ГЭБ третичные карбаматы (физостигмин, галантамин, аминостигмин и др.).

Структурно эти вещества напоминают естественный субстрат энзи­ма — ацетилхолин, однако как катионная, так и кислотная часть молеку­лы ингибитора имеют большую массу, чем соответствующие фрагменты молекулы субстрата. За счет этого осуществляется относительно прочная фиксация веществ на активном центре фермента (карбамилирование ак­тивного центра), что и лежит в основе его ингибирования. Поскольку комплекс фермент — ингибитор достаточно быстро спонтанно разруша­ется (как правило, в течение 6 ч), карбаматы называют конкурентными, обратимыми ингибиторами холинэстеразы. Обратимость в действии кар-баматов на фермент отличает их от ФОС.

Профилактический эффект при воздействии ФОВ наблюдается при введении обратимых ингибиторов в дозах, вызывающих угнетение холи­нэстеразы на 40% и более. В этих условиях ФОС, попавшее в организм, в значительно меньшей степени угнетает активность холинэстеразы, по­скольку активные центры энзима в момент воздействия яда защищены карбаматом и накапливающимся в синаптической щели ацетилхолином. В дальнейшем ФОС быстро разрушается в организме, а карбамат покида­ет активный центр холинэстеразы, активность которой восстанавливает­ся. При этом подъем уровня ацетилхолина в тканях защищенного не столь выражен и значительно менее продолжителен. Так, на фоне тяже­лой интоксикации зоманом повышенное содержание ацетилхолина в мозге крыс отмечается в течение 5-6 ч. При профилактическом введении физостигмина нормализация уровня ацетилхолина происходит в течение 30 мин.

Человек бессимптомно переносит карбамилирование 20-30% ацетил-холинэстеразы. Поэтому для предотвращения развития неблагоприятных эффектов, связанных с угнетением холинэстеразы обратимым ингибито­ром, и защиты холинорецепторов в состав профилактических антидотов дополнительно вводят холинолитики.

В США препаратом выбора является четвертичный карбамат, не про­никающий через ГЭБ — пиридостигмин. Препарат выпускается в таблет­ках по 30 мг вещества в каждой. Продолжительность защитного дейст­вия — 6—8 ч. •

В состав отечественных профилактических антидотов входит амино­стигмин, вещество проникающее через ГЭБ и, следовательно, защищаю­щее не только периферические, но и центральные холинергические си­напсы.

Индукторы микросомальных ферментов. Поскольку ФОВ метаболизи-руют в организме при участии микросомальных ферментов с образовани­ем нетоксичных продуктов, в 60-е годы прошлого века была высказана идея о возможности использовать для целей профилактики вещества, ак­тивирующие эту группу энзимов — индукторы микросомальных фермен­тов (Рыболовлев Р. С, Линючев М. Н. и др.). Препаратом выбора долгое время считался бензонал (производное барбитуровой кислоты), не обла­дающий снотворным действием и потому не снижающий военно-про­фессиональную работоспособность. Вещество рекомендовали к приему в течение 3 сут, после чего примерно на неделю резистентность организма к действию ФОВ (по данным на экспериментальных животных) возрас­тала в 1,5 и более раз. В настоящее время к этой группе средств профи­лактики отношение достаточно настороженное, поскольку при чрезвы­чайных ситуациях причиной поражения человека чаще могут стать не ФОС, а другие вещества, некоторые из которых усиливают свою токсич­ность в организме в процессе метаболизма.

Другие этиотропные средства. Препараты с иными механизмами анта­гонизма с ФОС (см. табл. 48) при их изучении показали слабую эффек­тивность или плохую переносимость и потому не нашли применения в военно-медицинской практике. Наиболее продуктивно изучалась воз­можность создания средств иммунной профилактики поражения ФОВ на основе получения антител к ним. Теоретически такой подход может быть использован применительно к любому токсиканту, на основе которого может быть синтезирован комплексный антиген (токсикант или его фрагмент, связанный с высокомолекулярной иммуногенной группой). В настоящее время в эксперименте показана возможность создания анти­дотов на рассматриваемом принципе в отношении некоторых фосфорор­ганических соединений (зомана, малатиона, фосфакола и др.). Однако на практике существуют значительные ограничения возможности использо­вания антител (в том числе моноклональных) в целях лечения и профи­лактики интоксикаций (см. гл. 6. «Антидоты. Общие принципы оказания неотложной помощи отравленным»).

Симптоматические и патогенетические средства, применяемые с це­лью медицинской защиты при поражении ФОС. Необходимость приме­нения средств симптоматической и патогенетической терапии для целей медицинской защиты от ФОС определяется прежде всего тем обстоятель­ством, что среди противоядий не существует «абсолютного» антагониста этих ядов в действии на биологические системы. Кроме того, средства медицинской защиты и лечебные антидоты оказываются эффективными лишь при своевременном (раннем) введении. Появление симптоматики свидетельствует о развитии патологического процесса, и в этих условиях устранение пускового звена (нормализация состояния холинореактивных структур) совсем не означает устранение проявлений, которые могут, быть следствием вторичных патохимических и патофизиологических процессов. Наиболее ранимой в этом плане является функция ЦНС. Спасти жизнь пострадавшему оказывается проще, чем сохранить его про­фессиональную работоспособность, так как перевозбуждение холинерги-ческих механизмов быстро перерастает в полимедиаторную патологию за счет тесного структурно-функционального взаимодействия различных нейромедиаторных систем мозга. Поэтому при поражении ФОС в высо­ких дозах клиническая картина интоксикации может развиться несмотря на своевременное применение этиотропных средств защиты. Во всех этих случаях необходимо использовать значительно больший арсенал средств и методов терапии, с помощью которых только и удается оказать помощь пострадавшему: спасти жизнь, сохранить здоровье. Группы препаратов, используемые для указанных целей, представлены в табл. 50.

Из препаратов, представленных в табл. 50, в качестве средств меди­цинской защиты могут быть рекомендованы противосудорожные средст­ва из группы производных бензОдиазепина, в частности диазепам (10 мг препарата, желательно ввести внутривенно). Как указывалось ранее, при отравлении ФОС возбуждение холинергических структур в центральной нервной системе является лишь пусковым моментом в механизме разви­тия судорог. В последующем этот процесс в значительной степени теряет свою специфичность. Поэтому при продолжающихся судорогах, которые не удалось купировать введением холинолитиков, следует использовать фармакологические средства, повышающие тонус тормозных нейроме­диаторных систем мозга, в частности ГМАК-ергической. Бензодиазепи­нам как средствам медицинской защиты предпочтение отдают в силу их высокой противосудорожной активности, большой терапевтической ши­роты, удобства применения при массовом потоке пораженных (препара­ты могут быть изготовлены в форме шприцев-тюбиков). Необходимо иметь в виду, что устранение судорожного синдрома не защищает жизнь пострадавшего. В эксперименте показано, что на фоне диазепама ФОС в смертельной дозе вызывает гибель животных при полном отсутствии су­дорог.

Таблица 50

Основные направления патогенетической и симптоматической терапии

Основные направления Нормализация гомеостаза внутриклеточного кальция Нормализация электролитного обмена Устранение гипоксии Угнетение перекисного окисления липидов Защита клеток мозга от повреждения возбуждающими аминокислотами Устранение психических нарушений Устранение судорожного синдрома Стимуляция дыхания Поддержание сердечно-сосудистой деятельности

отравлений ФОС

Группы препаратов

Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин и др.)

Электролиты (препараты калия)

Кислородотерапия

Антигипоксанты (олифен, цитохром «С») Препараты янтарной кислоты

Антиоксиданты (токоферол, аскорбат)

Антагонисты глутаматных рецепторов (кеталар и др.)

Нейролептики

Антидепрессанты

Психостимуляторы

Противосудорожные (производные бензодиазепина; производные барбитуровой кислоты; антагонисты ВАК и т. д.)

Этим изо л

Сердечные гликозиды Вазотоники

Профилактические антидоты представляют собой таблетированные средства, которые военнослужащие принимают по указанию командира (начальника) до возможного контакта с токсикантом (перед входом в зону, зараженную ФОС, при необходимости контакта с военнослужащи­ми, выходящими из зоны химического заражения и т, д.). Профилактиче­ские антидоты представляют собой сбалансированный комплекс обрати­мых ингибиторов холинэстеразы и холинолитиков. Иногда в состав антидота включают реактиватор холинэстеразы или противосудорожное средство. В качестве средств профилактики в разные годы на снабжение армии принимали препараты: П-3 (галантамин, атропин и другие холи­нолитики, изонитрозин), П-6, П-10М. Препараты отличаются антидот-ной мощностью, продолжительностью защитного действия, способно­стью потенцировать действие антидотов само- и взаимопомощи.


Антидоты само- и взаимопомощи представляют собой средства, изго­товленные в форме шприца-тюбика объемом 1,0 мл, которые военнослу­жащие вводят себе самостоятельно при появлении первых признаков отравления. Это рецептуры, состоящие из холинолитиков с различным сродством к М- и Н-холинорецепторам центральной нервной системы и периферии и, в некоторых случаях, реактиваторов ХЭ. В различное время на снабжение армии принимались такие средства, как сафолен, афин, бу-даксим, АЛ-85 (пеликсим) и др. Препараты различаются по антидотной мощности и переносимости военнослужащими.

Карбаматы

Производные карбаминовой кислоты — карбаматы (рис. 51, 52) дав­но известны человечеству. Первый представитель этого класса химиче­ских соединений, физостигмин (эзерин, калабарин), был выделен в 1864 г. Джобстом и Хессом из растения, произрастающего на западе Аф­рики, Physostigma venenosum (калабарские бобы) и идентифицирован как алкалоид — производное карбаминовой кислоты в 1926 г. Стедманом и Баргером. В настоящее время известны сотни химических веществ этого класса как растительного, так и, главным образом, синтетического про­исхождения.

60-80 мг/кг; бендиакарб — 60 мг/кг). В настоящее время известны и чрезвычайно токсичные для млекопитающих синтетические производ­ные карбаминовой кислоты (Т-1123; бис-(диметилкарбамоксибензил)-алкан диметил галид: LD50 — 0,005 мг/кг), которые рассматривались как возможные образцы химического оружия (Бадави, Хассан, 1995; Байгар, 1998).


бендиакарб


       
 
   
 

Рис 51. Структурная формула карбаматов

 

Аварии при производстве карбаматов, их хранении и транспортировке опасны в плане формирования очагов поражения людей. Не исключено использование средств для совершения террористических актов.

Токсичность. Физико-химические свойства

Токсичность соединений определяется строением радикала (R) при кислородном атоме карбамильной группы кислоты (рис. 52), Большинст­во высокотоксичных карбаматов содержат в молекуле заряженный атом азота. R.2 у современных синтетических карбаматов представлен метиль-ной группой.

Некоторые представители группы обладают достаточно высокой ток­сичностью (LD50 физостигмина для мышей при подкожном введении — 0,75 мг/кг; альдикарба — 1 мг/кг), но в силу избирательности действия они широко используются в качестве лекарственных препаратов (физо­стигмин, галантамин, пиридостигмин, неостигмин и т. д.), а также средств борьбы с грызунами (альдикарб). Многие синтетические аналоги, обладающие меньшей токсичностью для млекопитающих, но высокоток­сичные для насекомых, применяются как инсектициды (LD50 для мышей: изопрокарб — 400-485 мг/кг; пропоксур — 90-124 мг/кг; диоксакарб —

Производные карбаминовой кислоты — твердые кристаллические со­единения, способные образовывать в воздухе мелкодисперсную пыль. Они хорошо растворяются в воде, хуже в липидах. В химическом отноше­нии инертны. Не летучи. Устойчивы к гидролизу. Образуют зоны стойко­го химического заражения. Прибывающие из зоны заражения поражен­ные могут представлять опасность для окружающих.

Токсикокинетика

Вещества способны проникать в организм через желудочно-кишеч­ный тракт с зараженной водой и пищей. Высокотоксичные соединения могут вызывать интоксикацию действуя в форме аэрозоля через слизи­стую оболочку глаз и органы дыхания. При ингаляционном поступлении токсичность веществ в 10-50 раз выше, чем при приеме через рот. Через неповрежденную кожу карбаматы в организм проникают плохо.

Незаряженные молекулы легко проникают через гематоэнцефаличе-ский барьер и оказывают непосредственное действие на холинергические синапсы мозга. Соединения, содержащие в молекуле четвертичный атом азота (заряженные), действуют преимущественно на ПНС (вегетативный и двигательный отделы). Элиминация токсикантов в основном осуществ­ляется путем энзиматического гидролиза эфирной связи, а также выведе­нием через почки неизмененной молекулы вещества. Действующие кон­центрации карбаматов в крови могут быть определены, как правило, в течение не более 3—5 ч.

Основные проявления интоксикации

Проявления токсического процесса при остром отравлении карбама-тами, закономерности и механизмы его развития чрезвычайно напомина­ют поражение ФОС. Основная особенность действия токсикантов (в сравнении с ФОС) — меньшая продолжительность развивающихся нару­шений. Так, при внесении физостигмина в конъюнктивальный мешок глаза спазм аккомодации регистрируется в течение не более 2 ч.

При приеме веществ через рот наблюдаются усиление перистальтики кишечника, схваткообразные боли в области живота, тошнота, рвота, по­нос. При ингаляционном поражении первые симптомы — чувство стес­нения в груди, затруднение дыхания, обусловленное бронхоспазмом и гиперсекрецией бронхиальных желез. При резорбции высоких доз токси­кантов симптоматика усиливается. Проникающие через ГЭБ вещества, вызывают психоэмоциональные нарушения — сначала возбуждают, а затем угнетают дыхательный и сосудо-двигательный центры — подъем артериального давления сменяется его падением, возможна остановка дыхания. Эффекты обусловлены не только способностью веществ акти­вировать холинергические механизмы мозга, но и действовать на рефлек­согенную зону синокаротидного клубочка. Как и при отравлении ФОС, наблюдаются фасцикулляции мышечных групп. Проявлением тяжелого поражения карбаматами является судорожный синдром. Если в течение нескольких часов не развивается летальный исход, состояние пострадав­шего относительно быстро улучшается.

Механизм токсического действия

Карбаматы являются конкурентными, обратимыми ингибиторами хо­линэстеразы (см. 12.1.1.1.1.1. «Ингибиторы холинэстеразы»). Отравление ими приводит к накоплению в холинергических синапсах ацетилхолина, который и вызывает перевозбуждение М- и Н-холинореактивных струк­тур в ЦНС и на периферии. Помимо антихолинэстеразного, эти вещест­ва обладают прямым холиномиметическим действием на холинорецето-ры синапсов. Так, внутриартериальное введение физостигмина экспери­ментальному животному вызывает сокращение денервированных (путем перерезки нервных стволов) мышечных групп, т. е. возбуждает Н-холи-норецепторы поперечно-полосатой мускулатуры в условиях отсутствия выброса ацетилхолина из пресинаптических нервных окончаний.

Процесс восстановления нормального проведения нервного импульса в холинергических синапсах осуществляется в основном за счет быстро­го, в течение нескольких часов, декарбамилирования АХЭ (спонтанной реактивации) и удаления вещества из синапсов.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

• использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты органов дыхания) в зоне химического зараже­ния;

• участие медицинской службы в проведении химической развед­ки в районе расположения войск; проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

• запрет на использование воды и продовольствия из непроверен­ных источников;

• обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности.

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

• проведение частичной санитарной обработки (использование ИПП) в зоне химического заражения;

• проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.

Специальные лечебные мероприятия:

• применение антидотов и средств патогенетической и симптома­тической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности, в ходе оказания первой (само- и взаимопо­мощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи по­страдавшим;

• подготовка и проведение эвакуации.

Средства медицинской защиты

В качестве медицинских средств защиты при поражении карбамата­ми могут быть использованы средства защиты от ФОВ (см. выше). При этом необходимо учитывать, что холинолитики и рецептуры на их осно­ве оказываются более эффективными при отравлении карбаматами (оказывают положительный эффект в меньших дозах, чем это требуется для оказания помощи пораженным ФОС); реактиваторы холинэстера­зы — менее эффективными (увеличение доз вводимых препаратов с це­лью повышения эффективности ни при каких условиях не допустимо). Противопоказано для целей профилактики применять препараты П-6, П-10М, содержащие в рецептуре высокоактивные обратимые ингибито­ры холинэстеразы.


2ВО


2В1


 
 

12.1.1.1.2. Конвульсанты, действующие на ГАМК-реактивные синапсы

ГАМК — нейромедиатор в тормозных межнейрональных синапсах ЦНС животных и человека (рис. 53).

 

H2N СН2СН2 / СН2 С—О I

ОН

Рос. 53. Структура у-аминомасляной кислоты (ГАМК)

 

Действуя на соответствующие рецепторы, ГАМК формирует ингиби-торный постсинаптический потенциал (ИПСП). Установлено, что в основе эффекта лежит усиление нейромедиатором проницаемости возбу­димых мембран для ионов хлора, которые под влиянием концентрацион­ного градиента устремляются из внеклеточной среды в клетку и вызыва­ют тем самым гиперполяризацию мембраны.

ГАМК обнаружена во всех структурах ЦНС. Концентрация амино­кислоты в разных областях мозга колеблется в пределах от 2 до 10 мкМ/г ткани. Наивысшее ее содержание — в черной субстанции. Высокая плотность ГАМК-ергических синапсов выявлена в коре головного мозга, клиновидном ядре, ядре Дейтерса, ядрах передних рогов спинного мозга, в обонятельных бугорках, коре мозжечка, гиппокампе, продолговатом мозге (нейронах ретикулярной формации), латеральных коленчатых те­лах, гипоталамусе. Нейроны этих образований высокочувствительны к ГАМК.

В нервных окончаниях ГАМК обнаруживается главным образом в ци­топлазме в несвязанной форме (60—80%); относительно небольшое коли­чество вещества заключено в пресинаптических везикулах.

В нервной ткани ГАМК образуется путем декарбоксилирования глу-тамата под влиянием энзима глутаматдекарбоксилазы (ДГК) (рис. 54). Источником веществ-предшественников глутамата является цикл Кребса. ДГК — цитоплазматический энзим, широко представленный в структу­рах мозга, содержащих ГАМК в высокой концентрации. Катаболизм ней­ромедиатора осуществляется митохондриальным энзимом ГАМК-транс-аминазой (ГАМК-Т), превращающей вещество в сукцинатсемиальдегид (ССАД). Этот метаболит в свою очередь окисляется другим митохондриа­льным энзимом, дегидрогеназой сукцинатсемиальдегида, до янтарной кислоты; последняя утилизируется циклом Кребса. Поскольку и ДГК и ГАМК-Т являются пиридоксальфосфат-зависимыми энзимами, вещест­ва, нарушающие обмен этого кофактора, вызывают при интоксикациях тяжелые нарушения функций ЦНС, вплоть до развития судорожного синдрома.

ЦТК — цикл трикарбоновых кислот; ГК — глутаминовая кислота; ДГК — декарбоксилаза глутаминовой кислоты; ГАМК-Т— ГАМК-трансаминаза; ССАД — сукцинатсемиальдегид

 

Большая часть выделившейся в синаптическую щель ГАМК удаляется путем высокоаффинного, Ыа+-зависимого активного захвата как нервными окончаниями, так и клетками глии. До 50% ГАМК мозга определяется в глиальных элементах. Пул ГАМК, содержащейся в глиальных клетках, так­же имеет функциональное значение: выход нейромедиатора из глии в межк­леточное пространство инициируется повышением в межнейрональной жидкости ионов калия (что наблюдается при гиперактивации нейронов).

Конвульсанты, действующие на ГАМК-ергический синапс, либо бло­кируют синтез ГАМК (производные гидразина и др.) и ее высвобождение (тетанотоксин) в синаптическую щель, либо являются физиологически­ми антагонистами нейромедиатора, взаимодействующими с ГАМК-ре-цепторами (ГАМК-литики).

Структура и физиология ГАМК-рецепторов окончательно не изуче­ны. Не существует и их единой классификации. Наиболее распростране­но разделение рецепторов на ГАМКА и ГАМКБ типы. Рецепторы первого типа чувствительны к ГАМК-литику бикукуллину, второго типа — не чувствительны к этому веществу, но избирательно возбуждаются бакло-феном. ГАМКА-рецепторы непосредственно сопряжены с хлор-ионными каналами возбудимых мембран. ГАМКБ-рецепторы сопряжены с калие­выми и кальциевыми каналами мембран через систему G-протеинов. Наиболее изучены ГАМКА-рецепторы, действию на которые и приписы­вают основные тормозные эффекты нейромедиатора. С ГАМКА-рецепто-рами способно взаимодействовать большое количество химических ве­ществ, как облегчающих, так и блокирующих поступление ионов хлора через возбудимую мембрану (рис. 55). Эти вещества являются соответст­венно агонистами (мусцимол, диазепам, гексобарбитал и т. д.) или анта­гонистами ГАМК (бикукуллин, флюмазенил, пикротоксин и т. д.).



Ингибиторы синтеза ГАМК

К числу веществ, угнетающих синтез ГАМК, принадлежат прежде всего ингибиторы декарбоксилазы глутаминовой кислоты (ДГК), в частности антагонисты пиридоксальфосфата (коэнзим ДГК). По большей части это производные гидразина. Структуры некоторых из них представлены на рис. 56.

СН,

N—NH2
СН3 несимметричный диметилгидразин
H2N— С-------- NH—NH2
H2N-
-С-О

H2N— NH2 гидразин

семикарбазид

-NH— NH2

/
N />—С------------ NH—NH2 ^ // I" О

тиосемикарбазид

NH2—NH— С------------ NH— NH2

I' S

тиокарбо гидразид

изоникотиновой кислоты

Рис. 56. Структуры некоторых веществ-антагонистов пиридоксальфосфата Е84

Наиболее токсичным веществом,' из представленных на рис. 56, явля­ется тиокарбогидразид, наименее токсичным — гидразид изоникотино­вой кислоты (изониазид).

Для военной токсикологии особый интерес представляют гидразин и его алкильные производные (диметилгидразин), являющиеся компонен­тами ракетных топлив. Вещества могут вызывать формирование зон стойкого химического заражения и очаги химического поражения людей при аварийных ситуациях на объектах по производству и хранению ток­сикантов, при их транспортировке.

Гидразин

Гидразин применяется в производстве лекарств, пластмасс, резин, инсектицидов, взрывчатых веществ, в качестве консерванта и как компо­нент ракетного топлива.

Физико-химические свойства. Токсичность

Гидразин — бесцветная маслянистая жидкость с запахом аммиака. Ле­туч. Плотность пара в 1,1 раза выше плотности воздуха. Вещество хорошо растворяется в воде. Водные растворы обладают свойствами оснований. Разлагается при нагревании. Гидразин и его производные (монометил-гидразин и диметилгидразин) — легковоспламеняющиеся вещества; го­рят с образованием высокотоксичных летучих нитросоединений.

Летальная доза гидразина для грызунов при введении в желудок состав­ляет около 60 мг/кг, диметилгидразина — 33 мг/кг. При ингаляции паров в течение 4 ч смертельной является концентрация гидразина 0,32 г/м3, ди­метилгидразина — 0,11 г/м3 (в 200-500 раз менее токсичны, чем зарин).

Токсикокинетика

В организм гидразин и его алкильные производные в виде пара и аэро­золя проникают ингаляционно и через кожу, в виде жидкости — через кожные покровы и при приеме внутрь. Проникновению веществ через кожу способствует повреждающее действие токсикантов на покровные ткани. С кровью распределяются в органах и тканях, легко проникают че­рез ГЭБ. Элиминация гидразина из организма частично'осуществляется за счет выделения с мочой в неизмененном виде, частично за счет метаболиз­ма. Основной путь метаболических превращений — конъюгация с эндо­генным уридином, фосфатом, ацетатом при участии соответствующих трансфераз (реакции конъюгации) и биологическое окисление, активируе­мое микросомальными цитохром-Р-450-зависимыми оксидазами смешан­ной функции, до азота, диимида и диазена. Пораженные, подвергшиеся санитарной обработке, не представляют опасности для окружающих.

Основные проявления интоксикации

Пары гидразина вызывают сильное раздражение слизистых оболочек глаз, дыхательных путей. При тяжелых поражениях возможно развитие токсического отека легких, токсической пневмонии. Жидкий гидразин


(в эпицентре аварии) при попадании на кожу или глаза вызывает химиче­ский ожог ткани и сопутствующие этому общие реакции организма. Местное действие на покровные ткани диметилгидразина выражено зна­чительно слабее.

При резорбции гидразина к проявлениям местного действия токси­кантов присоединяются признаки поражения ЦНС, крови, печени и по­чек. Симптоматика отравления развивается спустя 30—90 мин от начала воздействия.

При легкой интоксикации (наиболее вероятная форма поражения в зоне химического заражения) появляются беспокойство, возбуждение, чувство страха, бессонница. Нарушение работоспособности в течение су­ток и более.

При поступлении в организм в дозах, близких к смертельным, веще­ства вызывают тошноту, рвоту, нарушение сознания, клонико-тониче-ские судороги, приступы которых чередуются с периодами ремиссии. У пострадавших развивается коматозное состояние на фоне нарушений функций сердечно-сосудистой системы (брадикардия, коллапс). По вы­ходе из комы наблюдается психоз с бредом, слуховыми и зрительными галлюцинациями. Состояние психоза может продолжаться в течение не­скольких дней.

Характерным проявлением интоксикации являются метгемоглобине-мия, гемолиз (метгемоглобинообразование более характерно для арильных производных гидразина, например фенилгидразина). Максимум снижения содержания эритроцитов в крови отмечается к 10-м сут.

Достаточно часто встречающимся проявлением острой интоксикации гидразином является отсроченное во времени поражение печени и почек в форме острого токсического гепатита и токсической нефропатии. В эк­сперименте у животных, отравленных гидразином в высоких дозах, отме­чаются жировое перерождение печени, некроз эпителия проксимального отдела извитых канальцев почек. Изменения со стороны внутренних ор­ганов развиваются через 48 и более часов после поступления яда в орга­низм.

Механизм токсического действия

Основными механизмами, лежащими в основе токсического действия гидразина и его производных на ЦНС, являются:

1) снижение содержания пиридоксальфосфата в тканях мозга;

2) инактивация ферментов, кофактором которых является пири-доксальфосфат, и в частности, энзимов, участвующих в метабо­лизме ГАМК;

3) снижение содержания ГАМК и, как следствие этого, подавление тормозных процессов в ЦНС;

4) снижение активности моноаминоксидазы (МАО) и повышение содержания биогенных аминов (норадреналина, дофамина, се-ротонина) в ЦНС.

При отравлении гидразином и его производными запасы пиридокса­льфосфата в тканях резко снижаются. В основе эффекта лежит способ­ность токсиканта вступать в химическую связь с альдегидными группами пиридоксаля:

В результате этой реакции, во-первых, снижается содержание пири­доксаля, во-вторых, образуется пиридоксальгидразон — вещество, явля­ющееся конкурентным обратимым ингибитором фермента пиридоксаль-киназы (как in vitro, так и in vivo). Функция пиридоксалькиназы — активация реакции фосфорилирования пиридоксаля, в ходе которой об­разуется пиридоксальфосфат — кофактор многих энзимов, участвующих в метаболизме веществ. Угнетение пиридоксалькиназы пиридоксальгид-разоном быстро приводит к истощению запасов пиридоксальфосфата и, следовательно, к снижению активности ферментов, кофактором которых он является.

При отравлении гидразинами из строя выходит около 20 энзимов, среди них трансаминазы, декарбоксилазы аминокислот, аминоксидазы и др. Особенно сильно снижается активность декарбоксилазы глутамино-вой кислоты (ДГК) — основного энзима синтеза ГАМК в мозге. Как ука­зывалось ранее, ДГК — пиридоксальфосфат-зависимый энзим. Судорож­ный синдром при введении гидразина развивается на фоне снижения активности энзима до уровня 40% от нормы. В результате нарушается синтез ГАМК. Гамма-аминомасляная кислота не проникает через гема-тоэнцефалический барьер. Ее синтез осуществляется непосредственно в ГАМК-ергических нейронах. Глиальные элементы также не синтезируют нейромедиатор.

Одновременно подавляется активность и ГАМК-Т (также пиридокса-льфосфат-зависимого энзима) и, следовательно, блокируются не только процессы синтеза, но и распада ГАМК. Блок синтеза нейромедиатора в нейронах с одновременным замедлением его распада приводит к пере­распределению ГАМК: в нервных клетках (где осуществляется синтез нейромедиатора) содержание вещества снижается, в глиальных — неско­лько возрастает. По этой причине не всегда удается проследить четкую корреляцию между тяжестью интоксикации и степенью снижения ГАМК в ткани мозга. Тем не менее при тяжелых отравлениях эксперименталь­ных животных, сопровождающихся развитием судорог, уровень ГАМК составляет 50-70% от нормы.

Таким образом, от момента начала действия гидразина до развития эффектов, являющихся непосредственной причиной судорожного синд­рома, разыгрывается целая цепь патохимических процессов. С этим свя-


2ВВ



зано наличие скрытого периода, наблюдающегося даже при крайне тяже- " лых формах отравления гидразином.

Гидразин и его производные являются необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) — фермента, участвующего в разрушении нейромедиаторных веществ мозга: дофамина, норадреналина, серотони-на. На основе гидразина созданы лекарственные препараты — ингибито­ры МАО (фенелзин и др.). При отравлении веществом через 5—6 ч после начала интоксикации количество катехол- и индоламинов в ЦНС суще­ственно увеличивается, что может явиться дополнительной причиной яв­лений, наблюдающихся как при легких интоксикациях (состояние воз­буждения, бессонница), так и по выходе пострадавшего из коматозного состояния (зрительные, слуховые галлюцинации, бред и т. д.).

Гемолитическое действие гидразина и его производных, по-видимо­му, связано с их метгемоглобинообразующей активностью. Образование метгемоглобина приводит к снижению содержания в эритроцитах глута-тиона, необходимого для стабилизации биологических мембран. Поэто­му эритроциты, содержащие метгемоглобин, менее устойчивы и легко разрушаются в селезенке.

Механизмы поражения печени и почек окончательно не установлены. Возможно, в основе цитотоксического действия гидразина и его произ­водных лежит все то же нарушение активности пиридоксальзависимых ферментов. Кроме того, в эксперименте установлены снижение митохон-дриальной активности в тканях печени и почек, активация свободнора­дикальных процессов и перекисного окисления липидов, повреждение системы антирадикальной защиты, и в частности, глутатиона.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

• использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты кожи и органов дыхания) в зоне химического^ заражения;

• участие медицинской службы в проведении химической развед­ки в районе расположения войск; проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

• запрет на использование воды и продовольствия из непроверен­ных источников;

• обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности.

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

• проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.

Специальные лечебные мероприятия:

• применение антидотов и средств патогенетической и симптома­тической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности, в ходе оказания первой (само- и взаимопо­мощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи по­страдавшим; • подготовка и проведение эвакуации.

Средства медицинской защиты

При попадании гидразина на поверхность кожи, в глаза первая по­мощь оказывается в соответствии с общими принципами оказания помо­щи отравленным. В отношении легкоотравленных осуществляются меро­приятия, проводимые при оказании помощи пораженным и другими веществами раздражающего действия (см. гл. 8. «Отравляющие и высоко­токсичные вещества раздражающего действия»). При тяжелых поражени­ях кожи и глаз мероприятия аналогичны, проводимым при отравлении ипритом (см. гл. 11. «Отравляющие и высокотоксичные вещества цито­токсического действия»). При ингаляционном поражении мероприятия должны быть направлены на профилактику, а в случае необходимости — на раннее лечение токсического отека легких (см. 9.2. «ОВТВ удушающе­го действия»)..

В процессе целенаправленного поиска антидотов резорбтивного дей­ствия гидразина испытаны вещества, обладающие химическим, биохи­мическим и физиологическим антагонизмом к токсиканту.

В качестве химических антагонистов изучены вещества, содержащие в молекуле альдегидную группу. Как указывалось, гидразин взаимодейст­вуя с альдегидами образует гидразоны. По большей части это вещества менее токсичные, чем исходный яд. В частности, показано, что in vitro токсикант активно связывается а-кетоглутаровой кислотой. Это же веще­ство в эксперименте оказывает положительное действие при профилак­тическом введении лабораторным животным. Применение а-кетоглута­ровой кислоты с лечебной целью не дает желательного результата, так как вещество не способно вытеснять гидразин из связи с пиридоксалем. Пре­парат не используется в практике медицинской защиты, так как не отве­чает требованиям, предъявляемым к профилактическим антидотам.

Биохимическим антагонистом гидразина является пиридоксин. Вве­дение вещества отравленным сопровождается увеличением его содержа­ния в тканях, вытеснением пиридоксальгидразонов из связи с активным центром пиридоксалькиназы и восстановлением ее активности. В итоге происходит нормализация процесса синтеза пиридоксальфосфата. За счет этого восстанавливается активность пиридоксальфосфат-зависимых энзимов. Людям, отравленным гидразинами, пиридоксин (витамин Вб) с лечебной целью вводят в форме 5% раствора в дозе 25 мг/кг (1/4 дозы в/в, 3/4 — в/м); при необходимости инъекцию повторяют через каждые 2 ч.

Поиск антидотов, обладающих физиологическим антагонизмом по отношению к гидразину, проводили среди веществ, повышающих тонус ГАМК-ергической медиаторной системы мозга и нейролептиков (блоки­руют а-адренорецепторы, дофаминергические и серотонинергические рецепторы мозга).

Эффективными оказались препараты из группы производных бензо-диазепина. Эти вещества потенцируют действия ГАМК в ГАМК-ергиче-

28Э


ских синапсах центральной нервной системы. Диазепам (седуксен) в дозе 5—10 мг/кг в 100% случаев предотвращает острую гибель эксперименталь­ных животных, отравленных гидразином в смертельной дозе.

Производные барбитуровой кислоты (фенобарбитал) и оксазолидин-дионы (триметадион) также подавляют судороги, вызываемые производ­ными гидразина, как у человека, так и у лабораторных животных.

Дибензодиазепины (клозапин) снижают выраженность психотиче­ских реакций, развивающихся при легкой и средней степени тяжести отравления гидразином. Вещества малотоксичны, обладают слабым седа-тивным и гипотензивным действием. Клозапин назначают в дозе 25—100 мг (таблетки).

Из указанных препаратов достаточной эффективностью, переносимо­стью и удобством применения в полевых условиях отличаются диазепам и клозапин, которые и могут быть рекомендованы как средства медицин­ской защиты: клозапин — при возбуждении, чувстве страха; диазепам — при появлении судорог.

12.1*1.1.2.2. Пресинаптические блокаторы высвобождения ГАМК

 

Тетанотоксин

Тетанотоксин — физиологически активное вещество (ФАВ), исследо­вавшееся за рубежом в военных целях (3. Франке, 1973; В. К. Курочкин и соавт., 1994). Является экзотоксином микроорганизма, вызывающего ин­фекционное заболевание «столбняк».

Боевое применение тетанотоксина маловероятно. Это вещество мо­жет рассматриваться лишь в качестве возможного диверсионного агента.

Физико-химические свойства. Токсичность

Тетанотоксин продуцируется анаэробными спорообразующими бак-„ териями Clostridium tetani. Это белок, состоящий из двух субъединиц с молекулярной массой 100 000 и 50 000 дальтон. Растворим в воде. Неу­стойчив при нагревании. Летальная доза для грызунов при подкожном введении — около 2 • 10~6 мг/кг массы животного. Для людей смертель­ная одноразовая доза токсина составляет менее 0,2—0,3 мг.

Пораженные не представляют опасности для окружающих.

Токсикокинетика

В желудочно-кишечном тракте быстро разрушается и потому при по­ступлении per os не действует. Через неповрежденную кожу в организм не проникает. При внутримышечном введении лабораторным животным быстро попадает в кровь, где также достаточно быстро разрушается при участии протеаз до неактивных пептидов, а затем и аминокислот. Время нахождения в крови токсина не установлено. Будучи белком, вещество не проникает через ГЭБ. Полагают, что в двигательные ядра ЦНС поступает с помощью механизма ретроградного аксонального тока по волокнам нервных стволов, с окончаниями которых специфично связывается. Имеются доказательства способности токсина к транссинаптической миграции, т. е. переходу от одного нейрона к другому, диффундируя че­рез синаптическую щель.

Основные проявления интоксикации

После воздействия скрытый период может продолжаться от несколь­ких часов до 3 и более суток. Вслед за общими проявлениями недомога­ния (головная и мышечная боль, лихорадка, повышение потливости, слабость, сонливость) развиваются возбуждение, чувство страха, тризм жевательной мускулатуры, а затем приступы клонико-тонических судо­рог. Захватываются мышцы спины, конечностей, возникает опистотонус. Приступы судорог провоцируются внешним звуковым и тактильным раздражением. Выраженность судорожных приступов столь велика, что порой приводит к разрывам мышц, компрессионному перелому позво­ночника. Сознание, как правило, сохранено. Поэтому субъективно ин­токсикация переносится крайне тяжело. Стойкое сокращение дыхатель­ных мышц, диафрагмы и мышц гортани может привести пострадавшего к смерти от асфиксии.

Механизм токсического действия

Механизм действия вещества изучен недостаточно. Установлено, что тетанотоксин блокирует выброс тормозных нейромедиаторов ГАМК и глицина нервными окончаниями соответствующих нейронов ЦНС. В ряде исследований показано наличие в окончаниях волокон нервных клеток специфических сайтов связывания токсина. Эти структуры пред­ставляют собой ганглиозиды или углеводные комплексы, близкие по строению ганглиозидам. Сиаловая кислота, как полагают, — важнейший компонент этих сайтов. Тетанотоксин не связывается с ненейрональны-ми клеточными мембранами и в этом одна из причин его высокой токсичности. Как установлено, структурно рецептор тетанотоксина на­поминает рецептор белкового гормона тириотропина. In vitro токсин спо­собен связываться с препаратом мембран, приготовленных из ткани щи­товидной железы, при этом тиреотропин блокирует это связывание. Вместе с тем in vivo гормон потенцирует связывание токсина мембранами нервных клеток, усиливая его токсичность. Связавшийся с пресинапти-ческими структурами токсин проникает внутрь нервного окончания пу­тем пиноцитоза и, разрушаясь здесь, выделяет полипептид, угнетающий механизм спонтанного и вызываемого нервными импульсами экзоцитоза нейромедиаторов (ГАМК, глицина). Поскольку последние перестают оказывать тормозное воздействие на нейроны мозга, развивается возбуж­дение ЦНС и судорожный приступ.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные профилактические медицинские мероприятия: • организация профилактических прививок.


 
 

Специальные лечебные мероприятия:

• своевременное выявление пораженных;

• применение средств патогенетической и симптоматической те­рапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособно­сти, в ходе оказания первой (само- и взаимопомощь), доврачеб­ной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;

• подготовка и проведение эвакуации.

Средства медицинской защиты

С целью профилактики поражения тетанотоксином возможна плано­вая иммунизация военнослужащих столбнячным анатоксином.

Поскольку интоксикация развивается постепенно, в случае возникно­вения поражения важнейшая задача медицинской службы состоит в ско­рейшем выявлении пострадавших.

На догоспитальном этапе при выявлении пораженных перед их эва­куацией, с целью профилактики судорожного синдрома, необходимо ввести нейроплегическую смесь: 2,5% раствор аминазина — 2,0; 2% рас­твор пантопона — 1,0; 2% раствор димедрола — 2,0; 0,05% раствор ско-поламина — 0,5. Через 30 мин внутримышечно — 5-10 мл 10% раствора гексенала. Бензодиазепины малоэффективны при поражении тетано­токсином.

Специфическим противоядием токсина является противостолбнячная сыворотка, содержащая антитела к веществу, а также противостолбняч­ный гамма-глобулин. Так как введение этих препаратов на догоспиталь­ном этапе не возможно, они не используются в качестве средств меди­цинской защиты.

В специализированных центрах пострадавших переводят на искусст­венную вентиляцию легких после предварительной тотальной миорелак-сации и внутримышечно вводят сыворотку по 100 000—150 000 ME.

12.1.1.1.2.3. Антагонисты ГАМК

Антагонисты у-аминомасляной кислоты (ГАМК-литики), взаимодейст­вуя с различными сайтами связывания на ГАМКд-рецепторах, либо эк­ранируют их, либо изменяют чувствительность к нейромедиатору. Это приводит к деполяризации возбудимых мембран и повышению чувстви­тельности многочисленных популяций нервных клеток к возбуждаю­щим воздействиям. Развивается активация, а затем и гиперактивация структур мозга, сопровождающаяся глубоким нарушением функций ЦНС, а в случаях тяжелого поражения судорогами и смертью.

К числу ГАМК-литиков относятся вещества самого разного строения. Здесь и алкалоиды растительного происхождения (бикукуллин), и безазо­тистые растительные вещества (пикротоксин), а также многочисленные синтетические соединения: дисульфотетразоадамантан (ДСТА), норбор­нан, силатраны, бициклофосфаты и т. д. (рис. 57).

В практике здравоохранения и хозяйственной деятельности эти веще­ства не используются. В силу высокой токсичности и избирательности действия их применяют в лабораторных исследованиях при изучении фи­зиологии и биохимии ЦНС. С военными целями изучались бицикличе-ские фосфорорганические соединения и их аналоги (В. К. Курочкин и соавт., 1994; Байгар, 1998).

Бициклические фосфорорганические соединения (БЦФ) и их аналоги

 
 

В 1973 г. Bellet и Casida описали группу бициклических фосфорорга-нических соединений, не обладающих антихолинэстеразной активно­стью, но вызывающих приступ судорог и гибель экспериментальных жи­вотных при введении в малых дозах. Структуры БЦФ представлены на рис. 58. Биологически активные вещества такого строения относятся к бициклофосфатам, бициклофосфоротионатам и бициклофосфитам.


гэа


газ


Токсичность БЦФ существенно зависит от строения радикала (R) и может быть очень высокой для отдельных соединений. Так, LD50 трет-бу-тилбициклофосфата для грызунов составляет около 0,05 мг/кг массы (близка токсичности зарина).

Близкие по структуре соединения — бицикло-орто-карбоксилаты (БЦК) (рис. 59) также способны инициировать токсический процесс.

бицикло-орто-карбоксилаты Рис. 59. Структура молекулы триоксибициклокарбоксилатов

 

Токсичность БЦК зависит от строения радикалов R и R.2 и для неко­торых представителей при внутрибрюшинном способе введения LD50 со­ставляет около 1 мг/кг массы экспериментального животного (4-трет-бу-тил-1 (3,4-дихлорфенил)-бицикло-орто-бензоат).

Все БЦФ и БЦК — твердые вещества, плохо растворимые в воде. Не проникают в организм через неповрежденную кожу. Могут оказывать токсическое действие при подкожном, внутримышечном, внутривенном, а некоторые представители, и при ингаляционном способе введения (в форме аэрозоля). Хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте.

Основные проявления интоксикации

Признаки отравления БЦФ и БЦК изучались на лабораторных жи­вотных. Поскольку проявления интоксикации различными ГАМК-ли-тиками достаточно близки, для характеристики поражения можно испо­льзовать также результаты немногочисленных клинических наблюдений людей, отравленных аналогами рассматриваемых веществ, в частности пикротоксином и др.

БЦФ не обладают выраженным местным действием. Эффекты раз­виваются после резорбции веществ в кровь и поступления их в ЦНС. Скрытый период редко превышает 30 мин. На центральную нервную си­стему ГАМК-литики действуют возбуждающим образом. Первым при­знаком отравления является повышение рефлекторной деятельности. Усиливается дыхание, возникает тошнота, возможна рвота. Появляются беспокойство, чувство страха, возбуждение, иногда с галлюцинациями. Отмечается напряженность различных групп мьппц, дрожание конечно­стей. Температура тела повышается. Такое состояние может продолжа­ться в течение нескольких часов и более и сопряжено с полной утратой дееспособности.

Если доза вещества близка смертельной, спустя несколько минут от начала интоксикации формируется состояние повышенной судорожной готовности — внешние раздражители (прикосновение, звук и т. д.) про­воцируют ризус. Пострадавший падает на бок. Развиваются тонические судороги, опистотонус. На фоне судорог дыхание останавливается. Лицо становится цианотичным. Зрачки расширены (реже сужены). Возможны непроизвольные мочеиспускание и дефекация. В таком положении по­страдавший находится 1—2 мин, затем приступ прекращается, мускулатура расслабляется. Восстанавливается дыхание. В межсудорожном периоде выявляются некоторый подъем артериального давления, брадикардия. Че­рез непродолжительное время приступ повторяется. При первых судорож­ных припадках сознание сохранено, затем, после нескольких судорожных приступов, наблюдается переход в ступорозное состояние и потеря созна­ния. Через 5—10 припадков наступает смерть от асфиксии, нарушения сер­дечной деятельности, резкого падения артериального давления.

Среди ГАМК-литиков особенностью токсического действия обладает 2,2-ди(трифторметил)-3,3-дициано-5,6-дихлорнорборнан (норборнан) — один из самых токсичных синтетических конвульсантов.

Норборнан — кристаллическое вещество, практически нерастворимое в воде, оказывает эффект при всех способах введения. Видовая чувствитель­ность к нему выражена слабо. Среднелетальная доза — 0,07—0,2 мг/кг. Вещество синтезировано в начале 80-х гг. XX в. Мидлтоном (США).

Интоксикация веществом характеризуется растянутой во времени клинической картиной. Так, при подкожном введении эксперименталь­ным животным смертельной дозы норборнана скрытый период составля­ет около 1,5 ч, судорожный — до 4 ч, продолжительность жизни отрав­ленных смертельными дозами животных — более 6 ч (для сравнения, аналогичные токсикодинамические характеристики пикротоксина со­ставляют, соответственно: 0,5 ч; 0,5 ч и 1 ч). При несмертельных инток­сикациях повышенная судорожная готовность у экспериментальных жи­вотных сохраняется несколько суток.

Механизм токсического действия

Поскольку ГАМК-реактивные структуры выявлены только в ЦНС, все эффекты, наблюдаемые при отравлении ГАМК-литиками, имеют центральное происхождение. Считается, что БЦФ и БЦК — неконкурен­тные антагонисты ГАМК. Они не взаимодействуют с сайтом связывания ГАМК на ГАМКА-рецепторе, а непосредственно действуют на хлорионо-форный канал (на эту же структуру действуют некоторые другие ГАМК-литики: пикротоксин, ДСТА, норборнан). В результате такого действия конформация ионофорного протеина изменяется — стабилизируется его «запертое» состояние. В итоге активация ГАМК-рецептора гамма-амино-масляной кислотой в физиологических концентрациях оказываемая недо­статочной для «открытия» канала и усиления трансмембранного тока ионов хлора. Неспособность ионов хлора проникать через возбудимые мембраны нейронов ЦНС приводит к снижению их потенциала покоя (деполяризации) и, следовательно, существенному понижению порога


гэ4


гэ5


чувствительности к возбуждающим воздействиям. Существуют два мето­дических приема, позволяющих количественно оценить способность раз­личных ГАМК-литиков действовать на хлорионофорные каналы. Пер­вый — основан на способности исследуемого вещества связываться с хлорионофорным протеином (изучается методами радиолигандных иссле­дований). Второй метод предполагает определение in vitro способности вещества угнетать захват радиоактивного хлора суспензией, приготовлен­ной из нейрональных мембран, выделенных методом ультрацентрифуги­рования. В многочисленных опытах показано, что токсичность БЦФ и БЦК для экспериментальных животных прямо пропорциональна их ак­тивности, по обоим показателям.

Установлено, что различия в продолжительности судорожного перио­да в клинике отравления ГАМК-литиками также могут быть объяснены особенностями их взаимодействия с хлорионофорным белком. Так, в от­личие от БЦФ и БЦК, образующих с протеином хотя и прочную, но об­ратимую связь, норборнан практически необратимо связывается ионо-фором.

Полагают, что способность ГАМК-литиков изменять конформацию хлорионофорного канала зависит от степени активации других сайтов связывания на ГАМК-рецепторе. Так, in vitro при добавлении в инкуба­ционную среду гамма-аминомасляной кислоты (активация ГАМК-сайта) переход рецептора в неактивное состояние под влиянием ГАМК-литиков ускоряется, а при добавлении бензодиазепинов (активация бензодиазе-пинового сайта) — замедляется. Это открывает возможность создания медицинских средств защиты от токсикантов.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

• использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты органов дыхания) в зоне химического зараже­ния;

• участие медицинской службы в проведении химической развед­ки в районе расположения войск, экспертиза воды и продоволь­ствия на зараженность ОВТВ;

• запрет на использование воды и продовольствия из непроверен­ных источников;

• обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности.

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

• проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.

Специальные лечебные мероприятия:

• применение антидотов и средств патогенетической и симптома­тической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности, в ходе оказания первой (само- и взаимопо­мощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи по­страдавшим; • подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты

Поскольку ГАМК-литики не являлись и не являются табельными ОВ современных армий, а масштабы их использования в хозяйственной дея­тельности крайне ограничены, разработка средств медицинской защиты от высокотоксичных веществ данной группы систематически не прово­дилась. Имеются отдельные сообщения о возможности разработки таких средств и целесообразности их использования в случае необходимости.

Основу медицинской защиты могут составить медикаментозные сред­ства. Основные направления исследований в этой области представлены в табл. 51.

Таблица 51

Основные направления разработки средств медицинской защиты от поражающего действия ГАМК-литиков (А. И. Головко и соавт., 1996)

 

Направление Препараты
Активация ГАМКд-рецепторов Барбитураты
  Бензодиазепины и др.
Противосудорожные средства, действующие Антагонисты возбуждающих аминокислот
на иные нейромедиаторные системы (МК-801, кетамин и др.)
Подавление разрушения и обратного Ингибиторы ГАМК-трансаминазы
захвата ГАМК (аминооксиуксусная кислота, вигабатрин и др.)
Ускорение метаболизма токсикантов Индукторы микросомальных ферментов

 

Ускорение метаболизма. Установлено, что профилактическое назначе­ние индукторов микросомальных энзимов экспериментальным живот­ным (бензонал, фенобарбитал — 1 раз в сутки, трехкратно в дозе 40 мг/кг, внутрибрюшинно; перфтордекалин — 2 г/кг) в 1,5—1,8 раз снижает чувст­вительность к БЦФ на трое и более суток. Практическому использова­нию данного направления защиты препятствует существующая у индук­торов, наряду со способностью понижать токсичность БЦФ, способность одновременно на относительно длительный срок повышать чувствитель­ность организма к веществам, активируемым в процессе метаболизма. Поражение такими веществами не исключается в современных военных конфликтах.

Подавление разрушения ГАМК. Аминооксиуксусная кислота (АОУК), вигабатрин, у-винил-ГАМК и другие ингибиторы ГАМК-трансаминазы повышают уровень ГАМК в тканях головного мозга за счет угнетения процесса ее разрушения. При этом, возможно, блокируется также про­цесс обратного захвата ГАМК нервными окончаниями ГАМК-ергиче-ских нейронов и осуществляется накопление нейромедиатора в клетках глии. Повышение уровня ГАМК в ткани мозга приводит к усилению тор­мозных процессов в ЦНС и тем самым к снижению токсичности ГАМК-


 


литиков. Так, при профилактическом введении АОУК (50 мг/кг внутри-брюшинно за 2 ч до введения токсиканта) в 1,2—1,5 раза понижает чувст­вительность экспериментальных животных к смертельным дозам пикро-токсина. Этот факт указывает на теоретическую возможность разработки профилактических антидотов на основе ингибиторов ГАМК-Т. Средства, допущенные к клиническому применению, среди ингибиторов ГАМК-Т в настоящее время отсутствуют.

Бензодиазепины. В качестве специфических противоядий ГАМК-лити­ков, обладающих физиологическим антагонизмом, возможно использо­вание бензодиазепинов. Вещества этой группы, в зависимости от вводи­мой дозы, обладают седативным, противосудорожным и центральным миорелаксирующим действием и потому широко используются в меди­цинской практике. В настоящее время синтезированы и испытаны тыся­чи соединений. К клиническому использованию допущено несколько де­сятков веществ. В качестве противосудорожных средств предпочтение отдают клоназепаму, нитразепаму, лоразепаму, диазепаму. Бензодиазе­пины хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, некоторые об­ладают удовлетворительной биодоступностью при внутримышечном вве­дении (диазепам, феназепам и т. д.). Диазепам (рис. 60), лоразепам выпускают в форме таблеток и раствора для инъекций (5 мг/мл и 2,4 мг/мл соответственно).

О

CI

Рис. 60. Диазепам

 

Вещества легко проникают через ГЭБ. Взаимодействуя с ГАМКА-ре-цепторами, они усиливают эффекты ГАМК в ЦНС (включая спинной мозг, гиппокамп, черную субстанцию, кору мозга и мозжечка), повышая эффективность ГАМК-ергического синаптического торможения. Бензо­диазепины взаимодействуют с собственным сайтом ГАМК-рецептора и не действуют на сайт связывания ГАМК и хлорионофорный протеин. Их фармакологический эффект обусловлен повышением частоты открытий хлорионного канала возбудимых мембран нейронов, а также увеличени­ем сродства (аффинности) ГАМК-рецептора к ГАМК.

Как следует из приведенного ранее материала, основными механиз­мами антидотного действия бензодиазепинов при отравлении ГАМК-ли-тиками являются: повышение эффективности обусловленного ГАМК торможения нейронов ЦНС, за счет модификации функционального состояния ГАМК-рецепторов, не связанных с ГАМК-литиками; умень­шение сродства ГАМК-рецепторов к ГАМК-литикам; понижение актив­ности ГАМК-литиков в отношении рецепторов, защищенных бензодиа-зепином. При интоксикации ГАМК-литиками бензодиазепины оказыва­ются эффективными при лечебном, но особенно при профилактическом способе применения. Так, в эксперименте, при введении за 30 мин до ДСТА феназепам (2 мг/кг) защищал от 2 и более среднесмертельных доз токсиканта. Показана их антидотная активность при отравлениях лабора­торных животных бикукуллином, пикротоксином, БЦФ.

К числу недостатков бензодиазепинов как антидотов относится их слабая эффективность при отравлениях ГАМК-литиком длительного действия норборнаном, а также выраженное и продолжительное седатив-ное, а в действующих дозах и снотворное действие. Время действия бен­зодиазепинов зависит от скорости их метаболизма микросомальными эн­зимами печени и последующей конъюгации метаболитов и составляет после однократного введения от 10 до 100 и более часов.

Барбитураты. Барбитураты — физиологические антагонисты ГАМК-литиков. Они обладают антидотными свойствами при отравлениях бику­куллином, пикротоксином, БЦФ. Мединал, барбамил и фенобарбитал проявляли антидотную активность при профилактическом (за 15 мин) и лечебном (при появлении первых признаков интоксикации) применении в условиях пероральной интоксикации лабораторных животных (крыс, кошек) БЦФ (трет-бутилбициклофосфатом) (С. И. Локтионов и соавт.). Антидотная активность различных барбитуратов не в полной мере корре­лирует с выраженностью их седативного и снотворного действия. Наибо­льшей активностью отличается фенобарбитал.

Механизм антидотного действия объясняют: потенцированием дейст­вия ГАМК на ГАМК-ергические рецепторы различных отделов ЦНС, обусловленным способностью барбитуратов увеличивать продолжитель­ность периода открытия хлорионных каналов; способностью непосредст­венно активировать хлорионные каналы, взаимодействуя в относительно высоких дозах с хлорионофорным протеином; препятствовать действию на возбудимые мембраны возбуждающих аминокислот (глутамата и др.); блокировать Са2+-ионные каналы, препятствуя тем самым проникнове­нию кальция из межклеточной среды внутрь нейрона, что необходимо для развития процесса возбуждения (Mg2+-noflo6Hoe действие) и т. д.

К числу недостатков барбитуратов, препятствующих их использова­нию в качестве средств медицинской защиты, можно отнести: недоста­точную терапевтическую широту (противосудорожное действие отчет­ливо проявляется при введении веществ в дозах, вызывающих сон, угнетение дыхательного центра); необходимость введения веществ в от­носительно больших объемах (5 и более мл).

Другие противосудорожные средства. Препараты других фармаколо­гических групп оказались недостаточно эффективными при цтравлении ГАМК-литиками. Способностью потенцировать антидотное действие бензодиазепинов и барбитуратов обладают антагонисты возбуждающих аминокислот (кетамин), некоторые блокаторы кальциевых каналов (ни-федипин и др.).

12.1.1.2. Отравляющие и высокотоксичные вещества паралитического действия

12.1.1*2.1. Пресинаптические блокаторы высвобождения ацетилхолина

 

Ботулотоксин

Ботулотоксин — белок, продуцируемый микроорганизмами Clostridi­um botulinum. Эти бактерии способны размножаться в белковой среде в анаэробных условиях, и продуцируемый ими экзотоксин порой является причиной массовых отравлений, при использовании в пищу испорчен­ных консервов, копченостей, грибов и т. д. (ботулизм). Впервые случай ботулизма был зарегистрирован в 1735 г. Первое описание вспышки мас­сового отравления, обусловленного потреблением контаминированной кровяной колбасы, было сделано в Германии в 1793 г. Название — боту­лизм, происходит от латинского слова botulus — колбаса (термин впервые использован для обозначения заболевания в XIX в.). В конце XIX в. Ван Эрменген связал развитие ботулизма с действием водорастворимого ток­сина, вырабатываемого анаэробной бактерией, названной тогда Bacillus botulinus.

Очищенный препарат экзотоксина Clostridium botulinum — ботулоток­син изучался военными специалистами США в качестве возможного отравляющего вещества (шифр — XR).

Физико-химические свойства. Токсичность

В настоящее время известны более 7 серологических типов токсина: А, В, С, D, Е, F и т. д., близких по структуре и токсической активности. Ботулотоксин представляет собой протеины с молекулярной массой 150 ООО дальтон, состоящие из двух субъединиц (MB 100 ООО и 50 ООО), со­единенных дисульфидными связями. Токсин выделен в кристаллической форме. В водных растворах частично гидролизуется; устойчив к кипяче­нию в течение часа.

Вещество проникает в организм через желудочно-кишечный тракт с зараженной водой и пищей, а при применении его в виде аэрозоля — че­рез органы дыхания и раневые поверхности. Смертельная доза токсина для человека при алиментарном способе воздействия составляет около 50 нг/кг массы. При применении в форме аэрозоля среднесмертельная ток­содоза (LQ50) — 2' Ю-5—5 • Ю-5 г -мин/м3. Наибольшей токсичностью ботулотоксин обладает при попадании в организм через раневые поверх­ности (LD50 менее 1 нг/кг).

Токсикокинетика

В пищеварительном тракте ботулотоксин не разрушается протеолити-ческими ферментами и всасывается через слизистые оболочки желудка и кишечника. При ингаляции аэрозоля вещество проникает в дыхательные пути и адсорбируется на поверхности слизистой оболочки бронхов, брон­хиол и альвеолоцитов, где также происходит его всасывание. Часть адсор­бированного токсина мерцательным эпителием дыхательных путей вы­носится в ротовую полость, откуда он поступает в желудочно-кишечный тракт. Поскольку молекулярная масса токсина велика, скорость резорб­ции мала. Механизмы проникновения этого белкового токсина через не­поврежденные слизистые оболочки не выяснены.

Циркулирующий в крови токсин постепенно разрушается протеазами плазмы. Точное время нахождения молекулы токсина в крови не известно.

При исследовании радиоизотопным методом распределения токси­канта в организме установлено, что он избирательно захватывается нер­вными терминалиями холинергических волокон; часть введенного токси­на путем ретроградного аксонального тока транспортируется в тела нервных клеток. Об этом свидетельствует, в частности, высокое содержа­ние 125J в телах мотонейронов спинного мозга экспериментальных жи­вотных после введения им яда, меченного этим изотопом.

Проявления интоксикации

Скрытый период интоксикации составляет от нескольких часов до су­ток и более (чаще до 36 ч). Продолжительность периода зависит от пути поступления токсина в организм и подействовавшей дозы. Наименее продолжителен скрытый период при попадании вещества на раневые по­верхности. В клинической картине поражения выделяют общетоксиче­ский, гастроинтестинальный и паралитический синдромы. Первые симп­томы — это вегетативные реакции (тошнота, рвота, слюнотечение) и признаки общего недомогания (головная боль, головокружение). Через 1—2 сут постепенно развивается неврологическая симптоматика. Усили­вается слабость, появляется сухость во рту и сухость кожных покровов. Нарушается зрение (затруднена аккомодация, расширяются зрачки, вы­является их слабая реакция на свет). Основным проявлением интоксика­ции является постепенно развивающийся паралич поперечно-полосатой мускулатуры. Процесс начинается с глазодвигательной группы мышц (диплопия, нистагм). Ранним признаком отравления является птоз век. Позже присоединяется паралич мышц глотки, пищевода (нарушение гло­тания), гортани (осиплость голоса, афония), мягкого неба (речь с носо­вым оттенком, при попытке глотания жидкость выливается через нос). Затем присоединяется парез (а позже и паралич) мимической мускулату­ры, жевательных мышц, мышц шеи, верхних конечностей и т. д. Мышеч­ная слабость нарастает в нисходящем направлении и порой первоначаль­но более выражена в проксимальных мышечных группах конечностей (важный диагностический признак). Токсический процесс постепенно нарастает. Иногда лишь на 10-е сут и в более поздние сроки может на­ступить смерть от паралича дыхательной мускулатуры и асфиксии (при тяжелых поражениях на 3—5-й день заболевания). Расстройств чувствите­льности при поражении ботулотоксином не бывает. Сознание у постра­давшего полностью сохранено весь период интоксикации. Нередко при­соединяются острые пневмонии, токсический миокардит, сепсис (при


 


раневом процессе). Летальность при отравлении ботулотоксином состав­ляет от 15 до 30%, а при несвоевременном оказании помощи может до­стигать 90%. По данным литературы (И. В. Маркова и соавт., 1999), кар­динальными признаками ботулизма являются:

• отсутствие лихорадки;

• полностью сохраненное сознание;

• нормальная или замедленная частота пульса;

• отсутствие нарушений чувствительности;

• симметричность неврологических нарушений.

Механизм токсического действия

Ботулотоксин оказывает повреждающее действие на различные струк­турно-анатомические образования периферической нервной системы: нервно-мышечный синапс, нервные окончания преганглионарных ней­ронов и парасимпатических постганглионарных нейронов. Токсины из­бирательно блокируют высвобождение ацетилхолина в этих структурах. Наиболее уязвимыми являются нервно-мышечные синапсы.

В опытах in vitro и in vivo, выполненных за рубежом (Пирс и соавт., 1997), установлено, что действие ботулотоксина приводит к угнетению как спонтанного, так и вызванного возбуждением нервного волокна вы­броса нейромедиатора в нервных окончаниях. Чувствительность постси­наптических рецепторов к ацетилхолину не изменяется. Блокада переда­чи сигнала не сопровождается изменением характеристик процессов синтеза и хранения ацетилхолина. При исследованиях in vitro установле­но, что после добавления в инкубационную среду токсина в концентра­ции Ю-8 М спонтанная и вызванная активность концевой пластинки мо­тонейрона снижается на 90% в течение 60-90 мин. По расчетам, для блокады одного синапса достаточно 10 молекул яда. В экспериментах также установлено, что чем выше нервная активность, тем быстрее разви­вается блок проведения импульса в синапсах.

Полагают, что в основе эффекта лежит нарушение токсином механиз­ма взаимодействия синаптических везикул, в которых депонирован аце-тилхолин, с аксолеммой, — необходимый этап процесса Са2+-зависимого экзоцитоза медиатора в синаптическую щель. Электрофизиологические исследования показывают, что в отличие от нормальной реакции нер­вно-мышечного синапса на повышение содержания кальция в инкубаци­онной среде (дозо-зависимый выброс нейромедиатора) увеличение кон­центрации экстрацеллюлярного кальция с 2 до 16 мМ не приводит к усилению выброса ацетилхолина нервным окончанием, обработанным ботулотоксином. Только совместное введение в инкубат Са2+ (4 мМ и выше) и некоторых ионофоров (4-аминопиридин, гуанидин и др.) вре­менно усиливает выброс ацетилхолина из нервных окончаний.

Действие вещества продолжительно, до нескольких недель, и потому характер взаимодействия токсина с пресинаптическими структурами-ми­шенями можно рассматривать как необратимое. Полагают, что восста­новЛение нормальной иннервации мышц происходит в результате фор­мирования новых синаптических контактов.

Морфологические изменения в пораженных синапсах не выявляются методами световой и электронной микроскопии.

Молекулярный механизм действия токсина окончательно не выяснен. Доказанными являются следующие представления.

Как указывалось ранее, периоду клинических проявлений предшест­вует скрытый период, во время которого происходит взаимодействие ток­сиканта с нервными окончаниями. Выделяют четыре периода действия токсина на синапс:

• связывание его с плазматической мембраной холинергических нервных окончаний;

• интернализация токсина путем эндоцитоза внутрь нервного окончания;

• высвобождение действующей части белковой молекулы токсина и проникновение ее в цитозоль пресинаптического окончания при участии рН-зависимой транслоказы;

• проявление действующей частью токсина свойств металл-зависи­мых эндопротеаз и разрушение специфических белков, участвую­щих в процессе выделения ацетилхолина из нервного окончания.

За процесс связывания с рецептором (акцептором) нервного оконча­ния ответственна прежде всего тяжелая субъединица сложной молекулы токсина. Аффинность окончаний различных холинергических нейронов к молекулам ботулотоксина неодинакова. Наивысшим сродством облада­ют окончания мотонейронов, иннервирующих произвольную мускулату­ру. У различных серологических типов, ботулотоксина сродство к акцеп­торам неодинаково.

Интернализация связавшегося с рецепторами токсина осуществляется путем эндоцитоза. В результате токсин оказывается внутри нервного окон­чания заключенным в мембранные везикулы, называемые эндосомами.

После проникновения внутрь нервного волокна высокомолекулярная субъединица токсина образует пору в мембране эндосомы, которая дей­ствует как канал, через который легкая цепь проникает в цитозоль преси­наптического окончания.

Теперь, свободно передвигаясь в нервном окончании, легкая цепь токсина оказывает воздействие на субстратные белки.

Биохимические исследования показали, что нейротоксины обладают цинк-зависимой эндопептидазной активностью и энзиматически рас­щепляют ряд белков нервных окончаний, важных для нормального вы­свобождения нейротрансмиттеров. Ботулотоксины А и Е расщепляют бе­лок SNAP-25, ботулотоксин С — НРС-1 (синтаксин), токсины D и F расщепляют изоформу VAMP-1 (синаптобревин-1), токсин В — VAMP-2 (синаптобревин-2) и т. д. Протеолитическое расщепление этих специфи­ческих белков в нервных окончаниях приводит к угнетению нормального высвобождения ацетилхолина и в конечном счете к появлению основных признаков ботулизма.

Мероприятия медицинской защиты /

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

• использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты органов дыхания) в зоне химического зараже­ния;

• участие медицинской службы в проведении химической развед­ки в районе расположения войск; проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

• запрет на использование воды и продовольствия из непроверен­ных источников;

• обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности.

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

• проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.

Специальные лечебные мероприятия:

• своевременное выявление пораженных;

• применение средств патогенетической и симптоматической те­рапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособно­сти, в ходе оказания первой (само- и взаимопомощь), доврачеб­ной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;

• подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты

Специфическими противоядиями ботулотоксина являются противо-ботулинические сыворотки (А, В, Е). При подозрении на поражение ток­сином возможно профилактическое внутримышечное введение сыворо­ток по 1000-2000 ME каждого типа с последующим наблюдением за пострадавшим в течение 10-12 дней. Решение о назначений сывороток достаточно сложно и требует участия квалифицированного специалиста, поскольку, с одной стороны, эти лекарственные средства не всегда ока­зываются эффективными (иные серологические типы токсина, быстрое необратимое взаимодействие яда с нервными окончаниями), а с другой — достаточно высока вероятность осложнений, связанных с их применени­ем (анафилаксия, сывороточная болезнь).

В эксперименте in vitro нервную передачу в синапсах, нарушенную бо-тулотоксином, временно нормализует 4-аминопиридин. Полагают, что действие вещества обусловлено его способностью облегчать транспорт ионов кальция через мембрану нервных окончаний и преодолевать тем самым блок Са2+-зависимого экзоцитоза ацетилхолина. При введении летальной дозы токсина экспериментальному животному последующее назначение 4-аминопиридина отчасти восстанавливает двигательную ак­тивность животного на 1-2 ч. К сожалению, из-за высокой токсичности и кратковременности эффекта 4-аминопиридин не может рассматривать­ся как эффективное противоядие. Табельные средства медицинской за­щиты отсутствуют.

При появлении признаков угнетения дыхания необходимо преду­смотреть возможность перевода пострадавшего на искусственную венти­ляцию легких.

12.1.1.2.2. Блокаторы Na+-ионных каналов возбудимых мембран

Сакситоксин. Тетродотоксин

В строгом смысле слова вещества этой группы не относятся к «чис­тым» нейротоксикантам, поскольку, блокируя ионные каналы, действу­ют на возбудимые мембраны всех типов клеток организма: нервных, мы­шечных, железистых. Порой не возможно решить, поражение какой из структур является ведущим в патогенезе острой интоксикации. Тем не менее внешние признаки тяжелого поражения очень напоминают дейст­вие миорелаксантов, традиционно относимых к группе нейротоксикан-тов. И поэтому, хотя механизм действия веществ иной, представляется целесообразным рассмотреть их свойства в данном разделе. Достаточно хорошо изученными представителями группы являются сакситоксин и тетродотоксин, признаки поражения которыми, по сути, одинаковы. Бо­евое применение токсинов маловероятно, однако эти вещества рассмат­ривались в качестве возможных диверсионных средств (В. В. Мясников, 1989; Франке, 1973). В 60-70-х гг. XX в. свойства токсинов активно изу­чались военным ведомством США.

Физико-химические свойства. Токсичность

Сакситоксин. В 1957 г. Шантцем с соавт. были изучены свойства так называемого «паралитического яда моллюсков» — одного из наиболее токсичных веществ небелковой природы. По названию морского моллю­ска, из ткани которого токсикант выделили (Saxidomus), вещество полу­чило название сакситоксин. Позже было установлено, что в организме животных сакситоксин не синтезируется, а поступает туда с одноклеточ­ными (жгутиковые) вида Gonyaulax catenella, которыми моллюски пита­ются. Количество вырабатываемого простейшими вещества колеблется в очень широких пределах и зависит от географического региона, времени года и других условий.

В случае массового размножения Gonyaulax целый ряд моллюсков по­глощают их в большом количестве и концентрируют в своих тканях ток­син, который для них практически безвреден. Становясь при этом ядови­тыми, моллюски, съедобные для человека в обычных условиях, при использовании в пищу, вызывают случаи массового отравления людей.

Сине-зеленые водоросли пресноводных водоемов также синтезируют сакситоксин. Наблюдались случаи отравления скота водой, зараженной этими водорослями.


 


Сакситоксин (МВ-372) - аморфный, хорошо растворимый в воде спирте, метаноле, ацетоне порошок. Вещество устойчиво в водных рас­творах. Химическое строение представлено на рис. 61. Молекулы сакси-токсина, выделенные из разных источников, не полностью идентичны

NH2

Рис. 61. Структура молекулы сакситоксина

 

Расчетная смертельная доза сакситоксина для человека составляет по разным данным 0,004—0,01 мг/кг. Токсичность для мышей при внутри-брюшинном способе введения — около 0,009 мг/кг (с регистрацией гибе­ли в течение 30 мин). При назначении вещества через рот смертельная доза — 0,25 мг/кг.

Тетродотоксин обнаружен в тканях целого ряда живых существ, среди которых рыбы (более 70 видов, в том числе семейства Tetrodontidae — четы-рехзубообразные), лягушки (3 вида), моллюски (1 вид). В Японии, где пред­ставитель четырехзубообразных, рыба Фугу, является деликатесом, десятки людей ежегодно отравляются в результате неумелого приготовления блюда.

Вещество выделено в чистом виде, структура его изучена (рис. 62). Это — бесцветный порошок, хорошо растворимый в воде. Раствор стаби­лен при комнатной температуре. Молекулярная масса — 319,3.

о

Рис. 62. Структура молекулы тетродотоксина

 

бе в1еле^ия otn^m ^ 6елыхттмыи«* "Ри внугрибрюшинном спосо-
v ccSJ ' МГ/КГ МаССЬЬ Доза в °'005 ^Асг (подкожно) вызывает

Jcf ™ Р ^ наРУшение дыхания, а дозы более 0,006 мг/кг в течение часа приводят к гибели в результате прекращения дыхания и асфиксии

Токсикокинетика

Через неповрежденную кожу вещества не проникают. Опасность пред­ставляет попадание токсинов на раневые поверхности, а также (прежде всего) потребление воды и пищи, зараженной ядами. Вещества быстро абсорбиру­ются в кишечнике и столь же быстро выводятся из организма с мочой. Дета­льно токсикокинетика токсинов не изучена. Дискуссионным остается вопрос о способности веществ проникать через гематоэнцефалический барьер.

Основные проявления интоксикации

Независимо от способа поступления в организм симптомы отравле­ния практически одинаковы.

Спустя 10—45 мин появляются тошнота, рвота, боли в животе, понос. Ранними признаками поражения являются парестезии в области рта, губ, языка, десен, распространяющиеся на область шеи, покалывание, ощу­щение жжения кожи конечностей. Позже развиваются бледность кожных покровов, беспокойство, общая слабость, онемение конечностей, возни­кает ощущение невесомости тела. Зрачок сначала сужен, затем расширя­ется. В тяжелых случаях взгляд фиксирован, зрачковый и корнеальный рефлексы отсутствуют, появляются признаки бульбарных нарушений: за­труднение глотания, речи (иногда — афония), нарастают брадикардия и гипотензия, отмечаются гиперсаливация, профузная потливость, пони­жение температуры тела. Дыхание учащается, становится поверхност­ным, развивается цианоз губ и конечностей.

Двигательные расстройства проявляются все отчетливее: появляются подергивания отдельных групп мышц, тремор, координация движений на­рушается. Начавшись в области конечностей, постепенно развивающийся паралич распространяется на другие мышечные группы, охватывая все бо­льшие группы мышц. Сознание, как правило, сохраняется весь период ин­токсикации. Смерть наступает от паралича дыхательной мускулатуры и ас­фиксии в течение 6—24 ч от начала интоксикации. Если больной выжива­ет, в течение последующих суток наступает практически полная нормали­зация состояния, в большинстве случаев, без отдаленных последствий.

Помимо типичной паралитической формы выделяют также гаст-ро-интестинальный и аллергический варианты течения отравления. Пер­вый вариант проявляется признаками общего недомогания, чувством жажды, саливацией, болями в животе, тошнотой, рвотой, поносом.

Аллергическая форма отравления развивается у отдельных лиц с по­вышенной чувствительностью к токсинам. Характерно появление экзан­тем (эритематозная форма). Иногда на коже и слизистых оболочках обра­зуются пузыри.

Механизм токсического действия

Тетродотоксин, как и сакситоксин, оказывает избирательное действие на возбудимые мембраны нервов и мышц. Как известно, градиент концен­трации ионов между внутренней и внешней средой клетки формирует по­тенциал покоя возбудимой мембраны, равный примерно 90 мВ (табл. 52).

Таблица 52

Распределение ионов внутри и вне возбудимых клеток, мМ/л
_______________________ (по Katz, 1971)

 

Ионы Мышечная клетка Нервная клетка
снаружи внутри снаружи внутри
Na+ 9,2
К+ 2,5
ci- 3-4 40-100

Градиенты концентраций калия и хлора примерно уравновешивают друг друга. Поэтому проницаемость мембраны для этих ионов хотя и ограничена, но относительно высока. Проницаемость натриевых каналов в покое ничтожно мала. Более того, Na+ постоянно «выкачивается» за пределы нейрона с помощью энергозависимых механизмов против высо­кого электрохимического градиента. Таким образом, потенциал покоя представляет собой не что иное, как готовый к использованию источник накопленной энергии, необходимой для генерации сигнала (потенциала действия). Если возбудимая мембрана деполяризуется примерно на 15 мВ, электровозбудимые натриевые каналы открываются, проницаемость их для ионов резко возрастает, Na+устремляется в клетку, разница потенци­алов по обе стороны мембраны падает, деполяризация мембраны еще бо­лее усиливается, формируется потенциал действия и возбуждение пере­дается по нервному (или мышечному) волокну. Затем в течение около 0,8 мс потенциал на мембране возвращается к исходному уровню, глав­ным образом за счет выхода ионов калия из клетки. Усиление проницае­мости для К+ необходимо для полной реполяризации мембраны и восста­новления исходного потенциала покоя. При этом восстанавливается и исходная проницаемость мембраны для натрия.

Тетродотоксин и сакситоксин полностью блокируют проникновение ионов Na+ по ионным каналам возбудимых мембран внутрь клеток. При этом становится невозможным формирование потенциала действия возбу­димых мембран — нарушается проведение нервных импульсов по нейро­нам, сокращение миоцитов. В эксперименте показано, что вещества дейст­вуют только при экстрацеллюлярной аппликации. В соответствии с расчета­ми одна молекула токсинов полностью блокирует один ионный канал. По­лагают, что взаимодействие токсикантов с белковыми молекулами, форми­рующими ионный канал, осуществляется за счет группы гуанидина, содер­жащейся в структуре как сакси-, так и тетродотоксина. Взаимодействие ток­синов с белками ионных каналов обратимо. In vitro яды могут быть удалены с поверхности возбудимой мембраны простым отмыванием биопрепарата.

Исчерпывающих данных о причинах развивающихся эффектов нет. Так, до конца не определено, возбудимые мембраны каких структур, нер­вных клеток (ЦНС, периферии) или миоцитов, являются более чувствите­льными к действию токсинов. Так, по мнению одних исследователей,' остановка дыхания является следствием действия токсинов на нейроны

дыхательного центра, другие полагают, что основным является нарушение проведения нервного импульса по дыхательным нервам или возбудимости дыхательных мышц. Вероятно, более справедливо последнее предположе­ние, поскольку электровозбудимость диафрагмы блокируется меньшими дозами токсикантов, чем проведение нервного импульса по диафрагмаль-ному нерву. Кроме того, в опытах на анестезированных кошках показано, что при введении вещества в смертельной дозе проведение нервных импу­льсов по диафрагмальному нерву не прекращается даже тогда, когда элект-ромиограмма диафрагмальной мышцы уже безмолвствует.

Развивающееся снижение артериального давления также связывают как с блокадой проведения нервных импульсов по симпатическим нер­вным волокнам, так и с параличом гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Сердечная мышца вовлекается в процесс при введении токсикан­та лабораторным животным в дозе 0,007 мг/кг.

Нарушение чувствительности (парестезии с последующим онемени­ем) — следствие поражения возбудимых мембран чувствительных ней­ронов.

Многие центральные эффекты, такие как атаксия, головокружение, нарушение речи и т. д., могут быть связаны с действием вещества непо­средственно на нейроны ЦНС.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

• участие медицинской службы в проведении химической развед­ки в районе расположения войск; проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

• запрет на использование воды и продовольствия из непроверен­ных источников.

Специальные лечебные мероприятия:

• своевременное выявление пораженных;

, . • применение средств патогенетической и симптоматической те­рапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособно­сти, в ходе оказания первой (само- и взаимопомощь), доврачеб­ной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;

• подготовка и проведение эвакуации. Медицинские средства защиты

В порядке оказания доврачебной и первой врачебной помощи у по­страдавшего необходимо вызвать рвоту, провести зондовое промывание желудка. Специфических средств профилактики и терапии интоксикации нет. Поскольку при тяжелых формах поражения единственным надежным способом сохранения жизни является перевод пострадавшего на искусст­венную вентиляцию легких, необходимо принять меры к скорейшей эва­куации пострадавших в лечебные учреждения. В случае сохранения жизни прогноз благоприятный: выздоровление бывает быстрым и полным.


ЗОВ


3Q9


12.1.2. Отравляющие и высокотоксичные вещества психодислептического действия

Психодислептическим называется токсическое действие химических веществ, сопровождающееся нарушением процессов восприятия, эмоций, памяти, обу­чения, мышления и формированием состояния, характеризующегося неадек­ватными поведенческими реакциями личности на внешние раздражители.

Научное изучение психоактивных веществ (влияющих на психиче­ские процессы) началось лишь во второй половине XX в., хотя действие некоторых из них знакомо человечеству уже тысячелетия. В настоящее время известны сотни соединений с подобными свойствами, причем многие — широко используются в клинической практике, а некоторые — испытывались на предмет применения с военными целями как боевые отравляющие вещества.

Способность вызывать психодислептический эффект у разных психо­активных веществ выражена неодинаково. Так, в рекомендованных вра­чом дозах большинство психотропных лекарственных препаратов (ней­ролептики, антидепрессанты, психостимуляторы, наркотические анальге­тики и т. д.) угнетают или активируют (в зависимости от свойств) процес­сы, лежащие в основе высшей нервной деятельности, сохраняя в целом адекватное отношение личности к окружающей действительности. Толь­ко в относительно больших дозах они в той или иной степени могут из­вращать процессы восприятия, эмоций, памяти и т. д.

Однако известны вещества, для которых психодислептический эф­фект является основным в профиле их биологической активности. Коли­чество такого вещества, делающее человека полностью недееспособным, в сотни — тысячи раз меньше того, в котором это же вещество угнетает сознание или вызывает соматические расстройства. Такие вещества ино­гда называют психодислептиками, психотомиметиками, психогениками, психоделиками, подчеркивая их особую способность извращать функции высшей нервной деятельности.

В табл. 53 представлена классификация наиболее изученных соеди­нений.

Строение некоторых веществ, относящихся к этой группе, представ­лено на рис. 63.

Признаки тяжелого поражения психодислептиками достаточно одно­типны. Напротив, картина легкого и средней степени тяжести отравления характеризуется значительной полиморфностью и даже при воздействии одного и того же соединения развивающиеся эффекты существенно зави­сят от индивидуальных личностных особенностей человека и ситуации, на фоне которой произошло поражение. Тем не менее наблюдения показы­вают, что можно выделить несколько типичных вариантов течения инток­сикации. Так, при отравлениях некоторыми веществами доминирует изме­нение эмоционального статуса (эйфория и т. д.); другие вещества преиму­щественно вызывают нарушения процессов восприятия (иллюзии, галлю­цинации и т. д.) с умеренным извращением ассоциативных процессов;

третьи — формируют глубокое извращение психической активности, за­трагивающее все ее стороны (делирий). Эти особенности обусловлены прежде всего различными механизмами действия веществ на центральную нервную систему. В этой связи есть основания выделить группы токсикан­тов в соответствии с особенностями формируемых ими токсических про­цессов:

1. Эйфориогены: Д-тетрагидроканнабинол, суфентанил, клонитазен и др.

2. Галлюциногены (иллюзиогены): ДЛК, псилоцин, псилоцибин, бу­фотенин, мескалин и др.

3. Делириогены: BZ, скополамин, дитран, фенциклидин и др.

Таблица 53

Химическая классификация психодислептиков

 

Группа соединений Представители
Производные триптамина диметилтриптамин буфотенин псилоцин псилоцибин диэтипамид лизергиновой кислоты (ДЛК) гармин
Производные фенилалкиламинов мескалин 2,5-диметокси-4-метиламфетамин 2,5-диметокси-4-этиламфетамин триметоксифенизопропиламин
Пиперидилгликоляты атропин скополамин хинуклединилбензилаты
Производные фенилпиперидина и бензимидазола фентанил суфентанил этонитазен
Разные фенциклидин (сернил) Д-тет раги дрокан набинол

Поскольку препараты первой группы вызывают отчетливое психодис-лептическое действие лишь в дозах, близких к тем, в которых отмечается угнетение сознание, нарушение двигательной активности, а иногда и уг­нетение дыхательного и сосудо-двигательного центров, для военной ме­дицины интерес представляют психодислептики только второй и третьей групп. Некоторые из них ранее предполагали использовать на поле боя в качестве отравляющих веществ, временно выводящих из строя личный состав противника (психотомиметические ОВ). С этой целью в различное время изучали такие вещества, как М,К-диметилтриптамин, буфотенин, мескалин, диэтиламид лизергиновой кислоты (ДЛК), фенил-циклогек-сил-пиперидин (фенциклидин), 3-хинуклидинил-бензилат (BZ) и т. д. Эти вещества также можно рассматривать как потенциальные диверси­онные яды.


с,н,

?п5

I /

N

       
   
 

 
 

хинуклединилбензилат (ECt = 100 мг'мин/м3)

С2Н5

клонитазен

Рис. 63. Структуры некоторых химических веществ, обладающих психодислептической активностью

 

Галлюциногены

Галлюциногенами называют вещества, в клинической картине отравления которыми преобладают нарушения восприятия в форме иллюзий и галлюци­наций, при этом пострадавшие, как правило, не утрачивают контакт с окру­жающими. К числу галлюциногенов относятся некоторые производные триптамина и фенилэтиламина (см. выше), нарушающие проведение нервного импульса преимущественно в серотонинергических и катехола-минергических синапсах мозга. Характерной особенностью интоксикации галлюциногенами является отсутствие амнезии на пережитые события.

Большинство галлюциногенов — вещества животного и растительно­го происхождения, используемые человеком с древних времен для само­отравления с ритуальными целями. Некоторые токсиканты и сегодня ис- f пользуются наркоманами. 3—4 ежедневных приема веществ приводит к развитию толерантности, которая, однако, быстро проходит. Перекрест-312 ная толерантность отмечается между мескалином, псилоцибином, ДЛК, некоторыми другими психодислептиками. Наиболее опасным из галлю­циногенов считается синтетическое вещество — метилен диоксиамфета-мин (МДА). Острые отравления МДА иногда заканчиваются смертью.

Представителем группы, глубоко исследовавшимся военными ведом­ствами, является диэтиламид лизергиновой кислоты.

12.1.2.1.1. Диэтиламид лизергиновой кислоты (ДЛК)

Психодислептические свойства ДЛК стали известны человечеству 16 апре­ля 1943 г. Именно в этот день Гофман, работавший в лаборатории Штоля в Базеле, случайно принял ничтожное количество вещества внутрь. В резу­льтате развилась интоксикация, сопровождавшаяся нарушением психики. С этого момента началось экспериментальное изучение галлюциногенов. Долгое время ДЛК рассматривали как потенциальное ОВ и потому свойст­ва его подверглись глубокому исследованию. В настоящее время целесооб­разность применения вещества на поле боя отрицается, но не исключено использование его в качестве диверсионного агента.

Физико-химические свойства. Токсичность

ДЛК — белый кристаллический порошок без запаха. Плавится при температуре 83° С с разложением. Не летуч. Плохо растворим в воде, рас­творяется в органических растворителях. Некоторые соли ДЛК (тартарат) хорошо растворимы в воде.

Летальная доза для мышей — 50 мг/кг, для крыс — 15 мг/кг. При при­еме вещества внутрь человеком в дозе 0,005 мг/кг развиваются выражен­ные психозы. В качестве пороговой дозы называют 0,0002—0,0003 мг/кг. Выводящая из строя токсодоза при ингаляционном воздействии аэрозоля составляет 0,01—0,1 г* мин/м3.

Токсикокинетика

Вещество способно быстро проникать в организм через желудочно- ки­шечный тракт, а также через слизистые оболочки дыхательных путей при ин­галяции в форме аэрозоля. Максимальная концентрация в крови и тканях от­мечается через 10—20 мин после приема. В ткани мозга в этот момент содержится менее 1% от введенного количества. Через 3 ч 80% вещества определяется в стенках и содержимом кишечника, 3% — в печени. С мочой в неизмененном виде выделяется около 1 % от введенного количества вещества. Метаболизм ДЛК включает реакции окисления молекулы (6-гидроксилиро-вание) и ее конъюгации с метальным радикалом (N-метилирование).

Основные проявления интоксикации

В экспериментальных исследованиях, выполненных на животных различных видов (мыши, крысы, кролики, собаки, обезьяны), установле­но, что ДЛК вызывает изменения спонтанного поведения и нарушения условнорефлекторной деятельности.


Характер действия ДЛК. на поведение иллюстрируется протоколом опыта на павиане гамадриле, у которого был выработан прочный двига­тельный пищевой рефлекс на два типа звонков (сильный и слабый), дви­гательный оборонительный рефлекс на метроном и ориентировочная ре­акция на комплексный раздражитель (тон+свет).

11 ч 00 мин. Обезьяна подвижна. При включении положительных сигналов быстро подходит к стержню, сильно толквет его и бежит к кормушке. Получает пищевое под­крепление. Дифференцировка полная. При включении метронома подбегает к рычагу и нажимает на него, тем самым выключая ток, поданный на решетку, расположенную на полу камеры. При включении первого компонента ориентировочного сигнала (тон) бежит к окну, где включается свет, и рассматривает выставленные там предметы. 11 ч 25 мин. Внутримышечно введен ДЛК в дозе 0,04 мг/кг. 11 ч 35 мин. Включен слабый звонок. Реакции нет, облизывается. При движении качается. На звуковой сигнал (звонок) не реагирует. Включен ориентировочный сиг­нал. Оглянулась и пошла не к ориентировочному окну, а к противоположной стенке.

11 ч 40 мин. Включен метроном. Реакции нет. Сделала неудачную попытку побе­жать. Сидит в необычной позе.

11ч 50 мин. При включении сигнала испуганно убегает. Резкая настороженность.

12ч 00 мин. Подошла к рычагу. Взяла его двумя лапами, но не нажала, чтобы вы­ключить ток. Включены последовательно сильный и слабый звонок. Реакции нет. Дви­жения стали более координированными. При включении ориентировочного сигнала вздрогнула. Движения резкие.

14 ч 30 мин. Состояние близко к исходному. Несколько угнетена. Большую часть вре­мени сидит на одном месте. Восстановилась условная реакция на сильный и слабый звонки. Дифференцировка полная. Реагирует правильно на ориентировочный сигнал.

Клиническая картина отравления ДЛК у человека складывается из на­рушений восприятия, психики, соматических и вегетативных нарушений.

Нарушения восприятия проявляются искажением формы и цвета на­блюдаемых объектов, затруднением фокусирования зрения на объекте, обострением слухового восприятия и, реже, парестезиями и синестезия­ми, зрительными, тактильными, вкусовыми галлюцинациями, расстрой­ством ощущения «схемы тела».

Психические нарушения — это изменение настроения (эйфория, сменя­ющаяся депрессией, беспокойство), напряжение, сонливость; нарушение чувства времени («время остановилось»), затрудненность в выражении мыс­лей, деперсонализация (утрата представлений о собственном «Я»), возник­новение ощущений, похожих на сновидения, спутанность сознания.

Соматические нарушения сопровождаются головокружением, слабо­стью, тремором рук, атаксией, дизартрией, спастическими состояниями, угнетением дыхания и т. д.

Вегетативные расстройства — тошнота, мидриаз, тахикардия, сменяю­щаяся брадикардией, гипергликемия, пиломоторные реакции, гипотония.

Первые признаки отравления появляются через 40-60 мин после приема токсиканта (при внутривенном введении вещества — через 5—10 мин). Симптомы достигают максимума через 1,5—3 ч.

Отравление, как правило, развивается в определенной последователь­ности: вначале появляются соматические и вегетативные симптомы, за­тем нарушается перцепция, изменяется настроение, нарушается психика.

Перед началом психоза отравленный чувствует легкую тошноту, зрачки расширяются. Появляются беспокойство, расстройство зрения, ослабление внимания, беспричинный смех, затруднения речи. Зрительные восприятия искажаются — предметы и вещи деформируются, увеличиваются или уме­ньшаются в размерах и принимают неестественную окраску (иллюзии). Отравленный теряет ощущение времени. Реакции значительно замедляются.

Зрительные галлюцинации проявляются в виде фантастических ярко окрашенных и пестрых образов, калейдоскопически сменяющих друг друга. Галлюцинации более выражены при закрытых глазах. Настроение при этом у испытуемых, по их словам, «необыкновенно хорошее». Од­нако иногда (как правило, у людей, не знавших о назначении им галлю­циногена) появляются чувство страха, враждебное и недоверчивое отно­шение к окружающим. Пораженные повышенно чувствительны к при­косновению и иногда реагируют на него импульсивно и злобно. На про­тяжении всего периода легкой интоксикации сохраняется способность к правильным суждениям и умозаключениям. Контакт с пораженным за­труднен, но возможен. Тяжелые интоксикации сопровождаются нару­шениями мышления вплоть до помрачения сознания.

Общая продолжительность интоксикации составляет 6-12, реже до 24 ч. По выходе из этого состояния пострадавший помнит пережитое. Возможны спонтанные рецидивы, а также затяжные психозы в результате воздействия галлюциногена в обычной дозе (как правило, у лиц со скры­той формой психических заболеваний).

Механизм токсического действия

ДЛК действует на центральный и периферический отделы нервной системы. К числу центральных эффектов ДЛК относятся все сенсорные и психические нарушения, часть соматических и вегетативных реакций, та­ких как гипертермия, гипергликемия, тахикардия и т. д. Периферическое действие ДЛК проявляется тремором, мидриазом, сокращением мускула­туры матки, гипотонией, пилоэрекцией, брадикардией и т. д.

В основе токсических эффектов, развивающихся при действии ДЛК на нервную систему, лежит способность токсиканта вмешиваться в про­ведение нервных импульсов в серотонинергических и катехоламинерги-ческих синапсах.

Серотонинергическая медиаторная система мозга представлена 10—20 тысячами клеток (менее 0,1% нейронов), тела которых компактно залегают в ядрах шва — образованиях вентральной покрышки среднего мозга, рас­положенных в основном под сильвиевым водопроводом. Эти нейроны ин-нервируют все отделы ЦНС, особенно плотно образования зрительного анализатора, лимбической системы, гипоталамуса (в норме содержание серотонина в различных структурах мозга составляет 5—30 нг/мг белка).

Первоначально полагали, что основным видом действия токсиканта является способность блокировать постсинаптические рецепторы в синап­сах, образуемых окончаниями аксонов серотонинергических нейронов в иннервируемых ими отделах мозга. Было показано, что особенно выра­жено антисеротонинергическое действие на 5-НТ2-подтип рецепторов (преимущественная локализация — кора головного мозга). Однако только этим объяснить развивающийся эффект не удается, поскольку в настоящее время существует большое количество центральных серотонинолитиков, обладающих преимущественно антагонистическим действием в отношении 5-НТ2-подтипа рецепторов серотонина, лишенных психодислептической активности. В какой-то мере снимают противоречие данные, полученные в эксперименте. Так, установлено, что ДЛК не только выступает в качестве антагониста серотонина, но и способен угнетать спонтанную активность са­мих серотонинергических нейронов. Более того, установлено, что при опре­деленных концентрациях в тканях мозга ДЛК может выступать и как аго-нист серотонина, особенно в отношении 5-HTia (преимущественная лока­лизация — ядра шва) и 5-HTic-peuerrropoB. Высказано предположение, что вещество прежде всего возбуждает ауторецепторы, образуемые окончания­ми нейронов на своих собственных телах. Функция такой иннервации — подавлять активность нервных клеток по механизму отрицательной обрат­ной связи. За счет этого, в отличие от эффектов классических серотонино-литиков, при отравлении ДЛК уровень нейромедиатора в ЦНС не только не понижается, но, напротив, существенно возрастает (в основном связанной формы). Установлено, что ДЛК в эффективных дозах не действует на фер­менты, обеспечивающие синтез (5-гидрокситриптофандекарбоксилаза) и разрушение (моноаминоксидаза) серотонина, а также на систему его транс­порта в мозге. Предполагается, что повышение содержания серотонина в мозге является следствием замедления скорости его «оборота», которое на­ступает при подавлении активности нервных клеток. В пользу такого пред­положения свидетельствуют и данные, указывающие на снижение секре­ции с мочой 5-гидроксиндолилуксусной кислоты, которая рассматривает­ся как основной метаболит серотонина. Выявлено совпадение во времени указанных биохимических изменений с развитием нарушений поведения.

Так или иначе, происходит смещение баланса процессов торможения и возбуждения как внутри самой серотонинергической системы, так и в других тесно взаимодействующих с ней нейромедиаторных системах моз­га (катехоламинергической, холинергической, ГАМК-ергической), что в определенной степени коррелирует с симптомами интоксикации.

Нейрофармакологические, биохимические и электрофизиологические исследования показывают, что ДЛК избирательно воздействует на нейро-нальные катехоламинергические системы ретикулярной формации и дру­гих образований мозга. Отдельные симптомы отравления, такие, как мо­торная гиперактивность, тахикардия, гипертензия, мидриаз, гипертермия и другие, указывают на преобладание у отравленных симпатотонии.

Дофаминергическая медиаторная система мозга представлена четы­рьмя основными отделами: стрионигральным, мезолимбическим, фрон­тальным, тубероинфундибулярным. Тела нейронов этих отделов залега­ют в области черной субстанции и межножкового ядра среднего мозга и иннервируют соответственно: стриатум, мезолимбические структуры, фронтальные отделы коры мозга и некоторые ядра гипоталамуса.

ДЛК активирует ДА-ергические нейроны всех отделов системы (дофа-миномиметическое действие). При этом активируется процесс синтеза нейромедиатора, ускоряется его оборот в стриатуме, гипоталамусе, лимби-ческих ядрах. Ускорение оборота приводит к снижению уровня дофамина в соответствующих структурах мозга. Активируются и другие катехолами­нергические системы. В последнее время получены убедительные данные, свидетельствующие о снижении у животных под влиянием ДЛК уровня норадреналина, главным образом в среднем мозге и гипоталамусе. По-ви­димому, ДЛК повышает активность и норадренергических структур мозга (как показано, возбуждая а-адренорецепторы), вследствие чего увеличива­ется высвобождение норадреналина и развивается дефицит его функцио­нальных запасов. О значении нарушений со стороны катехоламинергиче-ских образований в патогенезе интоксикации ДЛК говорит и то, что назначение отравленным животным аминазина (дофамин- и адренолити-ка) облегчает течение интоксикации, резерпин (истощает запасы катехола-минов и серотонина в ЦНС), напротив, усиливает действие ДЛК.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

• проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

• запрет на использование воды и продовольствия из непроверен­ных источников.

Специальные лечебные мероприятия:

• своевременное выявление пораженных;

• применение средств патогенетической и симптоматической те­рапии состояний, угрожающих здоровью и дееспособности, в ходе оказания первой (само- и взаимопомощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;

• подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты

Табельные средства защиты отсутствуют. Частичными специфически­ми антагонистами ДЛК (физиологические антагонисты) являются нейро­лептики. Как известно, в основе антипсихотического действия препара­тов этой группы лежит способность блокировать рецепторы дофамина (преимущественно D2- и О^рецепторы, в меньшей степени Di-рецепто-ры), а также сц-рецепторы норадреналина и 5-НТ2-рецепторы. К числу нейролептиков относятся производные фенотиазина (аминазин, тиори-дазин, трифлюоперазин и т. д.), тиоксантена (тиотикрен), бутирофенона (гало пер идол), бензамида (метоклопрамид, диметпрамид) и т. д. Эти средства могут быть использованы при оказании помощи пострадавшим с целью ликвидации приступа паники, нормализации психического ста­туса, восстановления психической работоспособности. Наиболее эффек­тивны: аминазин (50—75 мг внутримышечно), трифлюоперазин (2—6 мг внутримышечно), галоперидол (5—15 мг внутримышечно). Поскольку нейролептики блокируют не только DA- и аррецепторы, возбуждаемые ДЛК, но и НТг-рецепторы, которые также блокируются токсикантом, ан­тагонизм между лечебными средствами и ядом не полный. Отсюда огра­ничения эффективности препаратов. Попытка усилить антидотный эф­фект путем значительного увеличения дозы вводимых нейролептиков


 


недопустима, так как при этом проявляется их центральное холинолити-ческое действие и психоз может усилиться (см. ниже).

При развитии психомоторного возбуждения, реакции беспокойства, страха возможно назначение симптоматических средств, в частности бен-зодиазепинов (диазепам 2—10 мг через рот или внутримышечно).

Поскольку вещество отчасти в неизмененном состоянии выводится в просвет кишечника, откуда затем может повторно всасываться (энтераль-ная циркуляция), целесообразно назначить пострадавшим активирован­ный уголь, солевое слабительное.

Эвакуация необходима лишь при развитии затяжных психозов.

12.1.2.2. Делириогены

Делирий способны вызывать все вещества, обладающие центральной хо-линолитической активностью. Издавна известны случаи отравлений бе­леной, дурманом, красавкой — растениями, содержащими алкалоиды ат­ропин и скополамин. Дозы соответствующих лекарственных препаратов, вызывающих психодислептический эффект, указаны в табл. 54.

Таблица 54

«Психотомиметические» дозы некоторых холинолитиков

 

Вещество Доза, мг/кг
Атропин 0,08-0,12
Скополамин 0,04-0,06
Пентафен 3,0-4,0
Амизил 0,1-1,0
Дитран 0,04-0,12

 

Наряду с «классическими» холинолитиками, сходную клиническую картину поражения могут вызывать лекарственные препараты из группы нейролептиков (производные фенотиазина) и некоторые трицикличе-ские антидепрессанты (фторацизин и др.), которые в высоких дозах так­же блокируют центральные М-холинорецепторы, т. е. проявляют свойст­ва холинолитиков.

Основными проявлениями делирия являются:

• беспокойство;

• нарушение оценки своего состояния;

• спутанность сознания;

• галлюцинации;

• бред;

• нарушение контакта с окружающими;

• нарушение координации движений;

• гиперрефлексия;

• гипертермия;

 

• психомоторное возбуждение;

• амнезия.

Можно выделить несколько степеней тяжести острого отравления (табл. 55).

Таблица 55

Степени тяжести и фазы течения интоксикаций атропиноподобными препаратами (по С. С. Крылову и соавт., 1999)

 

Степени тяжести Основные проявления Фазы течения
Субпсихотиче екая Легкая Снижение работоспособности, ухудшение самочувствия Оглушенность, маниакально-и галлюцинозоподобные комплексы Не прослеживаются Астения с резидуальными состояниями
Средняя «Субделирий» ■ Оглушенность « «Субделирий» • Критический сон « Астения
Тяжелая Делирий, делириозноаментивные состояния « Оглушенность • Делирий ■ Критический сон « Астения (возможна энцефалопатия)
Сверхтяжелая Делирий, сопор, кома « Оглушенность « Делирий » Кома (при недостаточности лечения) • Астения (возможна энцефалопатия)

Наиболее токсичным представителем группы является вещество BZ — производное хинуклединилбензилата, находившееся на снабжении ар­мий некоторых государств в качестве ОВ несмертельного действия.

 

12.1.2.2.1. Вещество BZ

Физико-химические свойства. Токсичность

Это твердое кристаллическое, термостабильное вещество без цвета и запаха, устойчивое в водном растворе. Планируемый способ примене­ния — аэрозоль (дым). Среднеэффективная токсодоза (ECt50) для чело­века составляет около 0,1 г-мин/м3; среднесмертельная токсодоза — ПО г - мин/м3. Возможно использование с диверсионными целями.

Токсикокинетика

В организм вещество проникает через легкие при ингаляции аэрозо­ля, либо через желудочно-кишечный тракт с зараженной водой и продо­вольствием. Через неповрежденную кожу в организм не проникает. При распределении в организме BZ легко преодолевает гематоэнцефаличе-ский барьер. Так, исследования, проведенные с использованием вешест­


 
 

ва, меченного радиоактивным изотопом, показали, что BZ быстро посту­пает в мозг и уже через 2,5 мин после внутривенного введения животным достигает максимальной концентрации в большинстве его структур. По уровню аккумуляции BZ структуры мозга располагаются в следующем порядке: полосатое тело > кора больших полушарий > гиппокамп > гипо­таламус > мозжечок.

Проникший в мозг хинуклединилбензилат практически необратимо (по некоторым данным ковалентно) связывается с холинорецепторами, на много суток выводя их из строя. По-видимому, стабильность комплек­са «вещество — рецептор» и определяет длительность психоза, развиваю­щегося у пораженных.

Не связавшаяся часть токсиканта довольно быстро разрушается, в основном за счет гидролиза эфирной связи пиперидинового кольца с гликолиевой группой. В неизмененном виде с мочой выделяется менее 1% от введенного количества вещества.

Основные проявления интоксикации

В эксперименте на животных (крысы, собаки) при интоксикации BZ после непродолжительного латентного периода наблюдаются расстройст­ва спонтанного поведения. Вначале извращаются движения животных (становятся замедленными, неуверенными). Затем нарастает оглушен­ность, снижаются или полностью исчезают реакции на внешние раздра­жители. На высоте интоксикации животные чаще лежат или бесцельно передвигаются по помещению, не способны преодолеть препятствия, встречающиеся на пути. Нарушения спонтанного поведения сохраняют­ся на протяжении 6-8 ч. В последующем наблюдается слабость. Наруше­ние «выработанных» поведенческих навыков и срывы условнорефлектор-ной деятельности также характерны для интоксикации. Одновременно регистрируются и вегетативные нарушения. Они проявляются тахикар­дией, сухостью слизистых оболочек носа, мидриазом. Электрофизиоло­гическими методами определяется медленно-волновая, высокоамплитуд­ная биоэлектрическая активность головного мозга.

Картина отравлений BZ у людей развивается через 15-20 мин (до не­скольких часов) после воздействия. Она сходна с клинической картиной отравления другими холинолитиками. Симптоматика включает вегета­тивные, соматические и психические расстройства.

При действии BZ в малых дозах превалирует вегетативная симптома­тика. Одновременно наблюдаются легкая заторможенность, безразлич­ное отношение к окружающему, замедление мышления. Особенно чув­ствительными к действию психотомиметика являются такие функции мозга, как запоминание и активное внимание, нарушение которых при­водит к полной утрате психической работоспособности. Критическое отношение к своему состоянию при этом не страдает.

Вдыхание аэрозоля BZ в достаточно высоких концентрациях приво­дит к развитию интоксикации, которая, по данным ВОЗ, характеризуется следующей динамикой (табл. 56).

Характерным проявлением тяжелой интоксикации является психомо­торное возбуждение. При этом состоянии пораженные мечутся, не реаги­руют на препятствия, проявляют агрессивность и сопротивление при по­пытках ограничения их активности.

Приведенную динамику отравлений BZ следует рассматривать только как схему, поскольку характер симптоматики определяется совокупно­стью ряда факторов, включающих, помимо дозы ОВ, индивидуальные особенности пораженного.

Помимо центральных эффектов, при отравлении BZ отмечаются пери­ферические эффекты (соматические и вегетативные реакции). Важнейши­ми среди них являются нарушения сердечной деятельности (тахикардия) и гипертермия. В условиях повышенной температуры окружающего воздуха при тяжелой интоксикации BZ возможен смертельный исход.

Механизм токсического действия

Основа механизма токсического действия BZ — блокада мускарино-чувствительных холинергических структур в головном мозге и нарушение вследствие этого медиаторной функции ацетилхолина в синапсах ЦНС. BZ — мощный центральный холинолитик, прочно связывающийся с М-холинорецепторами мозга (константа связывания с мембранами си-наптосом, выделенных из ткани головного мозга крыс, кошек и обезьян, имеет величину порядка 2 • Ю-8 моль). Характер распределения BZ в ЦНС соответствует плотности М-холинорецепторов в структурах мозга: полосатое тело > кора больших полушарий > гиппокамп > гипоталамус > мозжечек. Известно, что ацетилхолину принадлежит важная роль в обеспечении равновесия процессов возбуждения и торможения в ЦНС, а холинергические механизмы лежат в основе многих форм поведения, включая обучение и память. В связи с этим понятно, почему блокада хо­линорецепторов центральной нервной системы приводит к нарушению психической деятельности человека.


 


Влияние психотомиметика на холинергическую передачу не ограни­чивается блокадой постсинаптических холинорецепторов. BZ действует и на пресинаптические рецепторы, активность которых контролирует вы­брос ацетилхолина нервными окончаниями и интенсивность его оборота (по механизму обратной связи: возбуждение рецепторов ацетилхолином угнетает его выброс и снижает скорость оборота). Кроме того, токсикант вызывает усиленное высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель и избыточное его разрушение ацетилхолинэстеразой, а также угнетает ак­тивность холинацетилазы, тормозя синтез ацетилхолина. В итоге запасы ацетилхолина в центральной нервной системе существенно истощаются (в норме содержание АХ в ткани мозга: 10—30 нМ/г ткани; скорость обо­рота: 2-20 нМ/г мин).

Снижение содержания ацетилхолина имеет функциональное значе­ние. Об этом свидетельствует наличие корреляции между изменениями уровня ацетилхолина в мозге и поведением животных, возникающими под влиянием BZ. Наряду с центральными, блокируются и перифериче­ские холинореактивные системы. Этим можно объяснить развитие веге­тативных нарушений, наблюдаемых при отравлении BZ.

Поскольку в ЦНС существует тесное взаимодействие нейронов, пере­дающих нервный импульс с помощью различных нейромедиаторов, по­мимо нарушений холинергических механизмов мозга при отравлении BZ, как и другими холинолитиками, отмечаются нарушения в системе норадренергической, дофаминергической, серотонинергической медиа­ции.

Многие симптомы, характерные для отравления BZ (например, пери­одические вспышки психомоторного возбуждения), могут быть объясне­ны гиперактивностью адренергических медиаторных систем мозга. Нель­зя исключить, что в больших дозах гликолаты могут тормозить синтез и обратный захват катехоламинов в синапсах мозга.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

• использование индивидуальных технических средств защиты (сред­ства защиты органов дыхания) в зоне химического заражения;

• участие медицинской службы в проведении химической развед­ки в районе расположения войск; проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

• запрет на использование воды и продовольствия из непроверен­ных источников;

• обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности.

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

» проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.

Специальные лечебные мероприятия:

• своевременное выявление пораженных;

» применение антидотов и средств патогенетической и симптома­тической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности, в ходе оказания первой (само- и взаимопо­мощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи по­страдавшим;

• подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты

Специфическими противоядиями (функциональными антагонистами) при отравлении холинолитиками вообще, и BZ в частности, являются не­прямые холиномиметики — обратимые ингибиторы холинэстеразы, спо­собные проникать через гематоэнцефалический барьер, например: галан­тамин, эзерин, аминостигмин и т. д. (Г. И. Милыдтейн, Г. А. Софронов и др.). Механизмы антагонистических отношений между холинолитиками и ингибиторами холинэстеразы рассмотрены выше (см. 12.1.1.1.1.1. «Инги­биторы холинэстеразы»).

Недостатком обратимых ингибиторов как антидотов BZ является не­продолжительность их действия. Вещества угнетают активность энзима всего на несколько часов, в то время как токсикант связывается с рецеп­торами синапсов очень прочно и надолго (до нескольких суток). В этой связи однократного введения антидотов бывает недостаточно — разви­ваются ремиссии интоксикации. При повторном введении обратимые ингибиторы становятся менее эффективными. Это дало повод рекомен­довать для устранения психозов необратимые ингибиторы ХЭ (ДФФ, фосфорилтиохолины). Однако высокая токсичность и малая терапевти­ческая широта веществ препятствуют их применению в клинической практике.

Исходная доза и продолжительность введения обратимых ингибито­ров ХЭ определяются степенью тяжести интоксикации. Препараты целе­сообразно назначать как можно раньше, желательно при появлении пер­вых признаков интоксикации. Однако при этом важно установить, что нарушения психики обусловлены именно действием холинолитиков, а не психодислептиков с иным механизмом действия (например, ДЛК) или нейротоксикантов смертельного действия в малых дозах (ФОС, карбама­ты, ГАМК-литики). Поскольку сделать это быстро практически невоз­можно, перед введением антидота следует понаблюдать за пострадавшим и убедиться, что в основе процесса лежит антихолинергическое действие (ориентируясь в основном на характер вегетативных нарушений и осо­бенности нарушения психики).

При легкой степени поражения BZ для восстановления нормальной психической деятельности препараты вводят внутримышечно: амино­стигмин — 2 мл 0,1% раствора; галантамин — 2 мл 0,5% раствора; эзе­рин — 2 мл 0,05%. Если лечебный эффект недостаточно полный, препа­раты следует вводить повторно через 30—60 мин до исчезновения симпто­мов отравления.

При средних и тяжелых формах отравления показано раннее много­кратное введение обратимых ингибиторов холинэстеразы дробными до­зами. Так, аминостигмин в первые третьи сутки следует вводить 3—5 раз; галантамин вначале следует вводить внутримышечно или внутривен­но в 1 % растворе по 2—3 мл. В последующем через каждые 30—40 мин по 1—2 мл 0,5% раствора до получения позитивного эффекта.

Поскольку помимо холинергических механизмов в действии BZ на мозг присутствуют и другие механизмы (в частности активация катехо-ламинергических механизмов), при тяжелых отравлениях устранить па­тологические эффекты с помощью только холиномиметиков не пред­ставляется возможным. Чрезвычайно сложным, но вместе с тем и ответственным мероприятием при интоксикации является борьба с пси­хомоторным возбуждением. Из медикаментозных средств для этой цели прежде всего рекомендуют нейролептики, лишенные холинолитической активности, например трифтазин (0,2% — 1,0 мл).

Кроме нейролептиков для борьбы с психомоторным возбуждением могут быть использованы симптоматические средства: бензодиазепины (диазепам) и наркотические анальгетики (промедол: 2 мл 2% раствора внутримышечно).

Для устранения нарушений, обусловленных периферическим холино-литическим действием ОВ (тахикардия, сухость кожи, нарушение функ­ции кишечника, задержка мочевыделения и др.), и усиления действия ан­тидотов показано применение ингибиторов ХЭ, не проникающих через ГЭБ, например прозерина (в виде 0,05% раствора по 3—5 мл внутримы­шечно).

При выраженной тахикардии (порой угрожающей жизни) показаны препараты с р-адреноблокирующим действием, например анаприлин (пропранолол), который следует вводить внутримышечно в дозе 2 мл 0,25% раствора. Блокируя р-рецепторы синусного узла и обладая мембра-ностабилизирующим действием, эти препараты устраняют активирую­щее влияние на сердце симпатической иннервации и адреналина и нор­мализуют сердечный ритм.

После купирования (по возможности) проявлений острого психоза пораженные должны быть эвакуированы в специализированные меди­цинские учреждения и оставаться под наблюдением психиатра не менее недели. Длительность наблюдения определяют индивидуально в зависи­мости от тяжести перенесенной интоксикации.

12.1.2.2.2. Фенциклидин (сернил)

Это вещество впервые синтезировано в 50-е гг. XX в. как средство ДЛЯ наркоза (один из аналогов кетамина). В процессе испытаний была выяв­лена его высокая психодислептическая активность. В медицине в настоя­щее время не используется. В ветеринарии применяют как анестезирую­щее средство. Вещество изучалось военными ведомствами на предмет создания на его основе ОВ. Возможно использование в качестве диверси­онного агента.

Физико-химические свойства. Токсичность

Бесцветное кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде. Эффективная доза — 0,02—1 мг/кг.

Токсикокинетика

Вещество всасывается в желудочно-кишечном тракте и быстро рас­пределяется в органы, хорошо снабжаемые кровью. Обладая высокой ли-пофильностью, легко проникает в мозг. Затем происходит перераспреде­ление токсиканта и накопление его в тканях с низкой интенсивностью гемоперфузии. Вещество метаболизируется в печени. Конечным продук­том метаболизма является пиперидин (вещество с запахом рыбы), выде­ляющийся, в том числе, и через легкие. Период полуэлиминации состав­ляет около 11 ч. Частично выводится в неизмененном виде (до 9%) печенью и почками.

Основные проявления интоксикации

При приеме вещества в количестве 5 мг развивается состояние, напо­минающее опьянение, появляются галлюцинации, нарушается чувство времени. Проявления интоксикации фенциклидином в зависимости от действующей дозы представлены в табл. 57.

Таблица 57

Проявления интоксикации фенциклидином в зависимости от дозы

 

Доза, мг Проявления интоксикации
5-10 Атаксия, нистагм, деперсонализация, нарушение чувства времени, ухудшение настроения, галлюцинации, перестезии, тошнота, рвота. Начало: 1-2 ч; продолжительность: 4-8 ч
10-20 Ступор, гиперрефлексия, гипертензия, стереотипии, нистагм, миоз. Начало: 0,5-1 ч; продолжительность: 8-24 ч
50-100 Нистагм, гипотензия, брадикардия, затруднение дыхания, судорожные приступы, кома. Продолжительность: до 4 сут, амнезия.
более 100 Гипертермический криз, угнетение дыхания, смерть в течение 3-10 сут от остановки дыхания

Характерными нарушениями, возникающими при легком отравлении сернилом, являются апатия, эмоциональное безразличие, утрата побуж­дения к действию, инициативы. Пораженный испытывает сонливость, появляются чувство нереальности окружающего и ощущение глубокого изменения собственной личности.

При более высоких дозах появляются кататонические расстройства (восковая ригидность мышц), расстройства мышления (нелогичность суждений, конфабуляции).


 


Психозы, развивающиеся при отравлении сернилом, характеризуются грубым расстройством «схемы тела», развитием делириозного состояния: зрительными и слуховыми галлюцинациями, бредом, агрессивным пове­дением, буйством.

Механизм токсического действия

В основе токсического действия фенциклидина лежит способность блокировать проведение нервных импульсов в глутаматергических си­напсах центральной нервной системы. Глутамат — возбуждающий медиа­тор ЦНС. Выявлено несколько подтипов рецепторов к этому нейротран-смиттеру. Основными являются: каинатный (избирательный агонист — каиновая кислота), АМПА-рецептор (агонист — сх-амино-З-гидрокси-5-метил-4-изоксазол пропионовая кислота), НМДА-рецептор (агонист — N-MeTR/i-D-acnapraT). Фенциклидин — блокатор НМДА-рецепторов глу-тамата. Наибольшая плотность этих рецепторов в мозге выявляется в яд­рах таламуса. Как известно, таламус — «релейная» структура, в которую стекается вся сенсорная информация, получаемая мозгом. Здесь она об­рабатывается и передается в кору головного мозга. Фенциклидин, нару­шая передачу нервных импульсов в глутаматергических синапсах таламу­са, выступает в качестве разобщителя между структурами, передающими в ЦНС информацию, поступающую от проприоцепторов и органов чувств, и воспринимающими ее (кора мозга). За счет этого реализуется не только аналгезирующее действие вещества (аналог кетамина), но одно­временно и его психодислептическое действие.

При действии больших доз токсиканта отмечаются нарушения со сто­роны и других нейромедиаторных систем (холинергической, дофаминер-гической, адренергической).

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

• использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты органов дыхания) в зоне химического зараже­ния;

• участие медицинской службы в проведении химической развед­ки в районе расположения войск; проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

• запрет на использование воды и продовольствия из непроверен­ных источников;

• обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности.

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.

Специальные лечебные мероприятия:

• своевременное выявление пораженных;

• применение средств патогенетической и симптоматической те­рапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособно­сти пораженного, в ходе оказания первой (само- и взаимопо­мощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;

• подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты

В настоящее время медицина не располагает веществами, способны­ми избирательно возбуждать НМДА-рецепторы и устранять эффекты токсиканта. С целью оказания неотложной помощи при интоксикациях, сопровождающихся психомоторным возбуждением, буйством, судорога­ми, целесообразно назначение диазепама (5—10 мг, внутривенно или внутримышечно). В эксперименте введение диазепама в дозе 0,2—0,3 мг/кг внутривенно за 5 мин до фенциклидина существенно снижает риск развития психоза. Назначение нейролептиков при отравлении фенцик-лидином противопоказано. В эксперименте на лабораторных животных аминазин усиливает проявления интоксикации веществом. Для оказания квалифицированной помощи необходимо эвакуировать пострадавшего в специализированное лечебное учреждение.

12.2. Вещества, вызывающие органические повреждения нервной системы

 

В основе токсического действия веществ рассматриваемой группы ле­жат нарушения пластического обмена в нервной системе, сопровожда­ющиеся ее структурно-морфологическими изменениями. Механизмы действия токсикантов, благодаря которым они вызывают нарушения, многообразны и малоизученны. Проявления токсического процесса ча­сто зависят не столько от механизма действия веществ, сколько от ана­томического образования, на которое они подействовали, т. е. особен­ностей их токсикокинетики. Характерной особенностью поражения является медленное, постепенное развитие, часто прогрессирующее и после прекращения действия токсиканта. Следствием острой интокси­кации чаще является длительно текущий, хронический патологический процесс, инвалидизация пораженных, а не их гибель в острой фазе ин­токсикации. Перечисленные особенности сближают вещества рассмат­риваемой группы с ОВТВ цитотоксического действия. Их отличитель­ная особенность — чрезвычайно высокое сродство к нервной системе.

К числу веществ, вызывающих органические повреждения структур центрального и периферического отделов нервной системы, имеющих военно-медицинское значение, относятся некоторые металлы и метал-лорганические соединения (таллий, тетраэтилсвинец и др.).

12.2.1. Таллий

Физико-химические свойства. Токсичность

Таллий принадлежит к группе алюминия. Атомное число — 81, атом­ный вес — 204,4. Это кристаллический, бело-голубой металл. В своих со­единениях встречается в одно- и трехвалентной форме. На воздухе окис­ляется, покрываясь пленкой коричневато-черного оксида. Таллий высо­коактивный элемент, растворимый в кислотах. Известно, по крайней мере, 18 природных соединений таллия, среди которых оксид таллия (Т120з), ацетат таллия (CH3COOTI), карбонат таллия (ТЛ2СО3), хлорид таллия (Т1С1), йодид таллия (T1J), сульфат таллия (TI2SO4). Растворенные в воде соли образуют безвкусные, бесцветные, лишенные запаха раство­ры. Наиболее распространенное соединение — сульфат таллия.

Таллий — сильный токсикант, поражающий центральную и перифе­рическую нервную систему, желудочно-кишечный тракт, почки, кожу и ее придатки. Он опасен при остром, подостром и хроническом воздейст­вии. Производные одновалентного таллия более токсичны, чем трехва­лентного. LD50 сульфата таллия для мышей составляет 35 мг/кг, хлорида таллия — 24 мг/кг. Не смертельные, но вызывающие тяжелые нарушения со стороны нервной системы дозы в десятки раз меньше. Токсичность металла для человека значительно выше, чем для грызунов.

Источники. Производство. Использование

Металл был открыт в 1861 г. Вильямом Крукесом. Его высокая токсичность была обнаружена уже в 1863 г.

Таллий добывают из металлсодержащих руд, а также в качестве по­бочного продукта при получении кадмия, свинца, цинка.

В развитых странах основные области потребления таллия — это производство электроники, фотоэлектрических элементов, ламп, сцин-тилляционных счетчиков. Таллий также применяют для изготовления оптических линз, красителей, как катализатор в химическом синтезе, в производстве искусственных ювелирных изделий.

В 1920 г. в Германии соли таллия начали применять в качестве пести­цидов (инсектицидов и средств для борьбы с грызунами). Действующий агент содержал 2% сульфата таллия. Стойкость вещества в окружающей среде и кумуляция в организме млекопитающих сделали его идеальным родентицидом. Именно в качестве пестицида таллий стал причиной отравлений человека. В 1965 г. использование таллия в качестве пестици­да в США было запрещено, однако в других странах мира он продолжает использоваться с этой целью.

В военной токсикологии таллий рассматривается как возможный ди­версионный агент (3. Франке). Поражение наиболее вероятно при прие­ме воды й/или пищи, зараженной металлом.

Токсикокинетика

Острые отравления таллием, как правило, являются следствием слу­чайного или преднамеренного приема больших доз солей металла per os. Возможны также ингаляционные поражения металлической пылью или парами металла, а также отравления при попадании его на кожу.

Всасывание вещества осуществляется всеми возможными путями: че­рез кожу, слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта и дыхатель­ных путей — быстро (в течение 1 ч) и практически полностью (в опытах на грызунах — до 100% нанесенного вещества). Соединения таллия в ру­ках неопытного человека представляют большую опасность как для него самого, так и для окружающих.

После проникновения в кровь элемент быстро распространяется в ор­ганизме. Наибольшее количество концентрируется в почках. Высокое со­держание определяется также в слюнных железах, сердечной мышце, пе­чени. Концентрация в жировой ткани и мозге относительно невелика.

Основные пути выделения — через почки и желудочно-кишечный тракт. Слюнными железами таллия выделяется в 15 раз больше, чем поч­ками. Однако выделившееся со слюной вещество опять поступает в ки­шечник, где вновь всасывается. Период полувыведения из организма че­ловека — около 30 сут. Даже в тех случаях, когда в моче и фекалиях обнаруживается достаточно высокое содержание металла, концентрация его в плазме крови относительно невысока.

Основные проявления интоксикации

Основные проявления интоксикации таллием представлены в табл. 58.

Таблица 58

Основные проявления интоксикации таллием

 

Острое отравление Тошнота, рвота, боли в животе, желудочно-кишечные кровотечения, тремор, атаксия, нейропатия черепномозговых нервов (птоз, офтальмоплегия, неврит лицевого нерва и др.), психоз, судороги, кома, параличи, мышечная атрофия
Подострое отравление Утомляемость, эмоциональные нарушения, атаксия, дистальная парастезия, дистальная мышечная слабость, восходящая нейропатия, полиневрит, психозы, дерматит (эритема, изменение ногтей, шелушение кожи), запоры

 

При однократном приеме даже высоких доз токсиканта клиническая картина отравления развивается после продолжительного скрытого пе­риода (до 12—14 ч и более). При пероральной интоксикации первыми симптомами являются тошнота, рвота, общая слабость, бессонница, усиленное слюноотделение. Затем, в течение последующих 2—14 дней появляются боли в животе, запоры, ощущение тяжести в желудке. Другие клинические проявления интоксикации таллием развиваются также мед­ленно, в течение нескольких недель. Одним из ранних признаков отрав­ления таллием является симптом Види: черное веретенообразное утолще-


 


ние длиной 1 мм в прикорневой части растущего волоса. Поражения кожи проявляются эритемой, ангидрозом, симптомами себореи, потерей волосяного покрова, шелушением кожных покровов, нарушением нор­мального роста ногтей.

Неврологические симптомы характеризуются невритами, преимуще­ственно нижних конечностей. Появляются характерные сенсорные нару­шения в виде парестезии, онемения конечностей, болезненности по ходу нервных стволов. Чем тяжелее интоксикация, тем быстрее формируются и в большей степени выражены проявления. Через 1—3 нед развиваются атаксия, тремор конечностей, болезненность по ходу нервов усиливается. Мышечные рефлексы сохраняются обычно достаточно долго. В процесс вовлекаются краниальные нервы (нистагм, скотома, офтальмоплегия). Поражение блуждающего нерва сопровождается тахикардией, умеренной гипертензией, парезом кишечника. Психические расстройства проявля­ются депрессией и психозом. Выздоровление происходит медленно и растягивается на месяцы.

При тяжелых смертельных интоксикациях после скрытого периода появляются рвота, кровавый понос, беспокойство, чувство тревоги, дели­рий, галлюцинации, судороги, кома. Смерть развивается в течение не­скольких суток в результате угнетения сердечной деятельности, шока, на­рушения функций почек. При вскрытии обнаруживаются: воспаление слизистой оболочки кишечника, жировая дегенерация печени и почек, отек и кровоизлияния в миокарде и мозге.

Механизм токсического действия

В основе токсического действия таллия лежит его способность по­вреждать клеточные структуры, в которых он накапливается (цитоток-сичность). Механизм повреждающего действия изучен недостаточно. Как и другие металлы, вещество может вступать во взаимодействие с много­численными эндогенными лигандами, нарушая свойства биомолекул. Некоторое значение имеет образование химических связей с низкомоле­кулярными веществами, например цистеином. За счет этого взаимодей­ствия таллий накапливается в клетках кожи, ее придатках и вызывает их поражение. Однако можно предположить, что основными молекулами-мишенями являются структурные белки, каталитические центры фер­ментов, транспортные системы биомембран.

Действие таллия на белки может приводить к перераспределению за­рядов внутри макромолекул и в результате изменению их третичной структуры и биологической активности. Таллий взаимодействует с мито­хондриями, эндоплазматическим ретикулумом, лизосомами, вызывая их повреждение. Первой взаимодействует с металлом внешняя поверхность клеточной мембраны, поэтому прежде всего именно здесь образуются прочные связи металла с лигандами. Нарушаются механизмы трансмемб­ранного движения ионов и других биологически активных веществ.

Токсическое действие таллия на нервные клетки и миоциты, как по­лагают, во многом обусловлено его конкуренцией с ионом калия. Токси­кант накапливается преимущественно внутриклеточно, замещает К+ в биосредах. Показано, что таллий является конкурентом калия за транс­мембранный перенос ионов (блокатор «Na-K-АТФ-азного насоса»). Как известно, калий участвует в формировании потенциала покоя возбуди­мых мембран и ответственен за восстановление потенциала биомембра­ны после ее деполяризации, лежащей в основе формирования потенциа­ла действия (см. выше). Замещение калия таллием в возбудимых клетках приводит к тому, что процесс реполяризации клеточных мембран после формирования потенциала действия (и приведение системы в «исходное» состояние) замедляется. Клетки становятся более чувствительными к возбуждающему сигналу.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

• проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

• запрет на использование воды и продовольствия из непроверен­ных источников.

Специальные лечебные мероприятия:

• своевременное выявление пораженных;

• применение антидотов и средств патогенетической и симптома­тической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности, в ходе оказания первой (само- и взаимопо­мощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи по­страдавшим.

Средства медицинской защиты

При пероральном отравлении рекомендуют промыть желудок 1% рас­твором йодистого натрия или 3% раствором натрия тиосульфата.

В настоящее время специальные средства медицинской защиты от­сутствуют. Они могут быть разработаны на основе препаратов, ускоряю­щих выведение таллия из организма. В опытах на животных известной активностью обладали комплексообразователи диэтилдитиокарбамат (ди-тиокарб: 30 мг/кг в сутки, через рот) и дифенилтиокарбазон (дитизон: 20 мг/кг в сутки, через рот). Однако, по данным некоторых авторов, вве­дение этих препаратов при тяжелой острой интоксикации приводит к пе­рераспределению таллия в организме с усилением комы. По-видимому, дитиокарб образует с токсикантом липофильный комплекс, облегчаю­щий поступление металла в ЦНС.

Хотя калий и таллий — конкуренты за механизм активного транспор­та через клеточные мембраны и калий в высоких дозах вытесняет таллий из связи с внутриклеточными рецепторами, назначение только препара­тов калия в ряде случаев приводит к усилению симптомов интоксикации в результате нежелательного перераспределения металла внутри организ­ма. Поэтому в некоторых исследованиях рекомендуют применение хло­ристого калия в сочетании с активированным углем. При использовании этого комплекса средств схема оказания помощи следующая: КС1 —


ЗЗО



20 миллиэквивалента 4 раза в сутки; активированный уголь — 20-30 г 4 раза в сутки. Оба препарата — per os (терапия продолжается в течение нескольких недель, а иногда и месяцев).

Имеются указания на эффективность использования при острой ин­токсикации таллием прусского голубого (ферроцианоферрат калия). Пре­парат назначают per os в дозе 250 мг/кг в сутки в 50 мл 15% маннитола в два приема (до 10 г два раза в день). Прусский голубой не всасывается в желудочно-кишечном тракте. Ион калия, образующийся при диссоциа­ции вещества в кишечнике, всасывается во внутренние среды организма и вытесняет таллий, который, выделяясь в просвет кишечника, связыва­ется с ионом ферроцианоферрата и выводится из организма.

Есть сообщения об эффективности бензодиазепинов при судорогах и возбуждении, вызванных таллием. Однако эти препараты, хотя и облег­чают оказание помощи пораженным, не сказываются на общем течении токсического процесса.

12.2.2. Тетраэтилсвинец (ТЭС)

С 1923 г. ТЭС применяют в качестве антидетонатора. В чистом виде ве­щество не используется, а идет на приготовление этиловой жидкости, которую добавляют к различным сортам бензина с целью улучшения их эксплуатационных свойств. За последние десятилетия производство ве­щества непрерывно возрастает. Большая часть расходуемого во всем мире горючего этилирована тетраэтилсвинцом.

ТЭС обладает высокой токсичностью и поэтому до начала Второй ми­ровой войны рассматривался как возможное ОВ. По программе англо­американских военно-химических исследований токсикология свинец-органических соединений была изучена систематически. В настоящее время военное применение ТЭС отрицают. Однако вещество следует рас­сматривать как чрезвычайно опасный промышленный агент, могущий при авариях и катастрофах стать причиной формирования зон химиче­ского заражения и очагов поражения людей.

Физико-химические свойства. Токсичность

Тетраэтилсвинец (ТЭС) — РЬ(С2Н5)4 — металлорганическое соедине­ние, в котором атом свинца ковалентно связан с четырьмя этильными ра­дикалами. Это маслянистая жидкость, практически не растворимая в воде, но хорошо растворяющаяся в жирах и органических растворителях, легко проникает через одежду, обувь, сорбируется штукатуркой, бетоном, древесиной. Не замерзает при температурах до -130° С. ТЭС летуч, и при 20° С насыщенный его парами воздух содержит свыше 5 г/м3 вещества. Пары в 11,2 раза тяжелее воздуха. В малых концентрациях имеет арома­тический, сладковатый запах; в высоких — резкий, неприятный. Образу­ет зоны стойкого химического заражения. Дегазация ТЭС, в результате которой он превращается в неорганические соединения, возможна при обработке поверхностей растворами хлористого водорода в дихлорэтане. Лабораторную посуду рекомендуют дегазировать бромной водой или рас­творами хлорной извести. Среднесмертельная концентрация для крыс при внутрибрюшинном способе введения составляет около 10 мг/кг мас­сы. Несмертельные поражения, сопровождающиеся тяжелыми и стойки­ми нарушениями функций нервной системы, развиваются при действии вещества в значительно меньших дозах. Люди более чувствительны к действию токсиканта, чем экспериментальные животные. Отравления людей наблюдались при ингаляции паров ТЭС в концентрации около 0,0015 г/м3.

Токсикокинетика

В виде пара вещество может проникать в организм ингаляционно и через неповрежденную кожу; в жидком виде — через кожу; через рот — с продовольствием, контаминированным токсикантом. В течение 3—4 сут ТЭС в неизмененном виде обнаруживается в крови и тканях. Легко про­никает через гематоэнцефалический барьер в мозг. Постепенно в резуль­тате метаболизма в печени и других органах ТЭС превращается в три-этилсвинец, с образованием которого и связывают развитие патологии. Триэтилсвинец длительно (до 20 сут) определяется в крови, постепенно локализуясь в печени и ЦНС. Наибольшее количество вещества депони­руется в таламусе, гипоталамусе, стриатуме, фронтальных отделах коры больших полушарий мозга — структурах, плотно иннервируемых дофа-минергическими нервными окончаниями. В дальнейшем вещество раз­рушается до неорганического свинца, который частично откладывается в тканях, а частично выводится с мочой и калом.

Основные проявления интоксикации

Вещество не оказывает местного действия ни на кожные покровы, ни на слизистые оболочки глаз, органов дыхания или желудочно-кишечного тракта. Симптомы резорбтивного действия вещества появляются после скрытого периода, продолжающегося от 10 ч до 10 сут (чаще до 2 сут). В основе острого токсического процесса лежат нарушения функций ЦНС, главным проявлением которых является острый интоксикационный психоз.

Различают молниеносную (развивается при действии чрезвычайно вы­соких доз ТЭС) и затяжную формы острого отравления. Весь период раз­вития тяжелой интоксикации разделяют на скрытый период, начальный период, период разгара заболевания, период выздоровления (Е. В. Ерма­ков, 1963).

В начальном периоде пострадавшие предъявляют жалобы на слабость, быструю утомляемость, головную боль, потерю аппетита, усиленное слю­нотечение, расстройства сна (бессонница, кошмарные сновидения). По­зже присоединяются артралгии, миалгии, боли в области груди и живота. Характерны вегетативные нарушения, такие как повышенная саливация, потливость и т. д. Ранними объективными признаками отравления явля­ются гипотония (АД до 80/40 мм рт. ст.), брадикардия (до 40 уд/мин) и гипотермия (до 35° С). В ряде случаев эти нарушения могут длительно со­храняться (недели) и быть единственными признаками поражения. При более тяжелых вариантах течения у отравленных обнаруживаются при­знаки органического поражения центральной нервной системы: атаксия, тремор, амимия, оглушенность или эйфория, нарушение памяти, такти­льные иллюзии (ощущение инородного тела во рту). При легких отравле­ниях процесс более не прогрессирует, но период выздоровления продол­жается 2—4 нед.

Период разгара характеризуется клинической картиной острых нер­вно-психических нарушений. Формируется делириозный симптомо-комплекс: устрашающие зрительные (реже тактильные, обонятельные, слуховые) галлюцинации, бред преследования, физического воздейст­вия, психомоторное возбуждение, нарушение ориентации в окружающей обстановке. Температура тела резко повышается (до 40° С). Усиливаются признаки органического поражения мозга: отмечается атаксия, дизарт­рия, нарушение координации движений, птоз, парез лицевого нерва, па­тологические рефлексы, появляются приступы беспорядочных сокраще­ний различных групп мышц или мышц всего тела. При крайне тяжелых отравлениях ТЭС психомоторное возбуждение может смениться депрес­сией, адинамией, гипотонией (пульс становится учащенным, нитевид­ным). Нарушается дыхание, развивается цианоз, иногда формируется отек легких (признак острой сердечной недостаточности). На этом фоне пострадавшие нередко погибают. Со стороны других внутренних органов особых изменений обычно не наблюдается (кроме незначительного уве­личения печени).

Если не наступил летальный исход, болезнь переходит в период вы­здоровления, который продолжается в течение двух и более месяцев. У больных нарушена память, отмечаются утомляемость, вялость, затормо­женность (признаки кататонии), кошмарные сновидения, галлюцина­ции. Хотя возможны и благоприятные исходы, часто случаи отравления заканчиваются стойкими нарушениями психики.

Механизм токсического действия

ТЭС обладает прямым цитотоксическим действием на нервные клет­ки, вызывая их повреждение вплоть до некробиоза и некроза. В большей степени повреждаются структуры мозга, в которых вещество преимуще­ственно накапливается (см. выше). Гибель нервных клеток лежит в осно­ве органического синдрома поражения мозга. Механизм цитотоксично-сти ТЭС до конца не выяснен. Полагают, что в основе процесса лежит нарушение пластического обмена в клетках, обусловленное ковалентным связыванием свинца с биомолекулами, в состав которых входят амино-, карбокси-, имидазол-, фосфатные и SH-группы. Результатом такого взаимодействия является денатурация молекул, нарушение их свойств и функций. Свинец, высвободившийся в нервных клетках, в результате ме­таболических превращений, из связи с алкильными радикалами, конку­рирует здесь с двухвалентными металлами, такими как Са2+ и Zn2+. В итоге угнетается активность большого числа ион-зависимых энзимов (аденилатциклазы, Na-K-АТФазы и т. д.), нарушается синтез белка в клетках, повреждаются процессы, проходящие в митохондриях (угнете­ние окисления жирных кислот, декарбоксилирования пировиноградной кислоты, снижаются запасы макроэргов) и т. д.

Существенно страдает обмен дофамина в ЦНС, свидетельством чего является увеличение потребления тирозина тканями мозга; усиливается выброс дофамина окончаниями дофаминергических нейронов в стриа-туме, гипоталамусе, лобных отделах коры мозга; нарушается обратный захват нейромедиатора соответствующими нейронами клеток. Одновре­менно повышается тонус холинергических структур: уровень ацетилхо­лина в ткани мозга возрастает, активность холинэстеразы снижается. Повреждение дофаминергических и холинергических систем мозга обу­словлено тесным структурно-функциональным взаимодействием этих двух нейромедиаторных систем ЦНС.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

• использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты кожи; средства защиты органов дыхания) в зоне химического заражения;

• участие медицинской службы в проведении химической развед­ки в районе расположения войск, экспертиза воды и продоволь­ствия на зараженность ОВТВ;

• запрет на использование воды и продовольствия из непроверен­ных источников;

• обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности.

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.

Специальные лечебные мероприятия:

• своевременное выявление пораженных;

• применение средств патогенетической и симптоматической те­рапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособно­сти, в ходе оказания первой (само- и взаимопомощь), доврачеб­ной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;

• подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты

Для целей медицинской защиты необходимо использовать средства, препятствующие всасыванию вещества во внутренние среды организма, и симптоматические средства, облегчающие течение токсического про­цесса. Специфические противоядия ТЭС не разработаны.

Для частичной санитарной обработки открытых участков кожи, зара­женной ТЭС, в зависимости от условий можно использовать: ИПП, бен­зин и керосин с последующим обмыванием кожи теплой водой с мылом, 10—15% раствор дихлорамина или монохлорамина в 70° спирте. Для про-


 


мывания глаз рекомендуют 0,25—0,5% водный раствор монохлорамина. С целью предотвращения всасывания яда в желудочно-кишечном тракте вызывают рвоту, назначают активированный уголь, проводят зондовое промывание желудка.

Медикаментозные средства. Хотя в моче отравленных в течение дли­тельного времени в малых количествах определяется свинец, назначение комплексообразователей (унитиол, пентацин и т. д.) неэффективно. Тем более неэффективно назначение этих средств на догоспитальном этапе, поскольку действующим фактором, инициирующим развитие токсичес­кого процесса, являются органические соединения свинца (тетраэтил-свинец, триэтилсвинец), не связывающиеся комплексонами.

При появлении признаков психомоторного возбуждения (на догоспи­тальном этапе) назначают седативные средства: барбитураты, бензодиа-зепины, нейролептики, 25% раствор сернокислой магнезии (по 3—5 мл внутривенно). Облегчая течение интоксикации, эти средства тем не ме­нее не устраняют проявлений токсического процесса, обусловленных ор­ганическим повреждением нервной ткани. Применение наркотических анальгетиков противопоказано!


 

 

Часть II РАДИОБИОЛОГИЯ


 

 

... ,. м>.:.:'- :ш V.


Раздел III. ОБЩАП РАДИОБИОЛОГИЯ

Вся биота на Земле, включая человека, постоянно находится в сфере воз­действия естественного и техногенного радиационного фона. Постоянно возрастающее число людей подвергается облучению в процессе профес­сиональной деятельности, при применении радиоактивных источников в промышленном производстве и научных исследованиях. В онкологической практике все шире используется способность радиации убивать живые клетки, причем наряду со злокачественно перерожденными клетками не­избежно повреждаются и здоровые. Реально имели место радиационные аварии, при которых персонал аварийных установок получал высокие, порой смертельные дозы облучения, а обширные территории подверга­лись загрязнению радиоактивными продуктами в опасных для здоровья человека количествах. Еще более опасны по сравнению с техногенными воздействиями и авариями последствия применения ядерного оружия. Энергия ионизирующих излучений превосходит значения энергий хи­мических и физико-химических связей между атомами и молекулами. Поэтому воздействие ионизирующей радиации не может не сказаться на процессах, происходящих в облучаемых структурах. Значимость радиаци­онного фактора для всего живого и неживого и, прежде всего, для здоро­вья человека определяет необходимость четких представлений о всех сто­ронах и последствиях воздействия ионизирующих излучений. Предмет радиобиологии составляют многообразные проявления действия излучений на всех уровнях организации живого — от молекулярного до орга-низменного, а часто и популяционного, механизмы возникновения этих про­явлений, влияние на развитие конкретных биологических эффектов условий воздействия радиации (вида излучения, его дозы, мощности дозы, ее распре­деления в пространстве, продолжительности облучения), модифицирующие воздействия на эффекты облучения факторов нерадиационной природы. В исследованиях радиобиологических процессов удается проводить тщательный количественный анализ полученных материалов. Существу­ющая в дополнение к этому возможность воздействовать излучением как на все органы и ткани, так и на точно ограниченный участок определяет высокую надежность и информативность сведений, получаемых с помо­щью радиобиологических методик.

 

Глава 13. ПРЕДМЕТ, ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ РАДИОБИОЛОГИИ


 


На грани со смежными науками сформировались радиационная биохи­мия, радиационная иммунология, радиационная гематология, радиацион­ная генетика, радиационная цитология и др. Значение радиобиологиче­ской составляющей в этих направлениях не исчерпывается потребностями решения частных задач определения влияния излучений на соответству­ющие системы или процессы. Эффекты, наблюдающиеся после воздей­ствия излучений, позволяют понять механизмы функционирования этих систем и сущность этих процессов/Многие достижения последних деся­тилетий в биохимии, молекулярной биологии, иммунологии, генетике, геронтологии, вообще в медицине стали возможны лишь благодаря тес­ным связям этих наук с радиобиологией. Это — и открытие механизмов ферментативной репарации ДНК, и выяснение и конкретизация наибо­лее ранних этапов развития кроветворных клеток, и раскрытие сложных межклеточных кооперативных взаимодействий в иммунном ответе, и изучение процессов физиологической регенерации, и исследования мно­гих других фундаментальных научных явлений.

Целью радиобиологических исследований являются познание законо­мерностей биологического действия ионизирующих излучений и обосно­вание таких важных прикладных аспектов, как:

• прогнозирование последствий радиационных воздействий;

• нормирование радиационных воздействий при работе с источни­ками ионизирующих излучений;

• разработка режимов поведения и защитных мероприятий при вынужденном пребывании в зонах воздействия ионизирующих излучений;

• разработка средств и методов профилактики радиационных по­ражений, диагностики и прогнозирования тяжести поражений, обоснование проведения при них неотложных мероприятий пер­вой помощи и последующего лечения;

• разработка наиболее рациональных режимов терапевтического облучения и др.

Фундаментальные положения радиобиологии являются результатом анализа тщательно проведенных на четкой количественной основе экс­периментальных исследований и клинических наблюдений.

В альянсе радиобиологии с другими дисциплинами оформились отде­льные самостоятельные направления, такие, как радиационная гигиена и радиационная экология, радиобиология опухолей, космическая радиоби­ология и др. Одно из таких направлений — военная радиобиология. Таким образом, сегодня радиобиологию справедливо относят к числу фунда­ментальных наук, и изучение ее полезно не только для ориентировки в проблемах медицинской противорадиационной защиты.

 

Глава 14. ВИДЫ ИОНИЗИРУЮЩИХ ИЗЛУЧЕНИЙ И ИХ СВОЙСТВА

 

 

Ионизирующие излучения (ИИ) получили свое название по свойству, от­личающему их от большинства остальных излучений — способности вы­зывать ионизацию атомов и молекул в облучаемом веществе. Все ИИ по­дразделяются на электромагнитные и корпускулярные.

 

14.1. Электромагнитные ионизирующие излучения

 

В зависимости от источника электромагнитные ИИ подразделяются на тормозное, характеристическое и у-излучение. Тормозное излучение воз­никает при замедлении в электрическом поле (например, окружающем атомные ядра) ускоренных заряженных частиц. Характеристическое излу­чение обусловлено энергетическими перестройками внутренних элект­ронных оболочек возбужденных атомов, а у-излучение является продук­том ядерных превращений радиоактивных элементов (радиоизотопов).

Совокупность тормозного и характеристического излучений называ­ют рентгеновским излучением (в англоязычной литературе чаще употреб­ляют термин «Х-излучение»). В земных условиях оно всегда имеет искус­ственное происхождение, в то время как у-излучение может иметь как искусственное, так и естественное происхождение.

Наиболее важные свойства электромагнитных ИИ стали известны чело­вечеству уже через 50 сут после их обнаружения В. К. Рентгеном. 28 декабря 1895 г. он вручил председателю вюрцбургского физико-медицинского об­щества тезисы, содержащие характеристику Х-излучения, актуальную и в наши дни. Эта характеристика справедлива и для других электромагнит­ных ИИ; основные ее положения приведены в табл. 59.


 

Таблица 60


       
   
 

Несмотря на значительные различия свойств рентгеновского излуче­ния и видимого света, немецкому физику Максу Лауэ в 1912 г. удалось выяснить, что они тождественны по своей природе, различаясь лишь длиною волн. Самые длинные из волн рентгеновского излучения на по­рядок короче, чем волны видимого света, что объясняет их разное пове­дение на зеркальных поверхностях, в линзах и на дифракционных решет­ках. С этим же связано и наличие у рентгеновских и у-лучей ионизирую­щих свойств.

Действительно, энергия фотона (Е) прямо пропорциональна частоте электромагнитных колебаний (v) и обратно пропорциональна длине их волны (X):

Е = hv = hc/X,

где h — постоянная Планка, с — скорость света.

В электрон-вольтах эту энергию можно рассчитать по формуле:

Е = 12 400/Х,

где величина X выражена в нм.

Поскольку минимальная энергия ионизации атома в веществе равна 34 эВ, легко определить, какие из электромагнитных излучений облада­ют ионизирующими свойствами: это те из них, длина волны которых меньше 365 нм. Несмотря на то, что энергия некоторых квантов ультра­фиолетового излучения достаточна для ионизации вещества, термин «ионизирующие» закрепился лишь за первыми двумя из представлен­ных в табл. 60 излучений.

Как будет показано далее, ионизация веществ лежит в основе биоло­гической активности ИИ. Этот же феномен используется для их выявле­ния и количественной оценки (дозиметрии).

Взаимодействие электромагнитного ИИ с атомами вещества может протекать в формах фотоэффекта, комптон-эффекта и образования элек-трон-позитронных пар.

Фотоэффект — поглощение одной из внешних электронных оболо­чек атома всей энергии фотона с превращением ее в кинетическую энер­гию «выбитого» из атома электрона. Этот эффект преобладает при энер­гии фотонов до 0,05 МэВ.

Комптон-эффект — передача электрону лищь части энергии фотона; остальная энергия передается вторичному («рассеянному») фотону, кото­рый взаимодействует с атомами по механизму фотоэффекта или комп­тон-эффекта. При энергиях квантов от 0,1 до 2,0 МэВ (например, в слу­чае проникающей радиации ядерного взрыва) на долю комптон-эффекта приходится до 99—100% поглощенной веществом энергии у-излучения.

Образование электрон-позитронных пар при прохождении у-кванта в непосредственной близости от ядра атома — это основной вид взаимо­действия фотонов с веществом при их энергии более 50 МэВ, его удается наблюдать лищь в лабораторных условиях.

Образующиеся при поглощении квантов электромагнитного излуче­ния ускоренные заряженные частицы (фотоэлектроны, комптоновские электроны) являются вторичным, но первостепенным по значимости фактором ионизации и возбуждения атомов в облучаемом веществе. Поэ­тому рентгеновы и у-лучи называют косвенно ионизирующими излучениями.

Энергия фотонов определяет не только их ионизирующую, но и про­никающую способность. Высокоэнергетические («жесткие» — по опреде­лению В. К. Рентгена) электромагнитные излучения легко проникают вглубь тела человека и животных, вызывая ионизацию во всех клетках ор­ганизма. Напротив, «мягкие» рентгеновы лучи, которые получают при напряжении на аноде рентгеновской трубки величиной в несколько кВ, задерживаются в основном кожей, не оказывая существенного прямого действия на глубоко лежащие ткани.

При прохождении электромагнитных ИИ через вещество интенсив­ность их потока уменьшается в соответствии с уравнением:

 

где I — интенсивность прошедшего сквозь экран потока излучения; 10 — интенсивность пвдающего потока излучения; е — основание натурального логарифма;

ц — коэффициент ослабления, величина которого зависит от энергетического

спектра ИИ и свойств вещества; х — толщина экрана.

Практически удобным показателем экранирующей способности мате­риалов является толщина их слоя, при которой излучение ослабляется вдвое (слой половинного ослабления). Эта величина связана с коэффициен­том ослабления ИИ зависимостью:

d0,5 = 0,693/ц.

Коэффициент ослабления электромагнитных ИИ растет с увеличени­ем порядкового номера в таблице Менделеева, а значит, и атомной массы входящих в вещество элементов. Поэтому наиболее эффективно экрани­руют от электромагнитных ИИ вещества, содержащие тяжелые металлы («защита экранированием»). Свинец и барий вводят в состав материалов, используемых при сооружении помещений для лучевой диагностики и терапии. «Защита экранированием» дополняется «защитой расстоянием», основанной на зависимости интенсивности потока ИИ от расстояния до его источника, и «защитой временем» — минимизацией времени воздей­ствия ИИ на персонал.

 

14.2. Корпускулярные ионизирующие излучения

К корпускулярным ИИ относят нейтроны и ускоренные заряженные час­тицы.

Нейтронное излучение возникает при бомбардировке атомного ядра ускоренной заряженной частицей или фотоном высокой энергии. Поми­мо лабораторных условий, такой путь реализуется при взрывах атомных боеприпасов, где источником этих частиц служат цепные реакции деле­ния ядер 235U или 239Ри. Другой путь образования нейтронов -- синтез ядер легких элементов — дейтерия (jD2), трития ОТ3) и лития (3U6), про­исходящий при взрывах термоядерных (водородных) боеприпасов.

Нейтроны могут быть классифицированы по их энергии (табл. 61).

Таблица 61

Классификация нейтронов в зависимости от энергии

 

Название Энергия частицы
Тепловые <0,1 эВ
Медленные 0,1-500,0 эВ
Промежуточные 0,5-100,0 кэВ
Быстрые 0,1-10,0 МэВ
Очень больших энергий 10-1000 МэВ
Сверхбыстрые (релятивистские) >1000 МэВ

 

Большинство нейтронов, образующихся при взрывах атомных бое­припасов, относится к быстрым нейтронам, а при взрывах водородных боеприпасов — к нейтронам очень больших энергий.

Так как нейтроны не имеют заряда, они не оказывают непосредствен­ного влияния на электронную оболочку атомов, взаимодействуя только с ядрами. Сталкиваясь с ядрами, нейтроны либо отталкиваются от них (рассеяние), либо поглощаются ими (участие в ядерных перестройках). Ниже раскрывается содержание процессов взаимодействия нейтронов с атомами вещества.

Упругое рассеяние. При столкновении с ядрами углерода, азота, кисло­рода, фосфора нейтроны теряют 10—15% , а при столкновении с ядрами водорода — до 2/3 своей энергии. Потерянная нейтронами энергия пере­дается «ядрам отдачи» — положительно заряженным частицам, имеющим высокую ионизирующую способность. Упругое рассеяние — основной путь потери энергии нейтронами, возникающими при атомных и водо­родных взрывах.

Неупругое рассеяние. В этом случае часть энергии расходуется нейтро­нами на возбуждение (разновидность колебательного движения) ядер-мишеней. В исходное состояние ядра возвращаются испуская фотоны у-излучения.

Ядерные перестройки. При поглощении ядрами нейтронов происходит выброс протонов, а-частиц, у-квантов, возникают искусственные радио­активные изотопы (это явление называется наведенной активностью).

Образующиеся при взаимодействии нейтронов с веществом ускорен­ные заряженные частицы — ядра отдачи — вносят основной вклад в иони­зацию и возбуждение атомов вещества. Поэтому нейтроны, так же как рентгеновы и у-лучи, называют косвенно ионизирующим излучением.

Проникающая способность нейтронов несколько меньше, чем у у-из-лучения, но существенно больше, чем у ускоренных заряженных частиц. При ядерных и водородных взрывах нейтронный поток распространяется на сотни метров, легко проникая сквозь стальную броню и железобетон. Энергия нейтронов наиболее эффективно передается ядрам легких ато­мов. Поэтому вещества, богатые атомами водорода, бериллия, углерода, находят применение в экранировании от нейтронного излучения. Тяже-


 


лые металлы, плохо задерживающие нейтроны, могут применяться для ослабления вторичного у-излучения, возникающего в легких материалах в результате неупругого рассеяния нейтронов и ядерных перестроек.

Ускоренные заряженные частицы — это перемещающиеся в простран­стве источники электрического поля (поток электронов — р-частиц, протонов, ядер атома гелия — а-частиц). Естественными источниками ускоренных заряженных частиц являются некоторые из природных ра­диоизотопов. К искусственным источникам относятся искусственные радиоизотопы и ускорители заряженных частиц.

При прохождении через вещество заряженные частицы могут взаимо­действовать с его атомами. Ниже раскрываются формы этого взаимодей­ствия.

Упругое рассеяние — изменение траектории заряженной частицы в ре­зультате отталкивания от атомных ядер без потери энергии. Чем меньше масса частицы, тем больше ее отклонение от прямого направления. Поэ­тому траектории р-частиц в веществе изломаны, а протонов и а-частиц — практически прямые.

Неупругое торможение. Электрон при прохождении вблизи атомного ядра теряет скорость и энергию. При этом может испускаться фотон тор­мозного излучения, летящий в том же направлении, что и электрон.

Ионизация и возбуждение атомов в результате взаимодействия частицы с их электронными оболочками — основной путь потери энергии уско­ренных заряженных частиц в веществе. Под действием их электрического поля происходит возмущение электронных оболочек атомов с переходом последних в возбужденное или ионизированное состояние. Способность ускоренных заряженных частиц непосредственно взаимодействовать с электронными оболочками атомов позволила определить их как первич­но ионизирующие излучения.

Проникающая способность ускоренных заряженных частиц, как прави­ло, невелика. Она прямо пропорциональна энергии, массе и квадрату скорости частицы. Напротив, связь проникающей способности с абсо­лютной величиной заряда частиц является отрицательной. Пробег р-час­тиц в воздухе составляет десятки сантиметров, а а-частиц — миллиметры. Одежда надежно защищает человека от воздействия этих излучений изв­не. Однако поступление их источников внутрь организма является опас­ным, поскольку пробег а- или р-частиц в тканях превышает размеры кле­ток, что создает условия для воздействия излучения на чувствительные к нему субклеточные структуры.

 

W.3. Плотноионизирующие

и редкоионизирующие излучения

 

Первичные изменения атомов и молекул сводятся к ионизации или воз­буждению и качественно не зависят от вида действующего на них ИИ. Однако при одном и том же количестве энергии, поглощенной единицею массы вещества, микропространственное распределение этой энергии в облученном объеме различно. Это различие определяется линейной пере­дачей энергии (ЛПЭ) — количеством энергии, передаваемой частицей ве­ществу в среднем на единицу длины пройденного в нем пути:

ЛПЭ = ДЕ/Дх,

где Е — энергия частицы (эВ); х — путь частицы (мкм).

ЛПЭ зависит от вида ИИ и плотности вещества. Значения этого по­казателя, приводимые в справочных таблицах, обычно соответствуют величине ЛПЭ конкретного ИИ в воде. ЛПЭ электромагнитных ИИ и нейтронов определяется величиной ЛПЭ первичных ионизирующих факторов (электронов и ядер отдачи, соответственно).

Зная величину ЛПЭ, можно определить среднее число ионов, образу­ющихся на единицу длины пути частицы ИИ. Для этого надо разделить величину ЛПЭ на величину энергии, необходимой для образования од­ной пары ионов (как отмечалось, эта величина составляет 34 эВ). Коли­чество пар ионов, образующихся в среднем на 1 мкм пути частицы ИИ в веществе, называется линейной плотностью ионизации (ЛПИ).

В зависимости от величины ЛПЭ все ионизирующие излучения делят на редко- и плотноионизирующие (табл. 62).

Таблица 62

Редкоионизирующие и плотноионизирующие излучения

 

 

Критерий Ионизирующие излучения
редкоионизирующие плотноионизирующие
Величина ЛПЭ, КэВ/мкм Менее 10 Более 10
Название ИИ Все электромагнитные ИИ; Протоны, другие ядра отдачи;
  Р-излучение а-частицы;
    нейтроны

Редкоионизирующие излучения отличаются сравнительно высокой проникающей способностью, и в силу этого их энергия распределяется в объеме облучаемых тел более равномерно, чем в случае воздействия плот-ноионизирующих ИИ. Для микроскопических тел (по размерам сопоста­вимых с клетками) эта разница несущественна и различия в эффекте рав­ных по энергии количеств излучения определяются исключительно вели­чиной ЛПЭ. С величиной ЛПЭ прямо связана и относительная биологиче­ская эффективность (ОБЭ) излучения в отношении микроскопических биообъектов.

При воздействии на вещество нейтронов образуются ядра отдачи, ве­личина ЛПЭ которых велика. Поэтому и нейтроны относят к плотноиони-зирующим ИИ. Вместе с тем нейтроны обладают и большой проникающей способностью; образующиеся при их действии плотноионизирующие час­тицы возникают на разной глубине в толще облучаемого объекта.

WA. Количественная оценка ионизирующих излучений. Основы дозиметрии

 

Выявление ИИ и количественная оценка уровня радиационных воздейст­вий называется дозиметрией. Для количественной характеристики уровня лучевого воздействия введено понятие дозы излучения. Применяются три основных вида дозы — экспозиционная, поглощенная и эквивалентная.

Экспозиционная доза (X) — мера количества ИИ, физическим смыс­лом которой является суммарный заряд ионов одного знака, образую­щихся при облучении воздуха в его единичной массе:

X = Д07дт,

где ДО — суммарный заряд всех ионов одного знака, возникающих в воздухе при полном торможении всех вторичных электронов, образовавшихся в малом объе­ме пространства, Дт — масса воздуха в этом объеме.

В системе СИ единицей экспозиционной дозы является кулон, делен­ный на килограмм (Кл/кг). Более часто, однако, применяется внесистем­ная единица экспозиционной дозы — рентген (Р), соответствующая об­разованию 2,1 • 109 пар ионов в 1 см3 сухого воздуха при нормальных условиях. 1Кл/кг = 3876 Р; 1Р = 2,58 • Ю-4 Кл/кг.

Изменения, вызываемые излучением в воздухе и в других средах, ко­личественно различны. Это связано с разным количеством энергии, пе­редаваемой излучением одинаковым по массе количествам разных ве­ществ. Учесть этот фактор можно выражая количество ИИ в единицах поглощенной дозы (D). Физический смысл поглощенной дозы — количе­ство энергии, передаваемой излучением единичной массе вещества:

D = ДЕ/Дт,

где ДЕ — энергия излучения, поглощенная малой массой вещества Дт.

В системе СИ поглощенную дозу выражают в греях (Гр). 1 Гр = 1 Дж/кг. Часто пользуются внесистемной единицей поглощенной дозы — рад (аббревиатура eradiation absorbed dose»). Рад равен сантигрею (1 рад = Ю-2 Гр).

Непосредственно измерить биологически значимые величины погло­щенных доз не всегда возможно из-за незначительности соответствую­щей им энергии. Так, при общем облучении человека массой 76 кг в смертельной дозе 4 Гр его телу сообщается энергия 305 Дж. Ее достаточно лишь для нагревания тела на 0,001 С. Поэтому непосредственно измеря­ется, как правило, экспозиционная доза ИИ, а поглощенная доза рассчи­тывается с учетом свойств облучаемой среды. В воздухе 1 рентген соот­ветствует 0,89 рад, а в тканях организма в среднем 0,95 рад.

Эквивалентная доза. Различные ИИ вызывают в биосистемах количе­ственно различные эффекты даже при одинаковой поглощенной дозе. Это связано, главным образом, с такими характеристиками ИИ, как ЛПЭ и коэффициент ослабления ц. Для малоразмерных биологических объек­тов (например, для макромолекул, клеточных органелл и клеток) больше­му значению ЛПЭ воздействующего на них излучения соответствует большее число актов ионизации и возбуждения, возникающих в пределах конкретного биообъекта. Соответственно, большим оказывается и по­вреждающий эффект плотноионизирующих излучений в отношении кле­ток и субклеточных структур. Данное различие выражается величиной ОБЭ. Для рентгеновского и у-излучения ее принимают равной 1, а для каждого из остальных ИИ значение ОБЭ рассчитывают как отношение равноэффективных поглощенных доз рентгеновского и рассматриваемо­го ИИ. Значения ОБЭ для некоторых видов ИИ представлены в табл. 63.

Таблица 63

Относительная биологическая эффективность ионизирующих излучений для клеток

 

Ионизирующее излучение Величина ОБЭ
Рентгеновское, у- и р-излучение
Нейтроны медленные
Нейтроны быстрые и очень больших энергий
а-излучение

Эквивалентная доза (Н) позволяет учесть различия биологической ак­тивности ИИ:

Н = D-ОБЭ,

где D — поглощенная доза ИИ в данной точке биообъекта.

В системе СИ единицей эквивалентной дозы служит зиверт (Зв), а внесистемной единицей является бэр (аббревиатура «биологический экви­валент рада»). 1 Зв = 100 бэр.

Приборы, предназначенные для измерения дозы облучения объекта внешним источником, называются измерителями дозы (дозиметрами).

Мощность дозы излучения (уровень радиации). Этот показатель харак­теризует интенсивность лучевого воздействия. Мощность дозы понимают как дозу (экспозиционную, поглощенную или эквивалентную), регист­рируемую за единицу времени. В системе СИ мощность экспозиционной дозы выражают в Кл/(кг • с), т. е. А/кг. Весьма часто пользуются внесис­темной единицей мощности дозы — Р/ч и ее производными (мР/ч, мкР/ч). Единицами мощности поглощенной дозы служат Гр/с, рад/с и их производные. При длительных воздействиях недифференцированных по­токов ИИ используют внесистемные единицы мощности эквивалентной дозы — Зв/год и бэр/год.

В зависимости от величины мощности дозы различают кратковремен­ное, пролонгированное и хроническое облучение. Кратковременным облуче­ние считается при мощности дозы свыше 0,02 Гр/мин. Непрерывное ра­диационное воздействие в течение нескольких месяцев или лет называют


 


хроническим, а пролонгированное облучение занимает промежуточное положение между первыми двумя. В случае облучения организма челове­ка, если не менее 80% всей дозы регистрируются не более чем за 4 сут, об­лучение называется однократным.

В зависимости от распределения дозы во времени различают непре­рывное и фракционированное облучение. Если доза ИИ разделена на части (фракции), чередующиеся с интервалами времени, в течение которых об­лучения не происходит, облучение называют фракционированным. Если эти интервалы меньше суток, то по результатам действия на человека фракционированное облучение приближается к непрерывному.

Значение мощности дозы излучения состоит в том, что при равной дозе облучения радиобиологические эффекты выражены тем сильнее, чем больше мощность дозы излучения. Основные дозиметрические вели­чины и единицы их измерения представлены в табл. 64.

Таблица 64

Основные дозиметрические величины и единицы их измерения

 

 

 

 

 

Дозиметрическая величина Единица, ее наименование, обозначение Соотношение единиц
внесистемная СИ
Экспозиционная доза Рентген Кулон на килограмм 1 Кл/кг .= 3876 Р
  (Р) (Кл/кг)  
Мощность Рентген в час Ампер на килограмм 1 А/кг= 1,4«107Р/ч
экспозиционной дозы (Р/ч) (А/кг)  
Поглощенная доза Рад (рад) Грей (Гр) 1 Гр = 100 рад
Мощность Рад в час Грей в секунду 1 Гр/с = 3,6«105 рад/ч
поглощенной дозы (рад/ч) (Гр/с)
Эквивалентная доза Бэр (бэр) Зиверт (Зв) 1 Зв = 100 бэр
Мощность Бэр в год (бэр/год); Зиверт в секунду 1 Зв/с = 3.15-109 бэр/год
эквивалентной дозы зиверт в год (Зв/год) (Зв/с)

Приборы, предназначенные для измерения мощности дозы облуче­ния объекта из внешнего источника, называются измерителями мощности дозы (рентгенметрами).

 

Основные источники ионизирующих излучений

 

По происхождению источники ИИ подразделяются на естественные и искусственные. В промышленно развитых странах от естественных источ­ников население получает около 2/3 суммарной дозы облучения. Меди­цинские процедуры (лучевая диагностика и лучевая терапия) обусловли­вают около трети этой дозы, а вклад в нее атомной энергетики, других мирных форм применения источников ИИ и испытаний ядерного ору­жия пренебрежимо мал (рис. 64).

 

Совокупность потоков ИИ, происходящих из естественных источни­ков, называется природным радиационным фоном Земли. Согласно со­временным представлениям, последний играет важную роль в качестве движущей силы изменчивости биологических видов, а также одного из факторов поддержания неспецифической резистентности организма.

Извне на организм воздействует в основном у-излучение, источником которого преимущественно являются радиоактивные вещества, присут­ствующие в земной коре. В каменных зданиях интенсивность внешнего у-облучения в несколько раз ниже, чем на открытой местности, что объяс­няется экранирующими свойствами конструкционных материалов. Ис­пользуя специальные приемы экранирования, удается практически пол­ностью устранить внешнее у-облучение организма. По мере увеличения высоты над поверхностью моря роль земных источников внешнего облу­чения уменьшается. При этом возрастает космическая составляющая природного радиационного фона.

Большинство естественных источников ИИ таковы, что избежать их излучения невозможно: это радиоактивные вещества, входящие в состав организма. Их вклад в суммарную дозу от естественных источников со­ставляет около 2/3.

Искусственные (техногенные) источники ИИ включают в себя рент­геновские трубки, ускорители заряженных частиц, а также устройства, содержащие радионуклиды. Последняя группа подразделяется на откры­тые (имеющие непосредственный контакт с атмосферой) и закрытые (заключенные в герметичную оболочку) источники ИИ. Как правило, за­крытые источники ИИ используют с целью внешнего лучевого воздейст­вия на объекты. Они являются конструктивными элементами у-терапев­тических установок, дефектоскопов, атомных реакторов, а также некото­рых дозиметрических и радиометрических приборов.

Источниками слабого рентгеновского излучения могут служить ра­диолампы и электронно-лучевые трубки, широко представленные в про­изводственной и бытовой технике. Однако в штатных условиях эксплуа­тации интенсивность лучевого воздействия на человека со стороны этих устройств не выходит за основные дозовые пределы, регламентируемые нормами радиационной безопасности.

Основной вклад в дозу, получаемую человеком от искусственных ис­точников ИИ, в настоящее время вносят лечебные и диагностические процедуры. Лучевая нагрузка при некоторых из них указана в табл. 65. В экономически развитых странах дозы облучения населения с медицин­скими целями втрое выше, чем в мире в среднем.

Таблица 65

Ориентировочные значения поглощенной дозы излучения при некоторых медицинских процедурах

 

Медицинская процедура Доза излучения, сГр
Рентгенография грудной клетки
Флюорография грудной клетки
Рентгеноскопия грудной клетки 5-10
Рентгеноскопия брюшной полости 10-20
Лечение злокачественных опухолей 2000-10 000

 

Источники ИИ, наиболее актуальные в военное время. В случае приме­нения ядерного оружия или крупномасштабных аварий на объектах ядер--ной энергетики ожидается многократное возрастание интенсивности лу­чевых воздействий на организм. Основными радиационными факторами ядерного взрыва являются проникающая радиация и радиоактивное зара­жение местности (РЗМ).

 

Глава 15. РАДИОНУКЛИДЫ КАК ИСТОЧНИК РАДИАЦИОННОЙ ОПАСНОСТИ

 

 

15.1. Радиоактивность.

Параметры радиоактивного распада

 

Свойство самопроизвольного испускания некоторыми элементами ИИ называется радиоактивностью. Радиоактивные свойства впервые обнару­жены А. Беккерелем у урана в 1896 г. После того как в 1934 г. Ирен и Фредерик Жолио-Кюри открыли искусственную радиоактивность, были не только получены радиоактивные изотопы всех без исключения элемен­тов, но и заполнены свободные до того времени клетки в периодической системе Менделеева. В 40-х гг. XX в. удалось получить элементы с атом­ными номерами, превышающими 92 («трансурановые элементы»). Ра­диоактивность присуща также и нейтронам: за 11 мин один из двух сво­бодных нейтронов превращается в протон, испуская при этом электрон.

Установлено, что источником ИИ, испускаемых радиоизотопами, служат внутриядерные перестройки, сопровождающиеся распадом атом­ного ядра и образованием нового химического элемента. Химические элементы, имеющие атомные ядра, подверженные самопроизвольному радиоактивному распаду, получили название радионуклидов.

Радиоактивный распад вызывает непрерывное уменьшение числа ато­мов радиоактивного элемента. Интервал времени, в течение которого распадается половина атомов радионуклида, называется периодом полу­распада. Зная эту величину, можно рассчитать число нераспавшихся ато­мов радионуклида в любой момент времени t:

N=N0 '2-"т,

где N — число атомов в момент t; No — начальное число атомов; Т — лериод полураспада.

Период полураспада является одной из основных характеристик ра­диоактивного вещества, поскольку его величина строго постоянна и не зависит от условий внешней среды. Если период полураспада измеряется секундами — часами, говорят о короткоживущих радионуклидах, если го-


 


 
 

дами — о долгоживущих радионуклидах. Период полураспада основного природного изотопа урана — 238U — составляет 4,5 млрд лет. Медицин­ское значение скорости радиоактивного распада состоит в том, что при равном количестве радиоактивных веществ, поступивших в организм или загрязнивших кожные покровы, более длительное облучение (а следова­тельно, и более высокую дозу облучения) обусловит то из них, которое содержит радионуклид с большим периодом полураспада.

По характеру испускаемых ИИ радионуклиды делят на а- и ^-излуча­тели. Наряду с этими корпускулами, некоторые радионуклиды излучают также у-кванты. Характер излучения весьма важен для обнаружения ра­дионуклидов во внешней среде и в организме. у-Лучи легко проникают наружу из толщи тел, содержащих радиоактивные вещества. Поэтому на­личие у-составляющей ИИ радионуклидов способствует их выявлению и измерению их количества.

 

15.2. Количество радиоактивных веществ. Радиометрия

 

Выражать количество радиоактивных веществ в традиционных единицах (массы, веса или объема) неудобно из-за незначительности этих величин для биологически значимых количеств радионуклидов, а также из-за того, что последние, как правило, находятся в смеси с нерадиоактивными веществами и друг с другом. Поэтому критерием оценки количества ра­диоактивных веществ служит их радиоактивность (активность), т. е. спо­собность к испусканию ИИ. В системе СИ за единицу радиоактивности принят 1 распад в секунду (беккерель, Бк), а традиционной единицей служит кюри (Ки). Активность, отнесенная к единице объема или едини­це массы зараженного радионуклидами вещества, называется удельной активностью. Активность, отнесенная к единице площади зараженной радионуклидами поверхности, называется плотностью поверхностного радиоактивного заражения. Единицы радиоактивности и производные от них представлены в табл. 66.

Выявление радиоактивных веществ и количественная оценка их содер­жания в различных объектах и на поверхностях называется радиометрией. В связи с тем что радиоактивные вещества определяются по испускаемым ими ИИ, для радиометрических исследований могут применяться некото­рые дозиметрические приборы, в частности измерители мощности дозы у-излучения.

Активность — главный параметр, определяющий дозу облучения тка­ней, а следовательно, и повреждающий эффект радионуклидов при по­ступлении в организм и при наружном радиоактивном заражении тела. Вместе с тем, опасность радионуклидов зависит от агрегатного состояния и других физических свойств (адгезивности, липофильности) содержа­щих их радиоактивных веществ, а также от характера поступления, рас­пределения и выведения радионуклидов из организма.

15.3. Источники радионуклидов. Радионуклиды в природе и народном хозяйстве

 

Природные радионуклиды

Ранее отмечалась роль радионуклидов как источника естественного радиационного фона. Его земная составляющая включает в себя внешнее и внутреннее облучение от радионуклидов, присутствующих в земной коре и атмосфере.

Внешнее облучение организма на уровне моря обусловлено, в основ­ном, у-излучением радионуклидов уранового ряда, присутствующих в грунте и строительных материалах (рис. 65).

Помимо семейства 238U, в природе существуют еще два радиоактив­ных семейства — тория (232Th) и редкого изотопа урана — 235U. Разуме­ется, мощность дозы внешнего облучения зависит от концентраций ра­дионуклидов в том или ином участке земной коры. В местах прожива­ния основной массы населения они примерно одного порядка. Однако есть и такие места, где содержание природных изотопов урана значите­льно выше. В Бразилии, в 200 км к северу от Сан-Паулу, есть небольшая возвышенность, где уровень радиации в 800 раз превосходит средний и достигает 250 мЗв в год. Чуть меньшие значения (175 мЗв в год) регист­рируются на пляжах морского курорта Гуарапаи, также расположенного в Бразилии. Известны и другие места с многократно повышенным уров­нем радиации — в Индии, во Франции, Нигерии, на Мадагаскаре. По дан­ным Научного комитета ООН по действию атомной радиации (НКДАР ООН), средняя доза внешнего облучения, которую человек получает от земных источников ИИ естественного происхождения, составляет при­мерно 350 мкЗв в год.



Внутреннее облучение организма обусловливают преимущественно радиоизотопы, происходящие из земной коры (37К, 238U и радионуклиды уранового ряда). Включение в состав организма (инкорпорация) радио­нуклидов происходит в основном за счет их поступления с пищей. Поэто­му интенсивность внутреннего облучения зависит от состава почв и ха­рактера питания населения. Так, например, десятки тысяч людей на Крайнем Севере питаются в основном мясом северного оленя, в котором в высокой концентрации присутствуют изотопы уранового ряда — 210Ро и 206РЬ. Они попадают в организм оленей зимой, когда единственным ис­точником корма животных служат лишайники, накапливающие оба ра­дионуклида. Дозы внутреннего облучения от 210Ро и 206РЬ при этом в 35 раз превышают средний уровень. А в Западной Австралии, на почвах с повышенной концентрацией 238U, облучение, обусловленное этим ра­дионуклидом, в 75 раз превосходит средний уровень у аборигенов, пита­ющихся мясом и требухой овец и кенгуру.

Радионуклидом уранового ряда, проникающим в организм ингаляци­онным путем, является радон (222Rn). Этот инертный газ высвобождается из почвы и строительных материалов, накапливаясь в закрытых непро­ветриваемых помещениях. Воздействуя на бронхиальный эпителий а- и у-излучением, радон и радиоактивные продукты его распада оказывают канцерогенный эффект. Задолго до открытия радона вызываемое этим радионуклидом заболевание (позже идентифицированное как рак лег­ких) наблюдал у работников плохо вентилируемых шахт Парацельс, в 1567 г. описавший его в трактате «Uber die Bergsuht und andere Bergkranke-iten».

Вклад в дозу внутреннего облучения радионуклидов «космического» происхождения, т. е. образующихся в земной атмосфере под влиянием космического излучения, существенно меньше. Содержание в тканях жи­вого организма одного из них — 14С — отличается постоянством, но по­сле смерти, вследствие радиоактивного распада, экспоненциально сни­жается. Это служит основой для радиоуглеродного метода определения возраста палеонтологических находок.

Техногенные источники радионуклидов

В процессе хозяйственной деятельности человека возникает необхо­димость концентрировать радионуклиды, находящиеся в природном сы­рье (этот процесс называется обогащением), и накапливать их большие количества в ограниченных объемах. Некоторая часть радиоактивных изотопов, используемых в народном хозяйстве и научных исследованиях, никогда не встречается в естественных условиях. В отличие от естествен­но-радиоактивных веществ, встречающихся в природных минералах, ис­кусственно-радиоактивные вещества образуются в ходе ядерных реакций при целенаправленной бомбардировке природных изотопов нейтронами или тяжелыми ускоренными заряженными частицами.

К техногенным объектам, содержащим радиоактивные вещества, от­носятся атомные энергетические установки, атомные исследовательские реакторы, объекты радиохимического производства, а также боевые час­ти ядерного оружия. Кроме того, радиоактивные вещества широко при­меняются в практике лучевой диагностики (радиография), лучевой тера­пии (внешнее, внутреннее облучение), при у-дефектоскопии промыш­ленных изделий, при изготовлении постоянно светящихся (люминесцен­тных) красок. Радионуклиды служат весьма ценным средством научных исследований. Так, радиоизотопные методы применяются для изучения метаболизма у человека, животных и растений. В среднем, доза облуче­ния организма человека от радиоактивных изотопов техногенного проис­хождения на порядок меньше, чем от природных.

Роль радионуклидов техногенного происхождения как источника об­лучения организма существенно возрастает при радиационных авариях и применении ядерного оружия.


 

Глава 16. РАДИОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ


 

Глава 16.

РАДИОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

 

 

Радиобиологическими эффектами называются изменения, возникающие в биологических системах при действии на них ИИ. Сложность организ­ма как биологической системы предопределяет многообразие радиобио­логических эффектов. Критериями их классификации служат уровень формирования, сроки появления, локализация, характер связи с дозой облучения, значение для судьбы облученного организма, возможность передачи по наследству последующим поколениям и др.

16.1 Классификация радиобиологических эффектов

 

16.1.1. Уровень формирования

На молекулярном уровне облучение биосистем вызывает набор характер­ных изменений, обусловленных взаимодействием биомолекул с самим излучением либо продуктами радиолиза воды. К таким изменениям от­носят разрывы, сшивки, изменения последовательности мономеров в молекулах биополимеров, потерю ими фрагментов, окислительную мо­дификацию, образование аномальных химических связей с другими мо­лекулами. Доля поврежденных биомолекул положительно связана с их молекулярной массой. Например, после облучения в дозе 10 Гр в клетке оказываются поврежденными 0,015% молекул олигосахаридов, 0,36% — аминокислот, 1% — белков и 100% — нуклеиновых кислот. С уязвимо­стью ДНК и ее уникальной ролью генетической матрицы связана веду­щая роль повреждений ДНК как основы радиобиологических эффектов, формирующихся на более высоких иерархических уровнях биосистемы. Во время митоза повреждения ДНК в клетке проявляются хромосомны­ми аберрациями, основными видами которых являются фрагментация хромосом, формирование хромосомных мостов, дицентриков, кольцевых хромосом, внутри- и межхромосомных обменов и т. п. Однако многие клетки погибают после облучения еще до митоза, а следовательно, и до появления хромосомных аберраций.

На клеточном уровне воздействие ИИ вызывает интерфазную или ре­продуктивную гибель клеток, временный блок митозов и нелетальные мутации.

Действие ИИ на системном уровне характеризуется цитопеническим эффектом, в основе которого лежат, преимущественно, гибель клеток и радиационный блок митозов.

Радиобиологические эффекты, возникающие на уровне организма и популяции, классифицируются в соответствии с критериями, перечислен­ными ниже.

16.1.2» Сроки появления

По этому признаку радиобиологические эффекты, возникающие в орга­низме и популяции, принято подразделять на ближайшие и отдаленные. Ближайшие эффекты проявляются в сроки до нескольких месяцев после облучения и связаны с развитием цитопенических состояний в различ­ных тканевых системах организма. Примерами ближайших эффектов об­лучения могут быть острая лучевая реакция, острая лучевая болезнь, лу­чевая алопеция, лучевой дерматит.

Отдаленные эффекты возникают спустя годы после облучения, на фоне полной регрессии основных клинических проявлений острого по­ражения. Несмотря на причинную связь с облучением, отдаленные ра­диобиологические эффекты не являются специфическими для радиаци­онного воздействия — эта патология вызывается и нелучевыми фактора­ми. Примерами отдаленных последствий облучения являются опухоли, гемобластозы, гипопластические, дистрофические, склеротические про­цессы. Интегральным проявлением этих последствий служит сокращение продолжительности жизни организмов, перенесших острое лучевое пора­жение. В случае общего внешнего однократного облучения млекопитаю­щих данный эффект составляет 2—6% средней видовой продолжительно­сти жизни на каждый грей, хотя в области малых доз облучения (по раз­ным данным, менее 4-15 сГр) он, по-видимому, не проявляется.

16.1.3. Локализация

Радиобиологические эффекты могут быть классифицированы в зависи­мости от органа или части тела, в которых они регистрируются. Весьма актуальна такая классификация в практике лечения онкологических за­болеваний, когда пораженный опухолью участок тела облучается в высо­кой дозе при тщательном экранировании здоровых тканей. При локаль­ном облучении органа или сегмента тела наиболее сильное поражающее действие ИИ проявляется именно в нем (такой эффект называют мест­ным действием ИИ). Однако изменения возникают и в необлученных тканях. В последнем случае говорят о дистанционном действии ИИ. Его примером может служить уменьшение числа миелокариоцитов в костном мозге экранированной конечности после облучения животных. Данный

 
 

эффект обусловлен миграцией форменных элементов в опустошенные участки кроветворной ткани, подвергшиеся облучению, подавлением ми-тотической активности «радиотоксинами», поступающими с кровью в экранированные ткани из облученных, физиологическим стрессом, со­провождающим облучение. Конечно, эти факторы влияют и на ткани в зоне облучения, однако в ней непосредственное действие ИИ преоблада­ет над опосредованным.

Местное действие ИИ имеет решающее значение для возникновения не только ближайших, но и отдаленных радиобиологических эффектов. Поэтому для оценки риска канцерогенного эффекта, сопровождающего неравномерное облучение, каждому органу присвоен взвешивающий ко­эффициент, величина которого меньше 1. Умножением эквивалентной дозы облучения органа на соответствующий ему взвешивающий коэффи­циент получают эффективную дозу облучения органа. Суммируя эффек­тивные дозы для органов, подвергшихся облучению, получают эффектив­ную дозу неравномерного облучения организма. Последняя численно равна эквивалентной дозе равномерного облучения организма, при кото­рой вероятность развития потенциально смертельной опухоли соответст­вует рассматриваемому варианту неравномерного облучения.

16.1.4. Характер связи с дозой облучения

По данному критерию радиобиологические эффекты четко разграничены на стохастические (вероятностные) и нестохастические (детерминиро­ванные).

Признаками стохастического эффекта являются (1) беспороговость и (2) альтернативный характер. Беспороговость стохастических эффектов означает, что сколь угодно малые дозы облучения способны влиять на ча­стоту их возникновения. Альтернативный характер проявляется в том, что стохастические эффекты, подчиняясь закону «все или ничего», не мо­гут быть охарактеризованы таким показателем, как «выраженность». Примером стохастического эффекта облучения на клеточном уровне мо­жет служить гибель клетки; на уровне целостного организма — возникно­вение злокачественной опухоли. С увеличением дозы облучения вероят­ность возникновения стохастического эффекта растет (рис. 66, слева), но его качество остается неизменным. При достаточно больших дозах часть облученных организмов погибает до развития у них соответствующих стохастических эффектов, что объясняет «плато» на графике, показанное пунктиром.

Признаками нестохастического эффекта являются (1) пороговый ха­рактер и (2) градиентная связь амплитуды с дозой облучения. Если доза облучения превышает пороговую величину (Дп), то нестохастический эф­фект возникает со 100% вероятностью, причем его амплитуда монотонно возрастает с увеличением дозы (рис. 66, справа).

Знание дозовых «порогов» нестохастических эффектов*(т. е. минима­льных значений вызывающих их доз) весьма важно для диагностики и профилактики лучевых поражений. В табл. 67 представлены минималь­ные величины доз ИИ, вызывающих некоторые из нестохастических эф­фектов облучения организма человека.

 
 

Таблица 67


 


16.1.5» Значение для судьбы облученного организма

Как правило, радиобиологические эффекты неблагоприятным образом сказываются на биологическом объекте. Исключением из этого правила является герметический эффект. Радиационный гормезис проявляется повышением жизнеспособности организмов под влиянием облучения в малых дозах. О возможности такого феномена свидетельствуют следую­щие факты.

♦ Всхожесть и энергия прорастания семян может быть повышена их предпосевным облучением.

♦ Выращивание животных в условиях изоляции от естественного ра­диационного фона сопряжено со снижением неспецифической резистен­тности относительно контрольного уровня.

♦ У населения территорий, имеющих высокий уровень природного радиационного фона (до 175 мЗв в год), не наблюдается более высокой онкологической заболеваемости, чем в контрольных популяциях. Поско­льку повышение заболеваемости, сопряженное с повышенным облучени­ем, вытекает из гипотезы о беспороговости канцерогенного действия ИИ, этот факт не может быть объяснен без допущения о стимулирующем действии малых доз ИИ на неспецифическую резистентность организма (т. е. о горметическом эффекте).

♦ Прием радоновых ванн, сопровождающийся облучением организма в малых дозах, обладает положительным влиянием на функциональное состояние и резистентность организма.

Реальность горметического эффекта признается не всеми специали­стами.

Возможность передачи по наследству последующим поколениям. Изме­нения в генетическом аппарате клеток человеческого организма могут быть унаследованы потомством лишь при условии, что эти изменения возникают в половых клетках. Мутации соматических клеток в естествен­ных условиях не наследуются (такая возможность создается лишь при клонировании организма). Поэтому практически важно разграничивать соматические (возникающие в соматических клетках) и генетические (ин­дуцируемые при воздействии ИИ на половые клетки) радиобиологиче­ские эффекты. При общем облучении организма можно ожидать появле­ния как соматических, так и генетических эффектов.

Следует подчеркнуть, что все генетические эффекты облучения про­являются в виде врожденных признаков. В то же время далеко не все врожденные признаки являются проявлением генетических эффектов облучения. Наблюдения за лицами, родители которых были облучены до зачатия во время атомных бомбардировок Японии, не выявили значимо­го возрастания частоты врожденных дефектов. В то же время риск таких дефектов чрезвычайно высок при равном по дозе лучевом воздействии на эмбрион или плод — особенно при облучении беременной женщины в сроки с 8-й по 15-ю нед беременности. В последнем случае врожденными являются изменения, обусловленные не генетическими, а соматическими эффектами облучения плода.

16.2. Начальные этапы биологической стадии в действии ионизирующих излучений

16.2.1. Первичные стадии в действии излучений

В действии ионизирующих излучений на биологический объект выделя­ют несколько стадий.

В стадии физических процессов образуются ионизированные и возбуж­денные атомы и молекулы, случайным образом распределенные в веще­стве, поскольку вероятность поглощения энергии тем или иным атомом, из которых построены биологические молекулы, практически одинакова.

На стадии физико-химических явлений поглощенная энергия мигриру­ет по макромолекулярным структурам и распределяется между отдельны­ми биомолекулами, что сопровождается разрывами химических связей там, где эти связи менее прочны. Поэтому, хотя на физической стадии поглощение энергии различными молекулярными структурами было не избирательным, по окончании физико-химической стадии разрывы свя­зей обнаруживаются преимущественно в определенных структурах. В белковых молекулах — это аминокислоты, содержащие спаренные ариль-ные радикалы (например, триптофан), а также тиоловые и дисульфидные группировки; в нуклеиновых кислотах — это азотистые (в первую оче­редь, пиримидиновые) основания. Разрывы химических связей приводят к образованию свободных радикалов, отличающихся очень высокой хи­мической активностью.

Во время химической стадии образовавшиеся свободные радикалы вступают в химические реакции как между собой, так и с другими моле­кулами.

Названные эффекты могут быть следствием поглощения энергии из­лучения самими макромолекулами белков, нуклеопротеидов, структура­ми внутриклеточных мембран. В этом случае говорят о прямом действии излучения. Энергия излучения может также поглощаться молекулами воды, которые подвергаются радиолизу. Повреждение биомолекул хими­чески высокоактивными продуктами радиолиза воды называют непрямым действием излучения.

Рассмотренные стадии в действии излучений получили наименование первичных. Они осуществляются в течение чрезвычайно короткого про­межутка времени (в пределах 1 миллисекунды) и являются общими для действия излучений как на живую, так и на неживую материю.

Биологическая стадия, сущность которой составляют вторичные, так называемые радиобиологические эффекты, прослеживаемые на всех уровнях организации живого, занимает значительно большее время и продолжается иногда в течение всей жизни (табл. 68).

Таблица 68

Основные стадии в действии излучений на биологические системы

 

Стадия Процессы Продолжительность стадии
Физическая Поглощение энергии излучения. Образование ионизированных и возбужденных атомов и молекул Ю-16-10-15 с
Физико-химическая Перераспределение поглощенной энергии внутри молекул и между ними. Образование свободных радикалов 10-14-10"11 с
Химическая Реакции между свободными радикалами, между радикалами и неактивированными молекулами. Образование широкого спектра молекул с измененными структурой и функциональными свойствами Ю-*-™-3 с ■1
Биологическая Последовательное развитие поражения на всех уровнях биологической организации — от субклеточного до организменного. Активация процессов биологического усиления и репарации повреждений Секунды — годы

:ГУЧК<

16.2.2. Молекулярные механизмы лучевого повреждения биосистем

Относительное количество молекул малого размера, повреждаемых в течение первичных стадий действия излучений, невелико. При дозе об­лучения .10 Гр (абсолютно летальная доза для млекопитающих) из числа молекул, находящихся в клетке, доля поврежденных составляет для угле­водов 0,015%, для нуклеотидов — 0,023%,'для аминокислот — 0,36%. Та­кое незначительное число поломок молекул, из числа содержащихся в клетке, не может существенно сказаться на жизнедеятельности клетки. Если эти малые молекулы являются компонентами полимерных соедине­ний, их относительная поражаемость оказывается еще меньшей. Однако, в расчете на одну макромолекулу, в полимерах с большой молекулярной массой число повреждений может быть достаточно большим. В растворах белков при облучении их в той же дозе возникает 1 повреждение на 100 молекул, а в молекулах ДНК — 220 на 1 молекулу. В каждой молекуле ДНК оказываются пораженными около 10 нуклеотидов.

Наиболее биологически значимыми в облученной клетке являются изменения ДНК. Это повреждения, лежащие в основе одиночных и двой­ных разрывов цепочек ДНК: химическая модификация пуриновых и пиримидиновых оснований, их отрыв от цепи ДНК, разрушение фос­фоэфирных связей в макромолекуле, распад дезоксирибозы. Кроме того, наблюдаются повреждения ДНК-мембранного комплекса, разрушение связей ДНК-белок, повышающее уязвимость ДНК при атаке вторич­ными радикалами и ферментами, сшивки ДНК-ДНК и ДНК-белок, нарушения вторичной, третичной и четвертичной структур этого биопо­лимера.

В липидной фракции в присутствии кислорода вследствие активации свободнорадикальных процессов накапливаются продукты перекисного окисления, в первую очередь перекиси и гидроперекиси ненасыщенных жирных кислот. В ряде случаев окислительные процессы в липидах могут принять цепной характер. Липиды являются структурными компонента­ми внутриклеточных мембран, и их повреждение приводит к существен­ному нарушению метаболических процессов в клетке, вносит значимый вклад в патогенез лучевого поражения. Некоторые продукты перекисного окисления липидов (гидроперекиси, перекиси, эпоксиды, альдегиды, ке-тоны) обладают выраженными радиомиметическими свойствами: под их влиянием в клетках возникают повреждения, во многом сходные с теми, которые вызываются самим облучением. Такие продукты получили наи­менование первичных радиотоксинов. Липидные радиотоксины, в частно­сти, изменяют свойства внутриклеточных мембран, их проницаемость, способствуют высвобождению ферментов. Они нарушают регуляцию биохимических процессов, вызывают глубокие нарушения ультраструк­туры клеток.

Активации процессов перекисного окисления липидов способствует снижение активности собственных антиокислительных систем клетки. Это обусловлено как радиационным разрушением естественных анти­окислителей в клетке, которыми являются в первую очередь фосфолипи-ды, так и разрушением фосфолипидов в результате активации цепной окислительной реакции.

К первичным радиотоксинам относят также образующиеся в облучен­ных клетках продукты окисления фенолов — хиноны и семихиноны.

Изменения обнаруживаются и в других молекулярных компонентах клетки. Наблюдаются повреждения азотистых оснований и разрывы це­пей РНК, распад мукополисахаридов, в частности гиалуроновой кисло­ты, нарушения первичной (вследствие избирательного поражения отде­льных аминокислот) и вторичной структур ферментов, изменения их функциональных свойств и химических характеристик и т. п.

 

16.3. Реакции клеток на облучение

 

Клетки представляют собой основные ячейки жизни, в которых форми­руются начальные эффекты лучевых воздействий, приводящие к пораже­ниям, проявляющимся позднее на более высоких уровнях биологической организации — тканевом, органном, системном, организменном. Поэто­му в радиобиологии особое внимание уделяют процессам, развивающим­ся после облучения именно в клетках.


 


В живой клетке постоянно осуществляется обмен веществ с внешней средой, между отдельными внутриклеточными структурами. Молекуляр­ные повреждения, возникшие в клетках на начальных стадиях действия ионизирующих излучений, изменяют ход обменных процессор, осущест­вляющихся при участии поврежденных структур. Поскольку локализация и характер первичных повреждений в той или иной молекулярной струк­туре клетки носят в значительной степени вероятностный характер, весь­ма разнообразны и связанные с ними изменения метаболизма.

Нарушение метаболических процессов в свою очередь приводит к увеличению выраженности молекулярных повреждений в клетке. Этот феномен получил наименование биологического усиления первичного ра­диационного повреждения. Однако, наряду с этим, в клетке развиваются и репарационные процессы, следствием которых является полное или ча­стичное восстановление структур и функций.

16.3.1, Биологическое усиление радиационного поражения

Наиболее значимы для судьбы облученной клетки изменения нуклеино­вого обмена, белкового обмена, окислительного фосфорилирования.

Практически сразу после облучения в делящихся клетках замедляется синтез ДНК. Активируются эндо- и экзонуклеазы, вследствие чего повы­шается ферментативный гидролиз молекул ядерной ДНК; увеличение проницаемости внутриклеточных мембран способствует поступлению ферментов во внутриядерное пространство, повышает доступность ядер­ной ДНК для ферментативной атаки. Распад ДНК приводит к повыше­нию содержания в тканях полидезоксинуклеотидов. В крови и моче облу­ченных нарастает количество нуклеотидов и продуктов их разрушения — азотистых оснований, нуклеозидов, мочевой кислоты и др.

Синтез РНК снижается в меньшей степени, чем ДНК. Отчасти нару­шение синтеза РНК зависит от повреждения матричных структур ДНК.

Повреждение мембран лизосом и выход за их пределы протеаз спо­собствуют в ранние сроки после облучения активации процессов протео-лиза. Эта активация проявляется повышением уровня свободных амино­кислот и других аминосоединений в тканях и жидкостях организма, аминоацидурией, развитием отрицательного азотистого баланса. Повы­шается активность протеолитических ферментов в крови, тканях, моче. Нарушается активность ингибиторов протеаз. Активация протеолиза не всегда является выражением процессов, происходящих в сохранивших жизнеспособность клетках. Она может отражать завершение деструкции уже погибших клеток.

Биосинтез белка нарушается мало. Однако продолжающийся синтез белка в сочетании с глубоким снижением или даже прекращением синте­за ДНК может привести к серьезным нарушениям структуры и простран­ственной организации нуклеопротеидных комплексов. Распад комплекса

ДНК — гистон облегчает доступ мутагенов к освобожденным от связей с белком участкам ДНК.

Интенсивность потребления кислорода существенно не изменяется. Однако в первые часы после облучения иногда наблюдаются признаки тканевой гипоксии. В высокорадиочувствительных клетках уже после об­лучения в сравнительно невысоких дозах отмечается нарушение окисли­тельного фосфорилирования, проявляющееся снижением коэффициента Р/О.

В клетках кроветворных тканей угнетение окислительного фосфори­лирования выявляется уже через 2—4 ч после облучения, параллельно с глубоким распадом ДНК. По мнению ряда исследователей, нарушение синтеза АТФ является пусковым звеном в послелучевой деградации ДНК. Нарушение синтеза макроэргов может сказаться и на развитии вос­становительных процессов, в частности на работе системы ферментов ре­парации ДНК. Таким образом, подавление окислительного фосфорили­рования играет заметную роль в радиационном поражении генетических структур клетки.

Тканевое дыхание и окислительное фосфорилирование в клетках пе­ренесшего облучение организма, как правило, довольно быстро восста­навливаются.

16.3.2. Репарация лучевых повреждений

Одновременно в ответ на возникшие первичные повреждения в облучен­ной клетке активируются репарационные системы, деятельность которых направлена на устранение возникших повреждений. Наиболее важной из них является система ферментативной репарации повреждений ДНК. Повреждения биомолекул других типов чаще всего не являются фаталь­ными для клетки: продукты их распада могут быть удалены из клетки, а функцию инактивированных соединений могут взять на себя сохранив­шиеся молекулы того же строения. Молекулы ДНК уникальны, и в слу­чае повреждения их функция не может быть продублирована. При репли­кации нарушенных матриц будут воспроизводиться дефектные копии — будут синтезироваться аномальные продукты, например ферменты с из­мененными характеристиками. Поэтому возникшие в результате облуче­ния повреждения ДНК, во избежание развития тяжелых для клетки по­следствий, должны быть репарированы таким образом, чтобы исходное строение этого чрезвычайно сложно устроенного биополимера было точно восстановлено. В клетке существуют различные системы, способные ре-парировать большинство нарушений структуры ДНК, связанных с по­вреждением одной из комплементарных цепей, и даже значительную часть повреждений, захватывающих обе нити. Однако избыточная ак­тивность ферментов, обеспечивающих такую репарацию, может иногда привести к утяжелению повреждения генома клетки. Так, репарация по­вреждений ДНК представляет собой весьма энергоемкий процесс, в ходе которого расходуется значительное количество АТФ. Кроме того, в про-


ЗББ



цессе репарации интенсивно потребляется АДФ, что снижает продукцию АТФ клетками. Возникающий в результате дефицит макроэргов может отрицательно сказаться на функциях особенно чувствительных к нему нервных клеток.

Существование в клетках механизмов и ферментных систем, обеспе­чивающих репарацию большинства начальных повреждений ДНК, эво-люционно обусловлено необходимостью поддержания стабильности ге­нома в условиях постоянно возникающих повреждений ДНК в результате воздействия естественного радиационного фона, присутствия в среде хи­мических мутагенов, случайно возникающих в процессе жизнедеятельно­сти клеток нарушений и сбоев. Если бы не было таких механизмов, жизнь была бы невозможна.

 

16.3.3. Судьба облученной клетки

Судьба облученной клетки определяется соотношением эффективности процессов биологического усиления и репарации. Чем выше доза облуче­ния, тем выше вероятность того, что в результате процессов биологиче­ского усиления появятся необратимые изменения, приводящие к гибели клетки, ее злокачественному перерождению, нарушению пролифератив-ной активности, ограничению дифференцировочных потенций, сниже­нию функциональных возможностей и т. п. Чем ниже доза, чем меньше повреждений возникло в клетке, тем вероятнее восстановление от воз­никших повреждений, сохранение жизнеспособности и основных функ­ций клетки.

Во всех делящихся клетках сразу после облучения временно прекра­щается митотическая активность («радиационный блок митозов»). Резкое снижение митотического индекса и, как следствие, прекращение увели­чения количества клеток наблюдается как в культурах in vitro, так и при облучении многоклеточного организма. Длительность задержки деления тем больше, чем выше доза (обычно не дольше суток). Может наблюдать­ся задержка перехода из фазы Gi в S и из фазы G2 в М,

Подавление синтеза ДНК не может рассматриваться как причина тор­можения митотической активности: последняя снижается ранее, чем на­чинает обнаруживаться уменьшение включения в ДНК меченых предше­ственников. Блок митозов объясняют нарушением процессов, регулирую­щих клеточное деление. В частности, может иметь значение нарушение образования веретена, обеспечивающего расхождение хромосом в митозе.

Задержка деления в клетках активно пролиферирующих тканей (та­ких, например, как костный мозг) является существенной причиной их опустошения после облучения.

К функциональным нарушениям в клетках могут быть отнесены и та­кие проявления, как снижение фагоцитарной активности нейтрофилов после облучения, изменения активности некоторых ферментов в этих клетках. При дозах облучения, превышающих несколько десятков грей, важным послелучевым эффектом является нарушение функциональной активности нервных клеток, связанное с дефицитом макроэргов, в резу­льтате расходования их предшественников в процессе репарации разры­вов ДНК.

Формы лучевой гибели клеток

Важнейшим радиобиологическим эффектом является гибель клеток. Раз­личают две основные ее формы: репродуктивную, т. е. непосредственно связанную с процессом деления клетки, и интерфазную, которая может произойти в любой фазе клеточного цикла.

Репродуктивная форма гибели клеток

Как указывалось ранее, радиационное повреждение уникальных мо­лекул ядерной ДНК имеет особо важное значение для развития лучевого процесса. Однако, если речь идет о ДНК в неделящихся клетках, повреж­дение «немых» участков ее цепей может и не сказаться существенно на функциях этих клеток.

Для пролиферирующих же клеток значение повреждения ДНК трудно переоценить. Необходимым подготовительным этапом к делению клетки является репликативный синтез ДНК. Двойная спираль ДНК разделяется на две самостоятельные нити, и на каждой из образовавшихся одиночных цепей, ставшими матрицами, достраивается парная к ней путем последо­вательного присоединения нуклеотидов, комплементарных матричным. В конце концов генетическая информация удваивается и клетка оказыва­ется готовой к делению.

Если в результате облучения возникли повреждения ДНК, например двойные разрывы или сшивки, нормальная репликация делается невоз­можной. При формировании хромосом повреждения ДНК проявляются возникновением мостов, фрагментов и других типов хромосомных абер­раций, многие из которых детальны, поскольку невозможно равномерное распределение генетического материала между дочерними клетками. Эта форма гибели клеток (в митозе) получила наименование репродуктивной гибели.

Количество повреждений ДНК, возникающих в результате облуче­ния, достаточно велико. Так, например, при облучении в дозе 1 Гр в каж­дой клетке человека возникает около 1000 одиночных и 100—200 двой­ных разрывов. Каждое из этих событий могло бы иметь фатальные последствия, если бы не существовало упоминавшихся ранее систем, способных ликвидировать большинство возникших повреждений ДНК. Клетки, успевшие репарировать повреждения ДНК до вступления в фазу митоза, способны к нормальному делению. Вызываемое облучением тор­можение процессов подготовки к делению объективно может благопри­ятно сказаться на судьбе клетки, поскольку в результате увеличивается время, необходимое для репарации лучевого повреждения. Сейчас боль­шинство исследователей считают, что непосредственной причиной ре­продуктивной гибели клеток являются нерепарированные повреждения ДНК, прежде всего двойные разрывы цепей и повреждения ДНК-мемб-


зев


ЗВЗ


ранного комплекса. Морфологически клетки, погибающие по репродук­тивному типу, можно выявить в ана- или метафазе митоза, обнаружив в них хромосомные аберрации.

Интерфазная форма гибели клеток

По интерфазному типу могут погибать как неделящиеся клетки, так и делящиеся, но находящиеся вне фазы митоза. Чаще всего для возникно­вения интерфазной гибели требуется облучение в достаточно высокой дозе. Для некоторых типов клеток (миоциты, нейроциты) это десятки и даже сотни грей. В то же время такие клетки, как лимфоциты, тимоциты, ооциты, могут погибнуть уже после воздействия в дозах порядка десятых и даже сотых долей грея.

Механизмами интерфазной гибели клеток могут быть некроз и апоп-тоз. Исходным событием для некроза клеток, подвергшихся облучению, является чаще всего вызванное активацией перекисного окисления ли­пидов повреждение внутриклеточных мембран. Повреждение мембран нарушает работу связанных с мембранами ферментов, подавляет процесс окислительного фосфорилирования. Повышение проницаемости мемб­ран приводит к нарушению градиентов концентраций низкомолекуляр­ных веществ в клетке, выходу лизосомальных протеаз и нуклеаз в цито­плазму и проникновению их в ядро. Угнетается клеточное дь!хание. В результате всех этих процессов развивается деградация нуклеопротеид-ных комплексов в ядре, происходит расплавление или (реже) пикноз ядра, цитолиз с выходом содержимого клетки за пределы клеточной мем­браны.

В случае апоптоза происходит межнуклеосомная деградация хрома­тина, проявляющаяся позднее фрагментацией ядра. Распадается и цито­плазма, участки которой, окружающие осколки ядра, получили наиме­нование «апоптотических телец». По существующим представлениям, процесс апоптоза запускается включением программы самоуничтоже­ния клетки. Происходит активация участков генома, которые контроли­руют синтез ферментов, участвующих в деградации хроматина. Эту ак­тивацию могут вызывать стимулы, возникающие под влиянием разных факторов, в том числе и вызванных облучением повреждений мембран­ных структур ядерного хроматина. Таким образом, апоптоз — это гене­тически опосредуемая программированная форма клеточной гибели. Механизм апоптоза особенно характерен для интерфазной гибели лим-фоидных клеток, клеток кроветворной ткани.

Как при репродуктивной, так и при интерфазной формах гибели клет­ки наблюдается разрушение генетического материала. Однако в первом случае это разрушение происходит в результате прямого или непрямого действия радиации на уникальные структуры ядерной ДНК. В иницииро­вании интерфазной гибели существенная роль принадлежит повреждени­ям иных структур — внутриклеточных мембран, ферментов, нарушению клеточного метаболизма, и лишь на конечных этапах поражается геном.

Нелетальные повреждения генома клетки

Важным для организма результатом некоторых типов лучевой модифика­ции молекул ДНК является возникновение наследуемых повреждений генетического материала — мутаций, следствием которых может быть злокачественное перерождение соматических клеток. Причиной возник­новения мутации могут стать и вызванная облучением дестабилизация ДНК, и процесс репарации ее повреждений. В обоих случаях облегчается внедрение онковирусов в геном клетки или происходит активация тех он­ковирусов, которые уже предсуществовали в геноме в репрессированном состоянии. Следствием мутации в зародышевых клетках могут стать де­фекты развития у потомства облученных родителей.

16.3.4. Количественные характеристики лучевого поражения клеток

При определении зависимости между дозой облучения и количеством со­храняющих при ней жизнеспособность клеток оказывается, что некото­рое их число погибает после воздействия уже в самой малой дозе. В то же время и при весьма больших дозах, порядка 10 Гр и более, некоторые клетки могут сохранить жизнеспособность. Кривая убывания числа вы­живших клеток в зависимости от дозы идет в большей своей части экспо­ненциально, что свидетельствует о случайности события радиационной гибели клетки. В соответствии с формальными представлениями, в клет­ке имеется «мишень», под которой понимается критическая микрострук­тура или совокупность каких-то микропроцессов, повреждение которых несовместимо с сохранением клеткой жизнеспособности. Совпадение микрообъема, в котором реализуется порция поглощенной в веществе энергии, с такой мишенью — событие, приводящее к инактивации клет­ки. Такое совпадение носит вероятностный характер. С повышением дозы эта вероятность возрастает. Уже при самой малой дозе воздействия, если единственный акт ионизации произошел в пределах мишени, клетка погибает. Но и при очень высокой дозе существует вероятность того, что ни одна из ионизации не затронула мишени. В этом случае клетка должна сохранить жизнеспособность.

Для удобства анализа зависимость выживания клеток от дозы облуче­ния обычно изображают кривой, выполненной в полулогарифмическом масштабе (рис. 67). Кривая состоит из двух участков. Основной (конеч­ный) участок кривой прямолинеен, что отражает экспоненциальный ха­рактер зависимости при облучении в относительно высоких дозах. Более пологий начальный участок («плечо») отражает процессы репарации, ко­торые при невысоких дозах облучения обеспечивают известную рези­стентность клеток.



0,001 I--------------- 1___________ J____________ |___________ |____________

2 4 6 8 10

Доза излучения, Гр

Рис. 67. Кривая выживаемости клеток при действии редкоионизирующего излучения

(по С. П. Ярмоненко, 1988)

Основными параметрами радиочувствительности клеток являются ве­личины Do и Dq.

Do характеризует угол наклона экспоненциального участка кривой и определяется как доза, при облучении в которой количество жизнеспо­собных клеток снижается в е (2,72) раз, т. е. до 37% от величины, приня­той за начало отсчета.

Dq (доза плеча) характеризует способность к внутриклеточной репара­ции и определяется как доза, соответствующая точке пересечения про­должения прямолинейного участка кривой с горизонтальной линией, проведенной на уровне 100% выживаемости клеток.

Чем меньше значения Dq и Dq, тем выше радиочувствительность изу­чаемой популяции клеток.

Аналогичные зависимости доза—эффект характеризуют и многие дру­гие радиобиологические эффекты, как, например, зависимость от дозы облучения доли клеток, в которых не возникли хромосомные поврежде­ния, доли неповрежденных молекул при облучении растворов и т. п.

 

16.4. Действие излучений на ткани, органы и системы. Радиочувствительность тканей

 

Ткани организма весьма различаются по радиочувствительности. Если гибель лимфоцитов или костномозговых клеток удается зарегистрировать после облучения в дозах, равных десятым долям грея, то мышечные и нервные клетки выдерживают нередко дозы в десятки грей. Определен­ная закономерность в распределении тканей по радиочувствительности отмечена еще в самом начале изучения биологического действия излуче­ний в 1906 г. французскими учеными Бергонье и Трибондо. Ими было сформулировано правило, согласно которому ткани тем более радиочувст­вительны, чем выше пролиферативная активность составляющих их клеток, и тем более радиорезистентны, чем выше степень их дифференцировки.

Высокую радиочувствительность активно пролиферирующих клеток связывают с особой ролью при облучении повреждений уникальных структур ядерной ДНК (см. выше). На тканевом уровне острое радиаци­онное поражение проявляется нарушениями структуры и функции, зави­сящими прежде всего от клеточного опустошения ткани.

Хотя радиочувствительность тканей определяется главным образом радиочувствительностью составляющих эту ткань клеток, нельзя сбрасы­вать со счетов и опосредованные влияния радиации через поражение ре­гулирующих систем — нервной, эндокринной. Кроме того, радиочувст­вительность органа зависит от его функционального состояния. Так, чувствительность обычно повышается при усилении функции органа (молочной железы в периоде лактации, щитовидной железы в состоянии гипертериоза и т. д.).

Во взрослом организме, в соответствии с правилом Бергонье и Трибон-до, непролиферирующие высокодифференцированные нервные клетки высокорадиорезистентны. Однако это относится лишь к морфологиче­ским проявлениям повреждения. Функциональные же реакции нейронов обнаруживаются в ответ на облучение уже в ничтожных дозах. Так, ран­ние изменения электроэнцефалограммы появляются после облучения в дозе 0,5 мГр; облучение в дозе 1 мГр вызывает заметное удлинение време­ни рефлекса в ответ на электрораздражение. Спящие крысы просыпают­ся в результате облучения в дозе 0,01—0,02 Гр. Волны электрической ак­тивности в переживающих in vitro нервных клетках вызывает облучение в дозе 0,01 Гр. Все это говорит о высокой реактивности элементов нервной системы по отношению к радиационным воздействиям.

Можно заключить, что термин «радиочувствительность» в его обыч­ном употреблении не очень удачен. Казалось бы, логичнее, как это пред­лагал в свое время видный патофизиолог и радиобиолог П. Д. Горизон­тов, понимать под радиочувствительностью количественное выражение любых форм реакции биологического объекта на облучение, а не только повреждения. Если бы это предложение утвердилось, нервную ткань на­зывали бы наиболее радиочувствительной. Однако в радиобиологии тер­мин радиочувствительность применяется чаще всего как синоним радио-поражаемости.

16.4.1. Радиационное поражение системы крови

Система крови относится к числу систем клеточного обновления, функ­ционирование которых обеспечивает поддержание постоянного числа функциональных клеток, обладающих короткой продолжительностью жизни. Схема функционирования такой системы приведена на рис. 68.

Послелучевые изменения, происходящие в системе клеточного об­новления, будут рассмотрены на примере гранулоцитопоэза.

Одним из важных эффектов является приостановка клеточного деле­ния (блок митозов), которая тем продолжительнее, чем выше доза облу­чения.

По выходе из блока часть клеток, в которых повреждения ядерной ДНК не были репарированы, подвергается репродуктивной гибели. Часть клеток погибает по интерфазному типу. С повышением дозы число поги­бающих клеток увеличивается. Наиболее радиочувствительны клетки стволового отдела (Do составляет около 1 Гр), и по критерию утраты способности к образованию колоний дочерних клеток число стволовых клеток резко снижается практически сразу после облучения. Высокой ра­диочувствительностью обладают и клетки пула пролиферации. Что же ка­сается клеток пула созревания, то их радиочувствительность сравнитель­но невысока, большинство этих клеток сохраняют жизнеспособность, созревают и выходят в периферическую кровь. В результате количество клеток в костном мозге, а затем и в периферической крови довольно бы­стро убывает. Вначале снижается число наиболее молодых, наиболее ра­диочувствительных клеток. Затем процесс опустошения захватывает все более и более зрелые отделы, так как созревание и выход в кровь созрев­ших клеток продолжаются, а восполнения их числа за счет поступления из пролиферативного пула нет. Наконец, и в периферической крови раз­вивается гранулоцитопения (рис. 68).

Рис 68. Схема развития опустошения в системе клеточного обновления после облучения в высокой дозе (по В. Бонду и соавт., 1971)

 

На ход кривой содержания в крови гранулоцитов влияют и другие факторы. Так, в ближайшие часы после облучения обнаруживается ран­ний нейтрофильный лейкоцитоз перераспределительного характера — неспецифическая реакция, наблюдаемая при воздействии и других раз­дражителей. Важное значение имеет так называемый абортивный подъем


 


числа нейтрофилов, наблюдающийся у человека с середины 2-й нед по­сле облучения и сменяющийся еще более глубоким снижением количест­ва этих клеток. Абортивный подъем объясняют возобновлением (после выхода из митотического блока) пролиферации клеток, способных к ограниченному числу делений, что обеспечивает лишь временное увели­чение числа зрелых нейтрофилов. Однако и оно оказывается полезным, сокращая период глубокой нейтропении.

В клетках периферической крови облученных обнаруживаются мор­фологические и цитохимические изменения, что свидетельствует о их не­полной функциональной полноценности. Однако в основном клетки крови после облучения в дозах несколько грей (при острой лучевой бо­лезни) выполняют свои функции удовлетворительно, и главной причи­ной клинических нарушений, связанных с поражением кроветворения, являются не качественные изменения в клетках, а уменьшение их коли­чества.

Начало снижения содержания в крови отдельных видов функциона­льных клеток после облучения и срок, когда глубина этого снижения максимальна, зависят главным образом от времени, в течение которого клетки-предшественники находятся в составе пулов пролиферации, со­зревания, а также от продолжительности циркуляции в крови созревших клеток. Эти параметры различны как для разных клеточных линий, так и для разных видов животных. У человека прохождение предшественников гранулоцитов через пул пролиферации занимает 4-6 дней и примерно столько же времени — прохождение через пул созревания. Зрелые грану-лоциты циркулируют в крови в среднем всего 8-10 ч.

В соответствии с названными сроками нейтропения у человека начи­нает обнаруживаться примерно через 5 сут после облучения. Продолжи­тельность пребывания в крови человека тромбоцитов оценивается в 6-8 дней и минимальный их уровень достигается через 2—2,5 нед.

Длительность жизни эритроцитов в крови составляет 100-120 дней. Поражение зрелых эритроцитов после облучения в дозах, составляющих несколько грей, невелико и поэтому даже в случае полного прекращения продукции новых эритроцитов их число в сутки может снизиться при­мерно на 1% и анемия развивается очень медленно (если не возникнет кровотечения).

Продолжительность блока митозов зависит от дозы облучения и со­ставляет от нескольких часов до суток, редко более. После выхода из блока сохранившие жизнеспособность стволовые клетки возобновляют пролиферацию, создавая тем самым основу для восстановления морфо­логического состава костного мозга, а затем и крови. Это восстановле­ние числа стволовых кроветворных клеток можно наблюдать уже тогда, когда в крови только еще начался процесс опустошения. Однако, чтобы процесс восстановления в стволовом отделе реализовался увеличением числа зрелых функциональных клеток, необходимо время как для вос­становления достаточного числа самих стволовых клеток, так и для про­хождения клеток через пулы деления и созревания.

Выраженность цитопении (т. е. глубина, время достижения и продол­жительность снижения содержания в крови клеток) нарастает с увеличе­нием дозы облучения.

Поражение кроветворения и связанные с ним клинические проявле­ния, в первую очередь инфекционные осложнения и повышенная крово­точивость, получили наименование костномозгового синдрома, который лежит в основе одноименной формы ОЛБ, развивающейся после облуче­ния в дозах 1—10 Гр.

16.4.2. Радиационное поражение органов желудочно-кишечного тракта

При общем облучении среди органов желудочно-кишечного тракта наи­более значимо поражение эпителия слизистой оболочки тонкой кишки, который является принципиально такой же системой клеточного обнов­ления, как и костный мозг. Но если в костном мозге клетки разной степе­ни созревания располагаются без видимого порядка, в слизистой оболоч­ке кишки взаимное расположение клеток, относящихся к разным пулам, четко разграничено.

На дне крипт находятся стволовые клетки. По мере деления стволовых клеток и последующего их созревания клетки продвигаются по направле­нию к устью крипт и далее по стенке ворсинки к ее верхушке, откуда слу-щиваются в просвет кишки. Утрата клеток с ворсинок сбалансирована притоком вновь образованных клеток из крипт. Продвижение клетки от дна крипты до верхушки ворсинки занимает около 4 сут.

Как и в других системах клеточного обновления, в эпителии кишки после облучения наступает временный блок митозов, погибают прежде всего стволовые и другие делящиеся клетки. Созревающие и функцио­нальные клетки, будучи радиорезистентны (Do составляет 15 Гр), после облучения продолжают продвижение к верхушкам ворсинок и слущива-ются. Эпителиальная выстилка кишки при отсутствии пополнения за счет клеточного деления быстро исчезает, ворсинки «оголяются» и уплощаются.

Стволовые энтероциты менее чувствительны к гамма- и рентгенов­скому облучению, чем стволовые кроветворные клетки, вследствие более высокой активности в них систем внутриклеточной репарации поврежде­ний ДНК: Dq для стволовых клеток составляет в костном мозге величину менее 1 Гр, а в эпителии тонкой кишки — порядка 4 Гр. Поэтому опасное для жизни повреждение эпителия кишки происходит при более высоких дозах (порядка 10 Гр), чем дозы, достаточные для глубокого повреждения костного мозга (4-5 Гр). В случаях, когда доза общего облучения дости­гает величины, при которой повреждение кишки становится несовмести­мым с сохранением жизни организма, патологический процесс развива­ется очень быстро и уже к концу 3-5-х сут происходит полная денудация слизистой оболочки. Несовместимая с жизнью панцитопения в крови развивается значительно позднее.

Если в ранние сроки не наступит смертельного исхода, сохранившие­ся стволовые клетки эпителия кишки обеспечивают его быструю регене­рацию, восстановление структуры и функции кишечной стенки.

Описанные изменения слизистой оболочки тонкой кишки, достигаю­щие в случае общего облучения максимальной выраженности при дозах, превышающих 10 Гр, лежат в основе развития так называемого кишечно­го синдрома.

Другие отделы желудочно-кишечного тракта менее радиочувствитель­ны, чем тонкая кишка, и их повреждение при общем облучении чаще всего не имеет самостоятельного значения.

Во всех отделах желудочно-кишечного тракта после общего облуче­ния в дозах, не доходящих до уровня, при котором типичным является развитие кишечного синдрома, могут наблюдаться эрозии, изъязвления, местные некрозы вплоть до перфорации кишечной стенки. Чаще всего возникновение этих проявлений связано с развитием вторичной инфек­ции и геморрагии на почве костномозгового синдрома. В практическом отношении наиболее важны некротическая энтеропатия и орофарингеа-льный синдром.

При местном облучении области живота в достаточно высоких дозах возможно возникновение некрозов и изъязвлений участков желудоч­но-кишечного тракта, подвергшихся воздействию.

16.4.3. Лучевое поражение центральной нервной системы

Выраженные морфологические проявления поражения клеток централь­ной нервной системы наблюдаются, как правило, только после воздейст­вия в дозах, приближающихся к 50 Гр и выше. Наиболее ранние измене­ния обнаруживаются в синапсах (слипание синаптических пузырьков в скоплениях, появляющихся в центральной части пресинаптических тер­миналов или в активной зоне). При световой микроскопии через 2 ч пос­ле облучения в таких дозах обнаруживается набухание клеток, пикноз ядер зернистых клеток мозжечка, реже — других нейронов, явления вас-кулита, менингита, хориоидального плексита с гранулоцитарной инфи­льтрацией. Максимум изменений приходится на 1-е сут после облучения. При более высоких дозах может наблюдаться ранний некроз ткани мозга.

При облучении в дозах 10-30 Гр в клетках центральной нервной систе­мы обнаруживают угнетение окислительного фосфорилирования. Послед­нее связывают с дефицитом АТФ, расходуемого в процессе репарации вы­званных облучением разрывов ДНК. Развиваются очаги так называемого реактивного состояния нервных клеток: набухание нейронов, повышение аргирофильности. При этом погибают, как правило, лишь отдельные ней­роны. Распространенные очаговые изменения в вегетативных ганглиях могут явиться одной из причин дискоординации функций внутренних ор­ганов.

Отмеченные изменения в нервных клетках неспецифичны для луче­вого поражения и наблюдаются при действии некоторых токсических факторов. В значительной мере изменения нервных структур вторичны, т. е. являются следствием изменений в других системах в ходе развития лучевого поражения (токсемия, инфекционный процесс).

Уже отмечалась способность нервных клеток отвечать функциональ­ными реакциями на воздействие даже малых доз облучения. К этому следует добавить, что на функции нервной системы могут повлиять и обильная патологическая афферентная импульсация из поврежденных радиочувствительных тканей, и токсические влияния продуктов клеточ­ного распада, эндотоксинов, проникающих во внутреннюю среду из кишки, и т. п.

В ходе лучевой болезни выявляются изменения биоэлектрической ак­тивности коры головного мозга, в эксперименте регистрируются рас­стройства условнорефлекторной деятельности, особенно резко выражен­ные в терминальном периоде.

Расстройства нервной системы могут проявляться и непосредствен­ными клиническими симптомами, как, например, при остром пострадиа­ционном ЦНС-синдроме, при первичной реакции на облучение, которые будут рассмотрены позднее, и нарушениями регуляции вегетативных функций, процессов восстановления поврежденных тканей.

После облучения в дозах порядка нескольких десятков Грей наруше­ния функций центральной нервной системы лежат в основе развития це­ребральных нарушений, определяющих клиническую картину поражения организма.

Таким образом, хотя радиочувствительность нейронов и невысока, нарушения функций нервной системы могут иметь существенное значе­ние для развития лучевого поражения.


 


Раздел IV. ВОЕННАЯ РАДИОБИОЛОГИЯ

 

Задачами военной радиобиологии являются: обоснование мероприятий, на­правленных на обеспечение радиационной безопасности личного состава войск в условиях воздействия факторов радиационной природы мирного и военного времени; обоснование мероприятий медицинской противорадиа­ционной защиты и лечебных вмешательств в условиях применения ядерного оружия, разрушения ядерных энергетических установок, радиационных ава­рий мирного времени; разработка средств медикаментозной профилактики острых радиационных поражений, средств повышения радиорезистентности человека, находящегося в условиях повышенной лучевой нагрузки, средств и методов оказания неотложных мероприятий в случае возникновения острых лучевых поражений, порядка применения этих средств в войсках.

 

 

Глава 17. ФАКТОРЫ, ВЫЗЫВАЮЩИЕ ПОРАЖЕНИЯ ЛИЧНОГО СОСТАВА ВОЙСК ПРИ ЯДЕРНЫХ ВЗРЫВАХ И РАДИАЦИОННЫХ АВАРИЯХ

 

 

В случае применения ядерного оружия или крупномасштабных аварий на объектах ядерной энергетики на личный состав войск могут действовать различные виды ИИ, неблагоприятные факторы нелучевой природы, а также их комбинации. При ядерных взрывах именно эти воздействия вы­водят из строя личный состав войск, поэтому наиболее важные из них на­зываются поражающими факторами ядерного взрыва.

17.1. Поражающие факторы ядерного взрыва

К числу поражающих факторов ядерного взрыва относятся ударная вол­на, световое излучение, проникающая радиация, радиоактивное заражение местности (РЗМ) и электромагнитный импульс. Прямым поражающим действием на организм человека обладают первые четыре фактора; элект­ромагнитный импульс вызывает повреждения электронных и электротех­нических устройств. По продолжительности действия различают кратко­временно действующие поражающие факторы ядерного взрыва (ударная волна, световое излучение и проникающая радиация) и длительно дейст­вующий фактор — РЗМ. По физической природе поражающие факторы ядерного взрыва могут быть радиационными либо нерадиационными.

17.1.1. Радиационные поражающие факторы ядерного взрыва

Радиационными факторами ядерного взрыва являются проникающая ра­диация и радиоактивное заражение местности (РЗМ).

Проникающая радиация ядерного взрыва представляет собой поток у-излучения и нейтронов, распространяющийся в воздухе во все стороны из центра взрыва на расстояние до 3 км. Источником проникающей ра­диации являются ядерные реакции деления и синтеза, протекающие в бо­еприпасах в момент взрыва, а также радиоактивный распад продуктов ядерного деления.

у-Кванты могут быть мгновенными, испускаемыми в ходе протекания ядерных реакций взрыва при взаимодействии нейтронов с конструкцион­ными материалами боеприпаса, осколочными, образуемыми при радиоак­тивном распаде осколков деления, или захватными, возникающими при ядерных перестройках, вызываемых нейтронами в атомах воздуха и грунта.

Нейтроны проникающей радиации могут быть мгновенными, испуска­емыми в ходе протекания ядерных реакций взрыва, и запаздывающими, образующимися в процессе распада продуктов ядерного деления в пер­вые 2—3 с после взрыва.

Время действия проникающей радиации при атомных и водородных взрывах не превышает нескольких секунд и определяется временем подъема облака взрыва на такую высоту, при которой у-излучение прак­тически полностью поглощается толщей воздуха. Поражающее действие проникающей радиации на человека определяется дозой облучения, а также (в случае частичного экранирования) фактором неравномерности распределения этой дозы по телу.

Радиоактивное заражение местности возникает в результате выпадения радиоактивных веществ из облака ядерного взрыва. Его значение как по­ражающего фактора определяется тем, что высокие дозы облучения лич­ного состава войск и населения могут наблюдаться не только в районе, прилегающем к месту взрыва, но и за сотни километров от него. Кроме того, радиационное воздействие, обусловленное РЗМ, более продолжите­льно, чем действие проникающей радиации. Спад активности выпавших на местность продуктов ядерного взрыва происходит экспоненциально:

А, = Ао (t/t0)-12,

где Ао и А, — активность продуктов ядерного взрыва ко времени t0 и t после взрыва.

Наиболее существенное РЗМ происходит при наземных ядерных взрывах, когда площади заражения с опасными значениями мощности дозы излучения многократно больше размеров зон поражения ударной волной, световым излучением и проникающей радиацией. Масштабы РЗМ зависят также от мощности ядерного взрыва и метеоусловий (скоро­сти ветра в слое атмосферы, ограниченном высотой подъема облака, на­личия осадков). При воздушных ядерных взрывах РЗМ незначительно и не вызывает санитарных потерь личного состава.

Лучевое поражение людей, находящихся на РЗМ, обусловлено (в по­рядке убывания значимости) равномерным внешним у-облучением тела, внешним р-облучением открытых участков кожи, конъюнктив и слизи­стых оболочек, а также излучениями радионуклидов, которые могут про­никать в организм ингаляционным либо пероральным путем.

Последствия пребывания личного состава на РЗМ с достаточной точ­ностью могут прогнозироваться по величине дозы внешнего у-облучения тела. Такой расчет наиболее целесообразно производить заблаговремен­но, что позволяет избежать неоправданного переоблучения и минимизи­ровать потери личного состава. Для удобства расчета доз облучения вся территория, подвергшаяся радиоактивному заражению, разделяется на участки, различающиеся величинами мощности дозы излучения на мест­ности — зоны РЗМ. Воображаемые границы между ними представляют собой изолинии эллиптической формы, все точки каждой из которых характеризуются одинаковыми значениями мощности дозы. Характери­стика зон РЗМ, данные для расчета их размеров, а также интенсивности радиационных воздействий на личный состав (дозы, мощности дозы у-излучения, плотности поверхностного радиоактивного заражения кож­ных покровов и обмундирования) содержатся в Справочнике по поража­ющему действию ядерного оружия. Эти данные необходимы для прогно­зирования величины, структуры и динамики возникновения санитарных потерь среди личного состава, находившегося на РЗМ.

17.1.2. Нерадиационные поражающие факторы ядерного взрыва

Ударная волна является основным поражающим фактором ядерных взры­вов средней и большой мощности. Она представляет собой область резко сжатого воздуха, распространяющегося во все стороны от центра взрыва. Поражения людей ударной волной возникают в результате действия из­быточного давления во фронте ударной волны, скоростного напора воз­духа и действия вторичных ранящих снарядов (предметов, отброшенных скоростным напором воздуха).

В результате действия ударной волны у незащищенных людей могут возникать разнообразные травмы. В Хиросиме их получили 40% пора­женных, ее воздействием было обусловлено 20% смертельных исходов. Показателем, позволяющим достаточно точно предсказать действие ударной волны на личный состав, сооружения и военную технику, явля­ется величина избыточного давления во фронте ударной волны.

Световое излучение ядерного взрыва представляет собой поток види­мого света, ультрафиолетового и инфракрасного излучения, исходящий из светящейся области взрыва. Поражающее действие этого фактора обу­словлено нагревом подлежащих поверхностей и вторичными ожогами от воспламенившегося обмундирования. При формировании зон обширных пожаров могут возникать «огненные бури», при которых возможны тер­мические ожоги не только кожи, но и верхних дыхательных путей, а так­же массовые отравления оксидом углерода.


Радиус поражающего действия ударной волны, светового излучения и проникающей радиации представляет собой расстояние, на котором они могут выводить из строя открыто расположенный личный состав. Для проникающей радиации этот показатель возрастает с увеличением мощ­ности ядерного боеприпаса медленнее, чем радиус поражающего дейст­вия ударной волны и светового излучения ядерного взрыва (рис. 69). При взрывах сверхмалой (до 1 кт) и малой (1-10 кт) мощности он больше у проникающей радиации, чем у других кратковременно действующих по­ражающих факторов ядерного взрыва. При взрывах средней (10-100 кт), большой (100-1000 кт) и особо большой (>1 Мт) мощности радиус пора­жающего действия ударной волны и светового излучения больше или ра­вен таковому для проникающей радиации. У нейтронных боеприпасов, создающих повышенную интенсивность нейтронной компоненты про­никающей радиации ядерного взрыва, радиус ее поражающего действия существенно превосходит таковые для ударной волны и светового излу­чения. Эти соотношения учитываются при прогнозировании структуры санитарных потерь от ядерного оружия. При взрывах малой и сверхмалой мощности (включая нейтронные) можно ожидать появления большого количества больных с изолированными лучевыми поражениями. Сани­тарные потери в зоне кратковременно действующих факторов более мощных ядерных взрывов будут характеризоваться преобладанием ком­бинированных радиационных поражений, при которых клиническая кар­тина травм и ожогов будет отягощена облучением в различных дозах.

При авариях или разрушениях ядерных реакторов основным радиаци­онным фактором, способным вызвать поражения личного состава войск и населения на прилегающих территориях, является РЗМ. Особенностя­ми последнего являются более медленный, чем в случае ядерного взрыва, спад мощности дозы излучения на местности, более сложная конфигура­ция зараженных участков местности, а также более высокие адгезивность и контаминирующая способность выпадающих на местность радиоактив­ных веществ. Кроме того, внешнее р- и у-облучение в поражающих чело­века дозах может происходить в момент прохождения радиоактивного па-ро-аэрозольного облака аварийного радиационного выброса. Масштаб РЗМ определяется типом аварийного ядерного реактора, степенью его разрушения и метеоусловиями (скорость ветра, устойчивость приземного слоя атмосферы, наличие осадков).

При радиационной аварии риск поступления радионуклидов в орга­низм выше, чем при ядерном взрыве, что обусловлено пребыванием не­которой их части в газообразном состоянии и способностью преодоле­вать противогазы и респираторы. В ранние сроки (несколько суток) после начала аварии наибольшую опасность представляет инкорпорация смеси радиоактивных изотопов йода. В более поздние сроки (спустя годы после аварии) на первый план выходит внутреннее облучение организма за счет поступивших в него долгоживущих радионуклидов 137Cs и 90Sr.

Потери личного состава, обусловленные пребыванием в зоне следа об­лака аварийного радиационного выброса, так же как и на следе облака ядерного взрыва, определяются дозой внешнего у-облучения. Для удобства ее расчета на местности, подвергшейся радиоактивному загрязнению, вы­деляют зоны РЗМ. Характеристика зон РЗМ, методика расчета их разме­ров и показателей уровня облучения находящегося в них личного состава (дозы, мощности дозы) содержатся в соответствующих справочниках.

17.21. Характеристика лучевых поражений

Лучевые поражения личного состава как при применении ядерного ору­жия, так и вследствие техногенных аварий на радиационно-опасных объектах могут стать результатом внешнего облучения и проникновения радионуклидов во внутренние среды организма. При этом выделяют:

1. Лучевые поражения от внешнего облучения:

• поражения в результате общего (тотального) облучения;

• местные лучевые поражения от внешнего облучения.

2. Поражения от наружного заражения покровных тканей радионук-
лидами.

3. Поражения от внутреннего радиоактивного заражения.

Формирующаяся при этом патология характеризуется многообрази­ем клинических форм, закономерностью развития, четкой зависимо­стью между величиной лучевого воздействия и тяжестью заболевания. Медицинская защита личного состава и лечение пораженных предпола­гают использование специальных медикаментозных средств. Их разра­ботка, совершенствование и практическое применение основываются на понимании сущности лучевых поражений.

 

 

Глава 18. ЛУЧЕВЫЕ ПОРАЖЕНИЯ В РЕЗУЛЬТАТЕ ВНЕШНЕГО ОБЛУЧЕНИЯ

 

Под внешним облучением понимают такое, при котором источник излу­чения располагается на расстоянии от облучаемого объекта. Результатом внешнего облучения человека являются общие и местные лучевые пора­жения. Особенности течения лучевых поражений от внешнего облучения определяются видом излучения, дозой, распределением поглощенной дозы в объеме тела и во времени.

18.1. Классификация лучевых поражений от внешнего облучения в зависимости от вида и условий воздействия

 

По виду воздействия различают лучевые поражения:

1) от у- или рентгеновского излучения;

2) от нейтронного излучения;

3) от р-излучения (при внешнем воздействии а-излучения поражение не может возникнуть вследствие очень низкой проникающей спо­собности а-частиц).

Рентгеновы и у-лучи, а также нейтроны высоких энергий характеризу­ются высокой проникающей способностью и оказывают повреждающее воздействие на все ткани, лежащие на пути пучка. При общем облучении в соответствующей дозе в этом случае развивается острая лучевая бо­лезнь. Острая лучевая болезнь может быть вызвана и воздействием высо-коэнергетичных электронов, генерируемых в специальных ускорителях.

Р-Излучение, исходящее от радиоактивных источников, находящихся вблизи человека, обладает невысокой проникающей способностью и мо­жет явиться причиной поражения только кожи и слизистых оболочек. Однако, добавляясь к воздействию у-излучения, эффект р-воздействия может существенно утяжелить общее поражение.

Тяжесть лучевого поражения зависит в первую очередь от дозы облу­чения. При общем внешнем у- или нейтронном облучении доза является


 


основным фактором, определяющим развитие той или иной патогенети­ческой формы ОЛБ и степени ее тяжести (табл. 69).

Таблица 69

Патогенетическая классификация острой лучевой болезни от внешнего облучения

 

Клиническая форма Степень тяжести Доза, Гр (+ 30%)
Костномозговая 1 (легкая) 1-2
Костномозговая 2 (средняя) 2-4
Костномозговая 3 (тяжелая) 4-6
Костномозговая (переходная) 4 (крайне тяжелая) 6-10
Кишечная - 10-20
Токсемическая (сосудистая) - 20-50
Церебральная - Более 50

Клинические проявления, наблюдающиеся иногда после облучения в дозах менее 1 Гр, называют лучевой реакцией.

По характеру распределения поглощенной дозы в объеме тела различают общее (тотальное) и местное (локальное) облучение. Общее облучение бы­вает равномерным и неравномерным. Неравномерность распределения дозы может создаться вследствие экранирования отдельных областей тела, а также в результате внутреннего поглощения при прохождении из­лучения через толщу тканей. В реальных условиях облучение всегда в той или иной степени неравномерно. Однако, если различия в дозах, погло­щенных разными участками тела не превышают 10-15%, такое облуче­ние называют равномерным.

Поражения при общем равномерном и умеренно неравномерных (Dmax / Dmin < 3-5) вариантах облучения укладываются в общее представ­ление об острой лучевой болезни.

При локальном облучении в дозах, превышающих толерантность тка­ней, находящихся на пути пучка, возникают местные лучевые пораже­ния. Такие поражения наиболее характерны для ситуаций, связанных с лучевой терапией злокачественных новообразований, но могут возник­нуть и при радиационных авариях и инцидентах.

Если местное повреждение тканей происходит на фоне общего облу­чения в дозах (неравномерное облучение с высокой степенью неравно­мерности), приводящих к развитию острой лучевой болезни, поражение называют сочетанным.

Характеризуя временные условия, лучевые воздействия подразделяют на однократные и фракционированные. По общей продолжительности на­бора дозы выделяют кратковременное, пролонгированное и хроническое об­лучения.

В зависимости от длительности облучения развиваются острые, подо-стрые и хронические формы лучевого поражения. Развитие острого пораже­ния (особенно это относится к острой лучевой болезни) характерно для варианта облучения, при котором продолжительность периода набора поражающей дозы не превышает одной — полутора недель. При более длительном (пролонгированном) облучении развиваются подострые фор­мы поражения. Если же общая продолжительность облучения превышает несколько месяцев, развиваются хронические формы. При этом важна общая длительность облучения, и несущественно, было ли облучение не­прерывным или разделенным на фракции.

18.2. Зависимость эффекта облучения от его продолжительности

 

Если облучение оказывается растянутым во времени, за счет снижения мощности дозы или разделения дозы на отдельные фракции, биологиче­ский его эффект, как правило, оказывается меньшим по сравнению с тем, каким бы он был, если бы та же доза была получена за меньший срок. Соответственно, в эксперименте, чтобы получить эффект одинако­вый с эффектом кратковременного облучения суммарную дозу фракцио­нированного или пролонгированного облучения необходимо увеличить. С увеличением промежутка времени между фракциями устойчивость к повторному облучению увеличивается.

Снижение поражающего действия облучения при разделении дозы на фракции обозначают как эффект фракционирования. Следует усвоить не­которые термины, связанные с этим эффектом. Часть поражения, кото­рая восстановилась к моменту определения, так и называют восстанов­ленная часть поражения. Ее определяют как разность между суммарной дозой двукратного облучения и равноэффективной ей дозой однократно­го. Часть поражения, оставшаяся «невосстановленной», получила наиме­нование остаточной дозы или, удачнее, дозы остаточного поражения.

Эффективная доза фракционированного облучения определяется как сумма остаточного поражения и дозы последнего облучения. По смыслу, эффективная доза фракционированного облучения — это равная ей по эффективности доза однократного облучения. Величина остаточного по­ражения снижается со временем экспоненциально, однако, как было установлено, 10% исходного поражения не восстанавливается (необрати­мая компонента).

Наиболее выражены восстановительные процессы после облучения в дозах достаточно больших, но еще не приводящих к гибели. При дозах выше и ниже этого уровня темп восстановления замедляется. При малых дозах воздействия количество возникающих поломов недостаточно для индукции максимально возможного уровня восстановления. Облучение в высоких дозах повреждает сами механизмы восстановления. При практи­ческих расчетах снижения величины остаточного поражения со временем дозовые различия темпа восстановления часто не учитывают. У человека


3SB



период полувосстановления (снижения остаточного поражения вдвое) оценивается ориентировочно в 28 дней.

Важно отметить, что восстановление радиорезистентности может происходить на фоне прогрессирующего развития лучевого поражения, оцениваемого по клиническим проявлениям, картине крови и т. п. Меха­низмы восстановления устойчивости к повторному воздействию радиа­ции неодинаковы в ранние и поздние сроки после предварительного об­лучения. Главными из них являются следующие.

В ранние сроки (первые 10-12 ч) — это репарация сублетальных мо­лекулярных повреждений клетках, сохранивших жизнеспособность после первого облучения и, соответственно, повышение радиоусточиво-сти этих клеток. Позднее (около 1 сут и далее) — регенерация на клеточ­ном уровне за счет размножения клеток, сохранивших жизнеспособ­ность, в частности стволовых клеток костного мозга. Большое значение имеет также развитие адаптивных и компенсаторных реакций, приводя­щих к повышению устойчивости к повторному облучению.

Восстановление радиорезистентности можно наблюдать не только при фракционировании дозы в перерыве между фракциями, но и в про­цессе самого облучения, если оно растянуто во времени. Поэтому при длительном непрерывном облучении значение эффективной дозы также снижается.

При различном распределении дозы во времени происходит не только количественное изменение эффективной дозы, но изменяются и динами­ка патологического процесса, и характер поражения разных систем. Уве­личение общего периода облучения приводит к более длительному тече­нию лучевого поражения (при равноэффективных по смертности дозах), к развитию подострых и хронических форм лучевых поражений.

Если общая продолжительность внешнего облучения превышает 10 сут, может развиться костномозговая форма острой лучевой болезни с подо-стрым течением. Клинические проявления первичной реакции мало выра­жены или могут отсутствовать. Растягивается во времени период разгара, и максимум проявлений приходится на более поздний срок, чем при кратко­временном облучении. Сильнее выражена гипорегенераторная анемия. За­медляются восстановительные процессы.

При растянутом во времени облучении не развиваются церебральная и кишечная формы лучевой болезни. Дело в том, что процессы послелучево-го восстановления в эпителии тонкой кишки и в центральной нервной си­стеме идут с весьма высокой скоростью и при длительном облучении успе­вают ликвидировать основную часть возникающих повреждений. По мере увеличения продолжительности облучения все большее значение приобре­тают расстройства нервной регуляции различных функций организма, ас-тенизация, нервно-сосудистые дистонии.

В результате облучения, продолжающегося многие месяцы и годы, может развиться хроническая лучевая болезнь.

18.3. Зависимость эффекта облучения от распределения поглощенной дозы в объеме тела

Если при общем облучении различия в дозах, поглощенных различными областями тела, не превышают 10-15%, облучение называют равномер­ным; при более сильных различиях — неравномерным. Неравномерное облучение людей чаще всего имеет место в аварийных ситуациях разного рода, при несчастных случаях, а также при взрывах атомных бомб.

При облучении в дозах, вызывающих развитие костномозгового синд­рома, если коэффициент неравномерности (Кн — отношение максималь­ной поглощенной дозы к минимальной) менее 3, сохраняются основные патогенетические особенности поражения, характерные для равномерно­го облучения. В то же время одинаковый по выраженности эффект воз­никает при заметно более высокой дозе неравномерного облучения по сравнению с равномерным. При одной и той же среднетканевой погло­щенной дозе тяжесть поражения в случае неравномерного ее распределе­ния оказывается существенно меньшей, чем при равномерном облуче­нии.

Снижение повреждающего эффекта при неравномерном облучении зависит, прежде всего, от благоприятного влияния сохранившихся в ме­нее облученных участках костного мозга стволовых кроветворных клеток, которые, мигрируя в участки костного мозга, подвергшиеся облучению в более высоких дозах, способствуют ускорению восстановительных про­цессов и в этих участках.

Расчеты, основанные на знании дозовой зависимости гибели стволо­вых кроветворных клеток у человека и распределения кроветворной тка­ни по организму, позволяют предложить оптимальный вариант размеще­ния экранирующих приспособлений с тем, чтобы при заданной массе защитного материала эффект был максимален.

Так, чтобы сколько-нибудь существенно защитить водителя автомо­биля от у-излучения на радиоактивно загрязненной местности, равно­мерно распределив экранирующий материал по кабине, потребовалось бы такое его количество, которое бы резко утяжелило машину. Сопоста­вимый защитный эффект можно получить при значительно меньшей массе экранирующего материала, лишь усилив им сиденье и спинку крес­ла и использовав фиксированный на сиденье пояс. В этих случаях эффект будет особенно выражен, поскольку в защищаемых областях сосредото­чены значительное количество кроветворной ткани и существенная часть кишечника.

Если прогнозируется воздействие облучения в дозах, приводящих к развитию церебрального синдрома, особенно в случаях, когда голова мо­жет явиться преимущественно облучаемой частью тела, целесообразно экранирование головы. В случае преимущественно нейтронного воздей­ствия, для такой защиты могут быть применены полимерные материалы,


заа


заэ


содержащие в своем составе много водорода. Предложены специальные подшлемники из таких материалов.

Если при неравномерном облучении дозы, поглощенные ограничен­ными участками тела, превышают порог толерантности тканей и возни­кает их местное повреждение, говорят о сочетанном лучевом воздействии и сочетанном лучевом поражении. Сочетанные лучевые поражения могут возникнуть у человека, оказавшегося на местности, загрязненной про­дуктами ядерного взрыва.

В патогенезе сочетанного радиационного поражения взаимодейству­ют механизмы, связанные с одновременным поражением критической системы в результате общего облучения и формированием местной луче­вой травмы. Даже при сравнительно равномерном облучении, наряду с определяющим значением поражения критических систем, существен­ную роль играет весь комплекс воздействий ионизирующих излучений на другие органы и ткани. Ведущим фактором, определяющим течение со­четанного поражения, является, как правило, доза общего внешнего об­лучения, однако в части случаев на основные проявления и исход могут существенно влиять и местные процессы. Вследствие неравномерности облучения костного мозга восстановление кроветворения при сочетан­ном поражении начинается раньше, а продолжительность глубокой цито-пении сокращается. Однако состояние пораженных часто остается тяже­лым вследствие продолжающегося поступления эндотоксинов из очагов локального поражения.

В боевой обстановке чаще всего могут возникать сочетанные радиа­ционные поражения с преимущественным воздействием на голову и раз­витием при достижении достаточной дозы церебрального и орофарингеа-льного синдромов. На втором месте по вероятности возникновения стоят варианты с преимущественным облучением живота и развитием при со­ответствующей дозе модифицированного кишечного синдрома.

 

 

t

 

Глава 19. ЛУЧЕВЫЕ ПОРАЖЕНИЯ
В РЕЗУЛЬТАТЕ ОБЩЕГО
(ТОТАЛЬНОГО) ОБЛУЧЕНИЯ_

 

 

19.1. Острая лучевая болезнь

Наиболее важным для военного врача вариантом лучевого поражения яв­ляется так называемая острая лучевая болезнь (ОЛБ). Патогенетическую основу ОЛБ составляет несовместимое с нормальной жизнедеятельно­стью поражение одной из систем, называемых «критическими»: кровет­ворной, эпителия тонкой кишки, центральной нервной системы.

Острая лучевая болезнь (ОЛБ) — симптомокомплекс, развивающийся в результате общего однократного равномерного или относительно равномер­ного внешнего рентгеновского, у- и (или) нейтронного облучения в дозе не менее 1 Гр. Каждое из перечисленных условий является необходимым для формирования ОЛБ. Так, если доза облучения меньше 1 Гр, лучевое по­ражение проявляется, преимущественно, гематологическими изменения­ми («острая лучевая реакция») без существенного ухудшения функциона­льного состояния организма. Возможны лишь легкие транзиторные кли­нические проявления в виде тошноты и чувства слабости. Если большая часть дозы получена в результате пролонгированного облучения, заболе­вание приобретает подострое течение, а если необходимая доза накапли­вается несколько месяцев, формируется хроническая лучевая болезнь. При экранировании во время облучения значительных по объему частей тела (т. е. несоблюдении условия равномерности пространственного рас­пределения дозы) клиническая картина также не соответствует ОЛБ, определяясь преимущественно местным лучевым поражением.

В клинической картине ОЛБ преобладают проявления поражения той тканевой системы, дисфункция которой лимитирует продолжительность жизни организма при данной дозе облучения. Такая тканевая система на­зывается критической. В зависимости от дозы, в качестве критической тканевой системы при внешнем облучении могут выступать кроветвор­ная, пищеварительная или центральная нервная система. В соответствии с этим выделяют четыре клинические формы ОЛБ (см. табл. 69), подроб­ная характеристика которых будет дана ниже.


 
 

19.1.1. Костномозговая форма J

острой лучевой болезни

В случае общего облучения в дозах 1 — 10 Гр судьба организма опреде­ляется поражением преимущественно кроветворной ткани. Костно­мозговую форму иногда называют типичной, поскольку при ней наи­более четко проявляется присущий ОЛБ периодизм. В течении ОЛБ выделяют:

1) период общей первичной реакции на облучение;

2) скрытый период (период мнимого благополучия);

3) период разгара;

4) период восстановления.

Период общей первичной реакции на облучение

Свободные радикалы, образовавшиеся в результате взаимодействия продуктов радиолиза воды между собой и с кислородом, повреждают | биомолекулы, вызывая образование их перекисных соединений и ве- "| ществ хиноидного ряда, именуемых радиотоксинами. В пролиферирую- ' щих тканях отмечаются задержка митозов, репродуктивная и интерфаз­ная гибель клеток. Продукты их распада (в том числе такие биологически активные вещества, как гистамин, серотонин) совместно с радиотокси­нами циркулируют в крови. Обусловленные этим повышение проницае­мости сосудистой стенки, нарушение регуляции сосудистого тонуса, мощная афферентная импульсация и гиперстимуляция триггер-зоны рвотного центра составляют патогенетическую основу симптомокомп-лекса общей первичной реакции на облучение. Он включает в себя дис-пептический (тошнота, рвота, диарея) и астено-вегетативный (головная боль, слабость, гиподинамия, артериальная гипотензия) синдромы.

В периферической крови в это время прогрессирует дозозависимое снижение числа лимфоцитов, гибнущих интерфазно в течение несколь­ких часов после облучения. В течение первых суток отмечается перерас­пределительный нейтрофильный лейкоцитоз (этот показатель неспеци­фичен для лучевого воздействия и количественно не связан с дозой).

Выраженность и продолжительность общей первичной реакции на облучение тем больше, чем выше доза облучения. Время начала проявле­ний этого симптомокомплекса, напротив, отрицательно связано с дозой. Диагностика ОЛБ в первые 2—3 сут после облучения основывается на пе­речисленных проявлениях общей первичной реакции на облучение и осуществляется в соответствии с данными, представленными в табл. 70. Вспомогательное диагностическое значение в эти сроки может иметь воз­никновение распространенной лучевой эритемы после общего облучения в дозах более 6 Гр.


 


сформировавшейся еще в период первичной реакции на облучение глу­бокой лимфопении, данный показатель с достаточным приближением отражает содержание в крови нейтрофильных гранулоцитов. На 7—9-й день после облучения содержание лейкоцитов кратковременно стабили­зируется (благодаря феномену абортивного подъема) на уровне, хорошо коррелирующем с дозой (табл. 71).

Вспомогательное диагностическое значение может иметь лучевая ало­пеция, наблюдаемая в конце скрытого периода при облучении в дозах, превышающих 3 Гр.

Таблица 71

Реконструкция дозы общего однократного равномерного внешнего у-облучения организма по содержанию лейкоцитов в периферической крови на 7-9-е сут после облучения

 

Уровень лейкоцитов, х109 Доза, Гр
3-4 1-2
2-3 2-4
1-2 4-6
Менее 1 Более 6

 

Продолжительность скрытого периода тем меньше, чем выше доза об­лучения. При легкой форме ОЛБ скрытый период может закончиться лишь через 30 и более суток после облучения, при средней — через 15—30 сут, при тяжелой — через 5—20 сут, а при крайне тяжелой — скры­тый период может отсутствовать. Прогнозирование продолжительности скрытого периода важно для своевременной эвакуации больных в лечеб­ные учреждения, располагающие условиями для лечения ОЛБ.

Период разгара

Его наступление при типичной форме ОЛБ обусловлено падением числа функциональных клеток крови ниже критического уровня. Грану-лоцитопения и тромбоцитопения являются ведущими причинами разви­тия аутоинфекционных осложнений и геморрагического синдрома — по­тенциально смертельных клинических проявлений ОЛБ в период разгара.

Наряду с симптомами, прямо проистекающими из нарушения кровет­ворения, при костномозговой форме ОЛБ наблюдаются проявления и других дисфункций: токсемия, астения, преобладание катаболизма над анаболизмом, вегетативная дистония, аутоиммунные поражения. Эти на­рушения, конечно, должны учитываться при оценке состояния больного и проведении комплексной терапии ОЛБ, хотя основу поражения состав­ляет нарушение кроветворной функции.

Глубина и продолжительность цитопении и, соответственно, тяжесть клинических проявлений ОЛБ, зависят прежде всего от дозы облучения. Существенное значение имеют и различия в индивидуальной радиочувст­вительности организма. Продолжительность аутоинфекционных и гемор­рагических проявлений приблизительно соответствует времени, в течение которого в периферической крови регистрируются субкритические значе­ния содержания лейкоцитов и тромбоцитов. На рис. 70 представлен слу­чай, при котором клиническая картина аутоинфекционных осложнений наблюдается с 12-х по 20-е сут после облучения. Нарушения устойчивости к экзогенной инфекции наблюдаются значительно дольше, что обусловле­но более медленной, в сравнении с клетками гранулоцитарного ряда, нор­мализацией содержания в крови лимфоцитов.

Рис. 70. Динамика содержания нейтрофильных гранулоцитов (1) и лимфоцитов (2) в периферической крови при ОЛБ (схема).

По оси абсцисс — время после облучения, сутки; по оси ординат - содержание клеток крови в процентах от исходного уровня. Пунктиром показан критический уровень для нейтрофильных гранулоцитов

Непосредственной причиной смерти при ОЛБ чаще всего служат тя­желые инфекционные процессы и кровоизлияния в жизненно важные органы.

Период восстановления

Если в периоде разгара не наступит смерть, регенераторные процессы в кроветворной системе обеспечивают через определенный срок увеличе­ние числа зрелых клеток крови, а с ним и ликвидацию симптоматики пе­риода разгара. Начинается период восстановления, в течение которого происходит полная или частичная нормализация функций критических систем организма.


 


Прогноз для жизни. Экспертиза бое- и трудоспособности

Прогноз для жизни при ОЛБ легкой степени — благоприятный. При ОЛБ средней степени — благоприятный при проведении надлежащего лечения. При ОЛБ тяжелой степени прогноз сомнительный: даже интен­сивная комплексная терапия не всегда оказывается успешной. Без лече­ния среднесмертельная доза у- или рентгеновского излучения для чело­века составляет ориентировочно 3,5—4,0 Гр. Продолжительность жизни в случаях, заканчивающихся летально, составляет при типичной форме ОЛБ 3-5 нед.

Трудоспособность при ОЛБ легкой степени во все периоды сохраня­ется. В течение 2-го месяца болезни требуется ограничение тяжелого фи­зического труда. При ОЛБ средней степени к началу 3-го месяца болезни возможно возвращение к легкому труду, а через год — к обычной деятель­ности. После перенесенной ОЛБ тяжелой степени работоспособность полностью не восстанавливается. Легкий труд возможен с 4-го месяца бо­лезни.

19.1.2. Кишечная форма острой лучевой болезни

После общего облучения в дозах 10—20 Гр развивается кишечная форма ОЛБ, основу проявлений которой составляет кишечный синдром. Этот симптомокомплекс развивается в течение недели после облучения. Он связан с повреждением и гибелью клеток эпителия тонкой кишки. Основная роль в механизмах оголения подслизистого слоя отводится прямому радиационному поражению стволовых клеток эпителия. Имеет значение также нарушение трофики кишечной стенки, обусловленное снижением порога возбудимости нейронов интрамуральных парасимпа­тических ганглиев и развитием спазма гладкой мускулатуры кишки.

Наиболее важным следствием оголения подслизистого слоя тонкой кишки является прекращение резорбции из ее просвета воды и электроли­тов. Развивается дегидратация, которая сама по себе угрожает жизни боль­ного. Из-за нарушения барьерной функции кишечной стенки во внутрен­нюю среду поступают токсичные вещества, в частности токсины кишечной палочки. Их количество также может оказаться несовместимым с жизнью. По этой же причине в кровь и лимфу проникает кишечная микрофлора. Ее размножению способствует развивающаяся одновременно гранулоцитопе-ния. При достаточной выраженности перечисленные процессы приводят к гибели, если не предпринимаются попытки лечения, в течение недели.

Поскольку исчезновение эпителиальной выстилки тонкой кишки происходит уже при у-облучении в дозе 10 Гр, дальнейшее увеличение дозы не может что-либо добавить к этому достаточному условию смерте­льного исхода, и сроки гибели не меняются с изменением дозы в диапа­зоне 10-20 Гр.

В течении кишечной формы ОЛБ часто можно выделить отдельные периоды, подобные тем, которые описывались при костномозговой фор­ме. Начальный период отличается большей тяжестью проявлений и боль­шей длительностью. Кроме того, нередко уже с первых дней отмечается диарея. Глубже снижается артериальное давление (иногда развивается коллаптоидное состояние). Весьма выражена и длительно сохраняется ранняя эритема кожи и слизистых оболочек. Температура тела повышает­ся до фебрильных значений. Больные жалуются на боль в животе, мыш­цах, суставах, голове.

Продолжительность первичной реакции при кишечной форме ОЛБ составляет 2—3 сут. Затем может наступить кратковременное улучшение общего состояния (эквивалент скрытого периода костномозговой формы ОЛБ), однако проявления заболевания полностью не исчезают. Продол­жительность скрытого периода не превышает 3 сут.

Наступление периода разгара кишечной формы ОЛБ знаменуется рез­ким ухудшением самочувствия, развитием диареи, повышением темпера­туры тела до 39—40° С, развитием проявлений орофарингеального синд­рома, обезвоживания, интоксикации и эндогенной инфекции, которой способствует раннее наступление агранулоцитоза. Смертельному исходу обычно предшествует развитие сопора и комы.

При условии лечения пораженные с кишечной формой ОЛБ могут прожить до двух и даже двух с половиной недель. В этом случае есть вре­мя для развития панцитопенического синдрома, вторичной инфекции и кровоточивости, которые и служат причиной смерти.

19.1.3. Токсемическая форма острой лучевой болезни

Развивается после облучения в дозовом диапазоне 20—50 Гр. Для этой формы характерны тяжелые гемодинамические расстройства, связанные с парезом и повышением проницаемости сосудов, проявления интокси­кации продуктами распада тканей, радиотоксинами и токсинами кишеч­ной микрофлоры.

Токсемия обусловливает нарушения мозгового кровообращения и отек мозга, прогрессирующие признаки которого наблюдаются до смер­тельного исхода, наступающего в течение 4—7 сут. В связи со значимо­стью расстройств циркуляции в развитии токсемической формы ОЛБ ее называют еще сосудистой.

19.1.1. Церебральная форма острой лучевой болезни

В основе церебральной формы ОЛБ, развивающейся у человека после об­лучения головы или всего тела в дозах 50 Гр и выше, лежат дисфункция и гибель нервных клеток, обусловленные преимущественно их прямым ра­диационным поражением. При таком уровне доз повреждения ядерного хроматина столь многочисленны, что вызывают гиперактивацию систе-


ЗЭВ



мы ферментов репарации ДНК. ДНК-лигазная реакция сопровождается гидролизом АТФ, а реакция, катализируемая аденозиндифосфорибозил-трансферазой, способна вызвать быстрое и глубокое истощение внутри­клеточного пула НАД+. Зависимые от этого кофермента реакции глико­лиза и клеточного дыхания оказываются заторможенными, что приводит к нарушению ресинтеза АТФ. Продолжительный дефицит АТФ глубоко и необратимо влияет на клетки коры головного мозга, отличающиеся край­не высокой потребностью в энергии.

Проявления церебрального лучевого синдрома зависят от мощности дозы облучения: если она превышает 10—15 Гр/мин, то в течение неско­льких минут после облучения могут развиться коллаптоидное состояние, резчайшая слабость, атаксия, судороги. Данный симптомокомплекс по­лучил название синдрома ранней преходящей недееспособности (РПН). Наиболее вероятно его развитие при импульсном (особенно нейтронном) облучении, например, при действии проникающей радиации нейтронно­го боеприпаса. Через 10—45 мин основные проявления РПН проходят, сменяясь временным улучшением состояния. В менее выраженной фор­ме РПН возможен и при кратковременном облучении в меньших дозах — от 20 до 50 Гр.

Если облучение происходит с небольшой мощностью дозы, то РПН не развивается, и после проявлений первичной реакции на облучение (тошнота, рвота и др.) может наступить временное улучшение состояния. Однако нарастают признаки отека мозга, психомоторное возбуждение, атаксия, дезориентация, гиперкинезы, судороги, расстройства дыхания и сосудистого тонуса. Эта симптоматика обусловлена не только дисфунк­цией, но и гибелью нервных клеток. Смерть наступает в течение не более чем 48 ч после облучения, ей предшествует кома.

 

19.2. Особенности поражений нейтронами

В основе отличий, присущих ОЛБ при воздействии нейтронами, лежат меньшая репарируемость нейтронных поражений на клеточном уровне и меньшая, в сравнении с рентгеновыми и у-лучами, проникающая спо­собность (а стало быть, и меньшая равномерность распределения дозы по телу). Нетрудно заметить, что эти факторы действуют в противополож­ных направлениях. Поэтому при нейтронных воздействиях сильнее пора­жается кишечный эпителий, радиорезистентность которого в сравнении с кроветворной тканью в значительной мере связана с большей способ­ностью к репарации сублетальных повреждений клеток. Кроветворная же система поражается меньше, чем при соответствующей поглощенной дозе электромагнитного ИИ: это связано с ускорением процесса восста­новления кроветворной ткани за счет миграции клеток из менее облучен­ных ее участков.

По этим же причинам серьезные повреждения тонкой кишки разви­ваются даже при несмертельных дозах нейтронного облучения организ­ма. В отличие от случаев у-облучения, наличие кишечного синдрома не всегда является неблагоприятным прогностическим признаком; его лече­ние может привести в дальнейшем к выздоровлению.

К другим особенностям ОЛБ от воздействия нейтронов относятся:

• большая выраженность первичной реакции на облучение и РПН-синдрома;

• большая глубина лимфопении в период первичной реакции на облучение;

• признаки более тяжелого повреждения органов и тканей на сто­роне тела, обращенной к источнику излучения;

• более выраженная кровоточивость как следствие прямого по­вреждения нейтронами стенки сосудов.

Перечисленные особенности необходимо учитывать при действии на организм проникающей радиации ядерного взрыва, когда соотношение вклада нейтронов и у-лучей в дозу облучения зависит от мощности, типа ядерного боеприпаса и расстояния до центра взрыва.

19.3. Отдаленные последствия общего (тотального) облучения

У больных, перенесших острую лучевую болезнь, в течение длительного времени, иногда всю жизнь, могут сохраняться остаточные явления и развиваться отдаленные последствия.

Остаточные явления чаще всего проявляются гипоплазией и дистро­фией тканей, наиболее сильно поврежденных при облучении. Они пред­ставляют собой последствия неполного восстановления повреждений, лежавших в основе острого поражения: лейкопения, анемия, нарушения иммунитета, стерильность и др. В отличие от них отдаленные последст­вия — это развитие новых патологических процессов, признаки которых в остром периоде отсутствовали, таких как катаракты, склеротические из­менения, дистрофические процессы, новообразования, сокращение про­должительности жизни. У потомства облученных родителей в результате мутаций в герминативных клетках могут проявиться генетические по­следствия.

Среди форм отдаленной лучевой патологии будут рассмотрены:

• неопухолевые отдаленные последствия;

• канцерогенные эффекты;

• сокращение продолжительности жизни.

19.3.1. Неопухолевые отдаленные последствия облучения

Неопухолевые (нестохастические) отдаленные последствия относятся к числу детерминированных эффектов облучения, тяжесть которых зави­сит главным образом от степени дефицита числа клеток соответствующих тканей (гипопластические процессы). К числу наиболее важных компо­нентов комплекса причин, определяющих развитие отдаленных послед­ствий облучения, относятся повреждения мелких кровеносных сосудов и расстройства микроциркуляции, ведущие к развитию тканевой гипоксии и вторичному поражению паренхиматозных органов. Имеют также суще­ственное значение клеточный дефицит в тканях, в которых пролифера­ция недостаточна для восполнения числа погибших после облучения кле­ток (рыхлая соединительная ткань, гонады и др.), сохранение изменений, возникших во время облучения в клетках непролиферирующих и медлен­но пролиферирующих тканей.

В большинстве некритических тканей возникновение тяжелых отда­ленных последствий после общего кратковременного облучения малове­роятно. Дозы, которые при общем облучении не абсолютно детальны, как правило, не превышают порога толерантности для некритических тканей и не могут привести к существенному дефициту клеток в них (как исключение из этого общего правила могут быть названы хрусталик, се­менники). В критических же тканях регенераторные процессы, если ор­ганизм не погибает, обычно довольно быстро восстанавливают клеточ­ный состав. Поэтому отдаленные последствия, развивающиеся по причи­не дефицита клеток, более характерны для локального облучения, когда и в относительно радиорезистентных тканях могут быть поглощены дозы, превышающие их толерантность. Развитие названных изменений во взаимодействии с естественными возрастными процессами определяет развитие функциональных расстройств. Отдаленные последствия лучево­го поражения могут проявиться функциональными расстройствами регу­лирующих систем: нервной, эндокринной, сердечно-сосудистой (асте-но-невротический синдром, вегето-сосудистая дистония).

К отдаленным нестохастическим эффектам относят и некоторые ги­перпластические процессы, развивающиеся как компенсаторная реакция на снижение функций определенного типа клеток. Такие реакции харак­терны для эндокринных органов. Например, очаговая гиперплазия ткани щитовидной железы при повреждении других ее участков в случае инкор­порации радиоактивного йода.

19.3.2. Канцерогенные эффекты облучения

Радиационный канцерогенез относится к числу стохастических эффек­тов. Основной причиной злокачественной трансформации облученной клетки являются нелетальные повреждения генетического материала. На первых порах исследования радиационного канцерогенеза господствова­ло представление о том, что прямой причиной злокачественной транс­формации клетки является мутация, возникшая в результате поглощения порции энергии излучения соответствующим участком генома клетки. Хотя в отдельных случаях такой ход событий и может иметь место, более вероятны другие возможности.

Наиболее распространена гипотеза, в соответствии с которой под вли­янием облучения повышается нестабильность ядерной ДНК. В процессе репарации ее нелетальных повреждений возникают условия, способству­ющие включению онковируса в геном соматической клетки или актива­ции онковируса, уже находившегося в репрессированном состоянии в со­ставе генома, с последующей раковой трансформацией.

Злокачественной трансформации клетки, сохранившей жизнеспособ­ность после облучения, может способствовать ее контакт с большим ко­личеством клеточного детрита. Вследствие повреждения мембранных структур может измениться чувствительность клеток к регулирующим воздействиям со стороны гормонов, ингибиторов и т. п.

Фактором, способствующим злокачественной трансформации клет­ки, бывают расстройства гормональной регуляции. Особенно велико зна­чение этого фактора при внутреннем радиоактивном заражении, когда радионуклиды длительное время воздействуют на железу, нарушая выра­ботку ею гормонов, влияющих на функции других органов. В результате создаются условия для возникновения гормон-зависимой опухоли (на­пример, опухоли гипофиза у животных с вызванной введением ш1 ги­поплазией щитовидной железы). Щитовидную железу рассматривают как критический орган в формировании отдаленной патологии при поступ­лении в организм продуктов ядерного деления.

Способствуют развитию опухоли и вызванные облучением нарушения иммунитета, в результате чего облегчается развитие опухоли не только из трансформированных облучением клеток, но и из клеток, мутации в ко­торых возникли спонтанно или под влиянием других факторов.

Латентный период между радиационным воздействием и возникнове­нием новообразования составляет в среднем 5—10 лет, но в некоторых случаях может достигать 35 лет (рак молочной железы).

Вероятность возникновения опухоли в результате радиационного воз­действия оценивается как один дополнительный случай на 20 человек, облученных в дозе 1 Гр. Относительный риск возникновения злокачест­венного новообразования в течение всей жизни выше для облученных в детстве. Выход опухолей на единицу дозы зависит от ряда факторов, та­ких как качество излучения (ОБЭ нейтронов по риску возникновения злокачественного новообразования после облучения в малых дозах может превышать 10), мощность дозы и др.

19.3.3. Сокращение продолжительности жизни

Интегральным показателем состояния здоровья популяции может слу­жить средняя продолжительность жизни (СПЖ) составляющих эту попу­ляцию особей. Важным проявлением отдаленных последствий действия облучения как раз и является сокращение СПЖ.

У грызунов оно составляет от 1 до 5% на 1 Гр. При длительном воздей­ствии малых доз у-излучения сокращение СПЖ у грызунов наблюдали, начиная с ежесуточной дозы 0,01 Гр, причем суммарная накопленная доза, после достижения которой начинало достоверно проявляться со­кращение СПЖ, составляла не менее 2 Гр (для нейтронов значения су­точной дозы и общей накопленной дозы, при которых СПЖ сокраща­лась, были на порядок меньше).

При анализе феномена сокращения СПЖ не удается выделить ка­кой-нибудь типичный патологический процесс, непосредственно приво­дящий облученных животных к преждевременной гибели. В тех случаях, когда причину смертельного исхода у отдельных особей удавалось связать с каким-то конкретным патологическим процессом, это мог быть и сосу­дистый криз, и новообразование, и склеротические изменения, и лейкоз, и т. д.

Основной причиной сокращения СПЖ после облучения в сублеталь­ных дозах в настоящее время называют повреждение капилляров и мел­ких артериол, нарушения микроциркуляции, приводящие к гипоксии и гибели паренхиматозных клеток, преимущественно, в органах иммуните­та и железах внутренней секреции. Отчасти сокращение СПЖ может быть связано с более частым развитием у облученных злокачественных новообразований.

Сокращение продолжительности жизни у человека может составить, по разным оценкам, от 100 до 1000 сут на 1 Гр при однократном кратко­временном облучении и порядка 8 сут при хроническом. В то же время, как уже отмечалось, при дозах ниже 2 Гр само наличие сокращения про­должительности жизни признается не всеми исследователями.

Продолжительность жизни врачей-рентгенологов в период 1932—1942 гг. составила в среднем 60,5 лет против 65,7 лет у врачей других специаль­ностей, т. е. была на 5,2 года меньше. Расчеты показывают, что за 35 лет практики накопленная в то время рентгенологами доза могла составить 5 Гр.

Наиболее частыми причинами преждевременной гибели оказались новообразования, в том числе лейкозы, смертность от которых была в 3 раза выше, чем среди прочего взрослого населения, дегенеративные из­менения, инфекционные процессы и др. После 1945 г., в результате вне­дрения мер противорадиационной защиты, различия в продолжительно­сти жизни рентгенологов и врачей других специальностей исчезли.

 

Глава 20. МЕДИЦИНСКАЯ ЗАЩИТА ОТ ВНЕШНЕГО ОБЛУЧЕНИЯ

 

 

Данным термином обозначена система мероприятий медицинской служ­бы, направленных на сохранение жизни, здоровья и профессиональной работоспособности личного состава войск в условиях сверхнормативного воздействия проникающей радиации ядерного взрыва, а также у- или нейтронного излучения из других внешних источников. Главным услови­ем сохранения жизни, здоровья и профессиональной работоспособности личного состава в условиях радиационного воздействия является недопу­щение сверхнормативного облучения. Это достигается техническими и организационными мероприятиями, направленными на реализацию трех принципов физической защиты от ИИ: временем, расстоянием и экрани­рованием. Медицинские средства играют в противолучевой защите лич­ного состава вспомогательную роль: они необходимы при невозможности избежать сверхнормативного облучения.

Медицинские средства защиты применяют с профилактической или лечебной целью. Те из них, которые предназначены для профилактики последствий внешнего облучения, подразделяются на радиопротекторы, средства длительного поддержания повышенной радиорезистентности организма, средства профилактики первичной реакции на облучение и средства профилактики ранней преходящей недееспособности. Препара­ты, применяемые в ранние сроки (часы) после облучения с целью умень­шения его негативных последствий, называются средствами раннего (до­госпитального) лечения лучевых поражений.

20.1. Радиопротекторы

К числу радиопротекторов относятся препараты или рецептуры, которые при профилактическом применении способны оказывать защитное дей­ствие, проявляющееся в сохранении жизни облученного организма или уменьшении тяжести лучевого поражения. Для радиопротекторов, в от­личие от других радиозащитных средств, противолучевой эффект среди прочих проявлений фармакологической активности является основным. Радиопротекторы эффективны исключительно в условиях профилакти­ческого применения, действие их развивается в первые минуты или часы после введения, сохраняется в течение 2—6 ч и проявляется, как правило, лишь в условиях кратковременного (но не хронического или пролонги­рованного) облучения. О пригодности веществ к использованию в каче­стве радиопротекторов судят по показателям их защитной эффективно­сти и переносимости.

20.1.1. Показатели защитной эффективности радиопротекторов

Степень повышения радиорезистентности организма при введении ра­диопротектора характеризуется величиной противолучевого эффекта. Простейшим ее показателем служит процент защиты — разность между выраженным в процентах количеством экспериментальных животных, выживших после облучения на фоне введения радиопротектора и без него. Более объективной характеристикой величины противолучевого эффекта является фактор изменения дозы (ФИД) или (при наличии у пре­парата защитного эффекта) — фактор уменьшения дозы (ФУД). Этот по­казатель рассчитывается как отношение средних эффективных доз ИИ на фоне применения радиопротектора и без него. Если в качестве критерия биологического эффекта используется 50% летальность, то ФИД пред­ставляет собой отношение дозы излучения, вызывающей гибель полови­ны получивших препарат особей, к дозе того же излучения, смертельной для половины особей незащищенной группы:

^Ид _ cflso с препаратом (опыт) СДэд без препарата (контроль)

Так, СД50 при облучении крыс без фармакологической защиты со­ставляет 6 Гр. Если же животным предварительно вводится радиопротек­тор (например, цистамин), то гибель половины особей наблюдается при дозе 9 Гр. В этом случае ФИД радиопротектора будет составлять 1,5 (9/6).

Действие радиопротекторов направлено прежде всего на защиту кост­ного мозга и других кроветворных органов (с этим связано определение этой группы противолучевых средств как «миелопротекторов»). Поэтому, как правило, расчет показателей защитной эффективности осуществляют на основании данных моделирования в эксперименте костномозговой формы лучевого поражения. При введении существующих радиопротек­торов человеку ожидаемая величина ФИД не превышает 1,5.

Защитную эффективность радиопротекторов характеризуют также та­кие показатели, как скорость развития противолучевого эффекта (интер­вал времени между введением радиопротектора и развитием повышенной радиорезистентности организма), длительность радиозащитного действия (продолжительность противолучевого эффекта) и переносимость.

Переносимость радиопротекторов характеризуется соотношением их токсических и рекомендуемых к практическому применению доз. Наибо­лее часто используется показатель «радиозащитная широта» — отношение средней смертельной дозы радиопротектора к его оптимальной радиоза­щитной дозе (последняя понимается как доза, обеспечивающая максима­льный противолучевой эффект при отсутствии токсического). Переноси­мость радиопротектора существенно зависит от условий, сопутствующих его применению. Многие факторы военного труда (физическая нагрузка, лишение сна, повышенная и пониженная температура окружающей сре­ды, психоэмоциональное напряжение, действие токсикантов, работа в за­щитном снаряжении) могут существенно снижать переносимость радио­протекторов, приближая их токсические дозы к радиозащитным. Поэтому среди многих тысяч веществ, проявляющих противолучевую активность, практическое значение в качестве радиопротекторов имеют лишь немно­гие, основные группы которых представлены в табл. 72.

Таблица 72

Группы радиопротекторов, имеющих наибольшее практическое значение

 

Класс веществ Важнейшие препараты Ожидаемое значение ФИД Длительность радиозащитного действия Радиозащитная широта
Тиоалкиламины Цистеамин Цистамин Гаммафос 1,2-1,5 4-6 ч 2-3
Индолилалкиламины Триптамин Серотонин Мексамин 1,2-1,4 30-60 мин 20-30
Имидазолины Индралин Нафтизин 1,2-1,4 30-60 мин 30-90

20.1.2. Механизмы радиозащитного действия

Согласно современным представлениям, механизмы радиозащитного действия радиопротекторов связаны с возможностью снижения косвен­ного (обусловленного избыточным накоплением в организме продуктов свободнорадикальных реакций: активных форм кислорода, оксидов азо­та, продуктов перекисного окисления липидов) поражающего действия ионизирующих излучений на критические структуры клетки — биологи­ческие мембраны и ДНК. Указанный эффект может быть достигнут:

• «фармакологическим» снижением содержания кислорода в клет­ке, что ослабляет выраженность «кислородного эффекта» и про­явлений оксидативного стресса;

• прямым участием молекул радиопротектора в «конкуренции» с продуктами свободнорадикальных реакций за «мишени» (инак­тивация свободных радикалов, восстановление возбужденных и ионизированных биомолекул, стимуляция антиоксидантной си­стемы организма и т. д.);

• торможением под влиянием радиопротектора митотической ак­тивности стволовых клеток костного мозга;

• сочетанием всех вышеперечисленных механизмов.

К препаратам, механизм радиозащитного действия которых связан преимущественно с кислородным эффектом, относятся биологически ак-


4Q4


4Q5


/пивные амины и их фармакологические агонисты (серотонин и другие ин-долилалкиламины, фенилалкиламины, мезатон, клонидин, препараты из группы производных имидазола и др.). Эти препараты вызывают гипок­сию преимущественно паренхиматозных органов (и костного мозга), оказывая здесь сосудосуживающее действие. В результате напряжение кислорода вблизи внутриклеточных мишеней ИИ снижается, что сопро­вождается повышением радиорезистентности кроветворных клеток. Это уменьшает выраженность костномозгового синдрома, которая при дозах облучения до 10 Гр определяет исход лучевого поражения.

Активность серосодержащих радиопротекторов определяется главным образом наличием в их молекуле свободной или легко высвобождаемой SH-группы, в силу чего они способны выступать в роли «перехватчиков» свободных радикалов окислительного типа, образующихся при действии ИИ на воду и биомолекулы. Наряду с перехватом радикалов серосодер­жащие радиопротекторы способны непосредственно воздействовать на возбужденные молекулы биосубстрата и гасить их колебания еще до того, как их структура претерпит необратимые изменения. Обладая комплек-сообразующими свойствами, серосодержащие радиопротекторы могут также связывать ионы двухвалентных металлов (железа, меди), являю­щихся катализаторами перекисного окисления липидов.

Важным механизмом радиозащитного действия тиоалкиламинов явля­ется их способность снижать внутриклеточное напряжение кислорода в кроветворных клетках, стимулируя процессы его утилизации в митохонд­риях. При наличии значительных диффузионных барьеров между кровью и внутриклеточной средой такой метаболический эффект сопровождается увеличением трансмембранного градиента напряжения кислорода и, со­ответственно, снижением величины рОг во внутриклеточных компарт-ментах. То есть, в отличие от биогенных аминов, тиоалкиламины снижа­ют оксигенацию внутриклеточных мишеней ИИ не за счет уменьшения доставки кислорода в ткани, а за счет его ускоренного расходования.

Наконец, важную роль в механизмах противолучевого действия серо­содержащих радиопротекторов играет их способность временно ингиби-ровать митотическую активность клеток радиочувствительных тканей, в результате чего создаются благоприятные условия для пострадиационной репарации поврежденных в момент облучения молекул ДНК.

20.1.3. Краткая характеристика и порядок применения радиопротекторов, имеющих наибольшее практическое значение

Наиболее быстродействующими радиопротекторами являются препара­ты, обладающие сосудосуживающими свойствами. Одним из эффектив­ных радиопротекторов указанной группы является индралин — произ­водное имидазола, агонист а-адренореактивных структур организма. Индралин является радиопротектором экстренного действия. Препарат предназначен для применения в экстремальных ситуациях, сопровожда­ющихся угрозой облучения в дозах более 1 Гр, для снижения тяжести ост­рого лучевого поражения организма. Применялся участниками ликвида­ции аварии на Чернобыльской АЭС. Индралин принят на снабжение медико-санитарных частей Минздрава РФ. Препарат назначается внутрь в дозе 0,45 г (3 табл. по 0,15 г) за 10-15 мин до предполагаемого облуче­ния. Продолжительность действия радиопротектора — около 1 ч. Проти­волучевой эффект индралина наиболее выражен в условиях импульсного воздействия ИИ (например, у-лучей и нейтронов ядерного взрыва).

Другим эффективным радиопротектором из группы имидазолинов является нафтизин. Препарат выпускается в виде 0,1% раствора для внут­римышечных инъекций. Вводится в объеме 1 мл за 3—5 мин до предпола­гаемого облучения.

Из производных индола достаточно выраженным радиозащитным действием обладает мексамин (5-метокситриптамин). Радиозащитный эффект препарата развивается в течение нескольких минут, но его про­должительность невелика (40-50 мин). Мексамин принимают внутрь в дозе 50-100 мг (1-2 табл.) за 30-40 мин до предполагаемого облучения.

Радиопротекторы с сосудосуживающим механизмом действия в ра­диозащитных дозах редко вызывают неблагоприятные реакции организ­ма. Однако при повышении температуры окружающей среды до 30° С и более их переносимость резко снижается. Это связано с суперпозицией двух эффектов — терморегуляторного перераспределения кровотока в ущерб тепловому «ядру» тела и сосудосуживающего действия препаратов, также проявляющегося преимущественно в тканях «ядра» тела.

Самую многочисленную группу радиопротекторов составляют серосо­держащие соединения: меркаптоэтиламин, его дисульфид — цистамин, а также производные этих соединений — цистафос, гаммафос и др. Как пра­вило, эти препараты предназначены для приема внутрь. Противолучевой эффект развивается через 30—40 мин, его продолжительность достигает 6 ч.

Цистамина дигидрохлорид (дигидрохлорид бис-(Р-аминоэтил)-дисуль-фид), белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде. Препарат принимают в количестве 1,2 г (6 табл. по 0,2 г), запивая водой, но не разжевывая, за 30—60 мин до воздействия ИИ. В течение первых су­ток при новой угрозе облучения возможен повторный прием препарата в дозе 1,2 г через 4—6 ч после первого применения. Цистамин эффективен при угрозе кратковременного облучения в дозах, вызывающих кост­номозговую форму острой лучевой болезни. Побочное действие препара­та проявляется нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта (диспептические явления в виде дискомфорта и жжения в области эпига-стрия, тошнота) и со стороны сердечно-сосудистой системы (снижение артериального давления). К противопоказаниям к применению относят­ся острые заболевания желудочно-кишечного тракта, острая недостаточ­ность сердечно-сосудистой системы, нарушения функции печени.

Гаммафос (этиол, амифостин, WR-2721) представляет собой у-ами-нопропиламиноэтилтиофосфорную кислоту. Применяется при лучевой и химиотерапии онкологических больных для избирательного снижения поражения тканей, не вовлеченных в опухолевый рост. В экспериментах


 


на животных проявляет противолучевой эффект также в условиях, моде­лирующих воздействие радиационных факторов ядерного взрыва. Препа­рат вводят один раз в сутки внутривенно, медленно (в течение 15 мин), в дозе 340 мг/м2 поверхности тела, за 15 мин до каждого облучения. Проти­вопоказаниями к применению гаммафоса являются артериальная гипо­тония, дегидратация, беременность, лактация, а также индивидуальная непереносимость. Следует отметить, что, несмотря на более выраженные чем у цистамина, противолучевые свойства, применению гаммафоса в качестве индивидуального медицинского средства защиты препятствует необходимость внутривенного введения: в полевых условиях предпочте­ние отдается препаратам, вводимым перорально либо внутримышечно.

Зная возможности современных радиопротекторов, необходимо учиты­вать и ограничения их применимости. Выше отмечалось, что противолуче­вое действие этих препаратов проявляется преимущественно в снижении пострадиационной смертности облученных организмов. Поэтому примене­ние радиопротекторов при кратковременном облучении в дозах менее 1 Гр нецелесообразно, ввиду отсутствия практически значимого противолуче­вого эффекта в этих условиях. Малоэффективны они и при дозах облуче­ния, соответствующих кишечной, токсемической и церебральной формам острой лучевой болезни. Так, например, противолучевое действие циста-мина не распространяется за пределы дозового интервала 1—10 Гр.

Сложной проблемой является и кумуляция токсического действия радиопротекторов при многократном их введении в организм. В течение суток радиопротекторы можно применять не более 2—3 раз, что не обес­печивает круглосуточную защиту, необходимую в условиях угрозы вне­запного облучения (например, при наличии данных о вероятном приме­нении ядерного оружия) либо в условиях пролонгированного облучения. С большой осторожностью радиопротекторы должны назначаться специ­алистам операторского профиля профессиональной деятельности (чле­нам летных экипажей, водителям транспортных средств), а также при по­вышенной температуре воздуха (более 30° С).

20.2. Средства длительного поддержания повышенной радиорезистентности организма

Чернобыльская авария показала, что проблему защиты личного состава при пролонгированном облучении с низкой мощностью дозы невозмож­но решить с помощью радиопротекторов. В подобных условиях критерий радиозащитного действия — не столько снижение смертности от острой лучевой болезни (которая часто и не развивается), сколько профилактика отдаленных последствий облучения (рака, лейкоза, катаракты, сокраще­ния продолжительности жизни). Радиопротекторы мало влияют на эти эффекты, поэтому их применение при пролонгированном облучении с низкой мощностью дозы нецелесообразно.

Для защиты личного состава, участвующего в ликвидации последст­вий ядерных взрывов или радиационных аварий, рекомендованы препа­раты из другой группы противолучевых средств — средства длительного поддержания повышенной радиорезистентности организма. Их существен­ным отличием от радиопротекторов является то, что радиозащитный эф­фект часто не является для препаратов этой группы основным, и боль­шинство из них обладают противолучевой активностью в условиях как профилактического, так и лечебного применения. Эти препараты, как правило, не вызывают грубых изменений тканевого метаболизма и в силу этого могут применяться многократно, непрерывно и длительно.

С практической точки зрения средства длительного повышения ра­диорезистентности организма целесообразно разделить на две основные группы.

♦ Средства защиты от «поражающих» доз облучения, куда относятся препараты, обладающие достаточно выраженным противолучевым дейст­вием, т. е. способные предупреждать или ослаблять ближайшие последст­вия внешнего облучения в дозах, вызывающих ОЛБ. Если эти средства используются до облучения, т. е. профилактически, то в литературе их ча­сто обозначают как «радиопротекторы длительного (или пролонгированно­го) действия».

♦ Средства защиты от «субклинических» доз облучения. В эту группу входят препараты, имеющие относительно низкую противолучевую ак­тивность, но способные снижать выраженность неблагоприятных (в том числе и отдаленных) последствий облучения в дозах, не вызывающих раз­вития клинических проявлений лучевой патологии.

Механизм противолучевого действия средств защиты от «поражаю­щих» доз облучения принципиально отличен от реализации эффекта ра­диопротекторов кратковременного действия, т. е. непосредственно не связан с первичными радиационно-химическими и биохимическими процессами в клетках. В настоящее время считается, что решающую роль в противолучевом действии этих средств играет их способность вызывать мобилизацию защитных систем организма и активизировать процессы пострадиационной репопуляции костного мозга и восстановления всей системы крови. Наряду с этим, в основе радиозащитного эффекта ряда средств защиты от «поражающих» доз облучения лежит их способность изменять гормональный фон организма. Так, спустя 1—2 сут после введе­ния эстрогенов или их синтетических нестероидных аналогов развивает­ся состояние гиперэстрогенизма, которое определяет длительное (до 2-3 нед) повышение общей неспецифической устойчивости организма к действию экстремальных факторов, в том числе ионизирующих излуче­ний.

Наиболее эффективными средствами из этой группы являются гормо­нальные препараты стероидной структуры и их аналоги и иммуномодуля-торы.

Из гормональных препаратов, обладающих противолучевыми свойст­вами, наиболее изучен диэтилстильбестрол (ДЭС). Повышение радиоре-


4оа



ЧД u I О II. rMMnWDflUIIVI ft Л


Глава 20. МЕДИЦИНСКАЯ ЗАЩИТА ОТ ВНЕШНЕГО ОБЛУЧЕНИЯ


 


зистентности организма (ФУД в пределах 1,15—1,2) происходит обычно спустя 2 сут после его введения и сохраняется в течение 1—2 нед. В меха­низмах радиозащитного действия ДЭС ведущую роль играет обратимое торможение пролиферативной активности клеток костного мозга, повы­шение уровня гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующе-го фактора и, как следствие, активация миелоидного и мегакариоцитар-ного ростков костного мозга. Кроме того, под влиянием эстрогенов происходит стимуляция системы мононуклеарных фагоцитов, что в свою очередь приводит к повышению резистентности облученного организма к токсемии и бактериемии. ДЭС в качестве радиопротектора пролонгиро­ванного действия назначается однократно внутрь в дозе 25 мг (1 табл.) за 2 сут до предполагаемого воздействия ионизирующего излучения. Следу­ет помнить, что при приеме больших доз ДЭС увеличивается вероятность развития токсических поражений печени и почек, а также возможно по­явление признаков феминизации, связанных с эстрогенной активностью препарата.

Для исключения нежелательных побочных эффектов ДЭС среди ин-дольных аналогов синтетических нестероидных антиэстрогенов разра­ботан и проходит клинические испытания новый радиопротектор дли­тельного действия, получивший название индометафен. Индометафен обладает выраженным радиозащитным эффектом в условиях острого, фракционированного и пролонгированного у-облучения. Однократное пероральное применение индометафена способно повысить радиорези­стентность организма на срок продолжительностью до двух недель, а противолучевое действие препарата проявляется уже через 3—6 ч после его приема.

Другим важным механизмом реализации противолучевых эффектов средств повышения радиорезистентности организма является их стиму­лирующее действие на факторы неспецифической защиты (в том числе противоинфекционной), гемопоэтическую и иммунную системы облу­ченного организма. Этот механизм является основным для вакцин, поли­сахаридов, цитокинов, органных пептидов и других иммуномодуляторов. Кроме того, многие иммуномодуляторы вызывают обратимое ингибиро-вание синтеза ДНК в клетках, что способствует оптимизации процессов постлучевой репарации повреждений в этих уникальных биомолекулах, а также вызывают активацию детоксицирующих функций различных орга­нов и систем организма.

Наибольшим противолучевым действием из экзогенных иммуномодуля­торов отличаются вакцинные препараты из бактерий кишечно-тифозной группы, а также препараты полисахаридных, липополисахаридных и бел-ково-липополисахаридных компонентов этих микроорганизмов.

Вакцина протейная из антигенов сухая представляет собой очищенные антигенные комплексы, извлеченные из микробных клеток протея. Об­ладает способностью повышать устойчивость организма к воздействию ионизирующего излучения и ускорять восстановление кроветворной сис­темы. Вакцина стимулирует фагоцитарную активность нейтрофилов, бактерицидные и защитные функции сыворотки крови. Протейную вак­цину применяют профилактически (за 12—24 ч до облучения) или в каче­стве средства раннего (через 6—24 ч после радиационного воздействия) лечения радиационных поражений в дозе 0,2 мг в 1 мл 0,9% раствора на­трия хлорида подкожно.

Среди корпускулярных микробных препаратов высокой радиоза­щитной эффективностью обладают также брюшнотифозная вакцина с секстаанатоксином, вакцина БЦЖ, тетравакцина, гретая вакцина из ки­шечной палочки, дизентерийный диантиген, противогриппозная, сиби­реязвенная, тифопаратифозная вакцины и другие вакцины из живых или убитых микроорганизмов.

Другой группой экзогенных иммуномодуляторов являются экстракты, фракции и продукты жизнедеятельности различных микроорганизмов. Среди представителей этой группы высокой противолучевой активно­стью при профилактическом и раннем лечебном применении обладают биостим, бронховаксон, рибомунил, полисахариды маннан, леван, зимо-зан, пептидогликан, мурамилдипептид. Наиболее изученным препаратом этой группы является продигиозан.

Продигиозан — полисахарид, выделенный из «чудесной палочки» — Bacterium Prodigiosum. Активизирует факторы неспецифического (естест­венного) и специфического иммунитета, в частности образование эндо­генного интерферона. После однократного введения создает повышен­ный фон радиорезистентности на срок от 4 до 7 сут. Препарат вводят внутримышечно — 1 мл 0,005% раствора за 1 сут до или в течение 0,5—6 ч после радиационного воздействия.

Имеются также данные о достаточно выраженном противолучевом действии эндогенных иммуномодуляторов — интерлейкинов, интерферо-нов, колониестимулирующих и туморонекротических факторов. К эн­догенным иммуномодуляторам, обладающим высокой радиозащитной активностью, можно отнести и полисахарид полианионной структуры гепарин, продуцируемый тучными клетками. При его введении за 1 сут до облучения развивающееся состояние повышенной радиорезистент­ности организма сохраняется до 2—3 нед. Гепарин может также приме­няться в качестве средства ранней терапии радиационных поражений; наибольшая лечебная эффективность отмечается при его одно- или дву­кратном использовании через 1—2 сут после облучения.

Среди синтетических иммуномодуляторов в качестве потенциальных средств повышения радиорезистентности организма испытаны высоко­молекулярные соединения (левамизол, дибазол, полиадениловая, поли-инозиновая кислоты, поливинилсульфат и др.) и ингибиторы синтеза простагландинов (интерлок, интрон, реаферон). Их радиозащитный эф­фект в большинстве случаев проявляется уже через 0,5—2 ч и сохраняется от нескольких часов до 1—2 сут.

В механизмах противолучевого действия средств защиты от «сублета­льных» доз облучения важную роль играет их способность в течение доста­точно длительного периода повышать так называемый «эндогенный фон радиорезистентности» (Гончаренко Е. Н., Кудряшов Ю. Б., 1980). Пола­гают, что препараты этой группы способны изменять соотношение «эн-


 


догенных радиопротекторов» (биогенные амины, небелковые тиолы и другие компоненты антиоксидантной системы, кортикостероиды) и «эн­догенных радиосенсибилизаторов» (продукты перекисного окисления липидов и другие прооксиданты) в пользу «радиопротекторов». Многие средства биологической защиты (нуклеозиды, витаминно-аминокислот-ные комплексы, ноотропы) благоприятно влияют на процессы углевод­ного и энергетического обмена, биосинтез нуклеиновых кислот и белка в различных тканях, в том числе и радиочувствительных. Наконец, немало­важный вклад в реализацию противолучевого действия многих предста­вителей этой группы (прежде всего, природных адаптогенов) вносит их иммунотропная активность, в частности, стимулирующее влияние на компоненты неспецифической резистентности организма — мононукле-арные и полиморфноядерные фагоциты, комплемент, интерферон, лизо-цим и др.

Средства защиты от «субклинических» доз облучения можно разде­лить на три основные группы: корректоры тканевого метаболизма, вита­мины и витаминно-аминокислотные комплексы, адаптогены раститель­ного и животного происхождения.

Среди лекарственных препаратов — корректоров тканевого метабо­лизма, способностью длительно повышать радиорезистентность организ­ма обладают производные пиримидина, аденозина и гипоксантина. Боль­шинство из них относится к естественным метаболитам, необходимым для биосинтеза АТФ и нуклеиновых кислот, или способствуют увеличе­нию их содержания и ускорению процессов репарации пострадиацион­ных повреждений ДНК.

Одним из наиболее эффективных препаратов из этой группы является нуклеозид пурина рибоксин, применявшийся для повышения радиорези­стентности у участников ликвидации последствий аварии на Чернобыль­ской АЭС. В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что в условиях профилактического перорального или парентерального применения рибоксин не только существенно увеличивает выживаемость животных, подвергнутых кратковременному, пролонгированному или фракционированному облучению, но и снижает образование хромосом­ных аберраций. Это явилось основанием рекомендовать его в качестве стимулятора радиорезистентности при выполнении аварийно-спасатель­ных и ремонтных работ в зонах с повышенным уровнем ионизирующих излучений. Препарат применяют в дозе 0,4 г (2 табл.) 2 раза в день в тече­ние всего периода работ на местности с повышенным радиационным фо­ном. Курсовое применение препарата возможно в течение 1 мес.

Для предупреждения неблагоприятных последствий действия «субкли­нических» доз облучения можно также использовать витамины и витамин­но-аминокислотные комплексы, например, амитетравит и тетрафолевит.

Амитетравит — это препарат, состоящий из аскорбиновой кислоты, рутина, тиамина, пиридоксина, а также аминокислот триптофана и гис-тидина. Прием амитетравита начинают за 5—7 сут до входа на радиоак­тивно зараженную местность по 3 табл. 2 раза в день после еды. Курс те­рапии составляет 2 нед. В перерывах между курсами амитетравита или при его отсутствии применяют тетрафолевит (по 1 табл. 3 раза в сутки после еды в течение 2 нед), который представляет собой поливитамин­ный препарат, в состав которого входят тиамин, рибофлавин, фолиевая кислота и никотинамид. Прием этих препаратов должен осуществляться в течение всего периода пребывания в условиях повышенного радиаци­онного фона.

Повышение резистентности организма к Низкоинтенсивным радиа­ционным нагрузкам может быть достигнуто также с помощью адаптоге­нов природного происхождения (фито- и зоопрекаратов), в основе фарма­кологического действия которых лежит их способность повышать не­специфическую резистентность организма. Адаптогены относятся к препаратам с относительно слабой противолучевойг активностью: при однократном облучении в поражающих дозах она невелика (ФИД не превышает 1,1). В то же время при длительных низкоинтенсивных ради­ационных воздействиях они позволяют улучшить самочувствие людей, повысить их работоспособность, а главное — повысить устойчивость ор­ганизма к целому ряду экстремальных факторов: психоэмоциональному стрессу, физическим нагрузкам, гипо- и гипертермии, несбалансиро­ванным рационам питания, токсикантам и др.

Среди зоопрепаратов наибольшей радиозащитной активностью обла­дает прополис, среди адаптогенов растительного происхождения — экст­ракт элеутерококка и настойка женьшеня. В условиях повышенного ра­диационного фона прием препаратов проводится курсами в течение 14—21 сут с перерывами на 2—3 нед по 20—30 капель за 30 мин до еды еже­дневно по 3 раза в сутки. Профилактическое применение адаптогенов проводится в дозах ниже лечебных: один раз в день (утром) по несколько капель настойки или экстракта.

20.3. Средства профилактики общей первичной реакции на облучение

Первичная реакция на облучение (ПРО) относится к числу наиболее ран­них клинических проявлений радиационного поражения организма. В результате ее развития пострадавшие выходят из строя уже в ранние сро­ки после воздействия ИИ. Особенно опасны проявления ПРО в ситуаци­ях, когда от состояния работоспособности людей зависит эффективность действий по завершению работ в зоне радиационного воздействия и ско­рейшему выходу из нее. В этих условиях профилактика ПРО способству­ет не только поддержанию боеспособности личного состава, но и косвен­но — снижению доз облучения организма.

Для профилактики ПРО могут использоваться препараты, лекарст­венная форма которых (таблетки) позволяет применять их в порядке са­мо- и взаимопомощи. Показано, что наибольшей эффективностью обла­дают препараты из группы нейролептиков, в частности этаперазин и метоклопрамид, а также комбинированные препараты на их основе (ди-меткарб).


41 а



-iai.it> н. гядииоиили! пп


Глава 20. МЕДИЦИНСКАЯ ЗАЩИТА ОТ ВНЕШНЕГО ОБЛУЧЕНИЯ


 


Этаперазин относится к нейролептикам из ряда фенотиазина. Меха­низм противорвотного действия связан с угнетением дофаминовых ре­цепторов триггер-зоны рвотного центра. Для профилактики рвоты этапе­разин принимают внутрь по 1—2 табл. (4—8 мг) 1—2 раза в сутки, но не более 6 табл. в сутки. Профилактическое действие проявляется при дозах облучения до 6 Гр. Как и другие нейролептики, этаперазин понижает мы­шечный тонус и двигательную активность, а также может вызывать экст­рапирамидные нарушения (лекарственный «паркинсонизм», ригидность) вследствие подавления дофаминергической системы в стриопаллидарной области мозга. Обладая дофамино-, адрено-, серотониноблокирующим действием, препарат препятствует передаче нервных импульсов из лоб­ных долей мозга на его нижележащие структуры, что может проявляться снижением умственной и физической работоспособности. Однако при приеме в рекомендуемых дозах выраженность этих побочных эффектов существенно меньше, чем клинически сходных с ними проявлений ПРО.

Метоклопрамид (церукал, реглан) — противорвотный препарат из группы производных метоксибензамида. Является специфическим бло-катором Бг-дофаминовых рецепторов триггер-зоны рвотного центра. Об­ладает противорвотным действием, оказывает регулирующее влияние на двигательную активность желудочно-кишечного тракта. Быстро и полно всасывается в желудочно-кишечном тракте. Противорвотный эффект продолжается до 12 ч. Для профилактики рвоты препарат принимают по 1 табл. (10 мг) 3 раза в день. Из побочных эффектов возможны экстра­пирамидные нарушения (лекарственный «паркинсонизм»), сонливость, усталость, сухость во рту.

Диметкарб — рецептура, содержащая, наряду с противорвотным ком­понентом, психоаналептик сиднокарб, действие которого направлено на профилактику пострадиационной астении. Диметкарб принимают по 1 табл. за 30—60 мин до предполагаемого облучения. Действие рецептуры проявляется через 20—30 мин после приема и сохраняется в течение 5—6 ч. При облучении в дозах 4—6 Гр рецептура предупреждает проявле­ния ПРО у 40—50% пораженных и ослабляет выраженность ее проявле­ний у остальных. Повторный прием препарата возможен через 4—6 ч. Су­точная доза не должна превышать 6 табл.

 

20.4. Средства профилактики ранней преходящей недееспособности

 

Ранняя преходящая недееспособность (РПН) — симптомокомплекс, раз­вивающийся только при облучении организма в дозах, вызывающих це­ребральную форму лучевой болезни, исключающих выживание. Приме­нение средстр, модифицирующих проявления РПН, не имеет целью изменить абсолютно неблагоприятный для индивидуума исход лучевого поражения. Профилактика РПН диктуется необходимостью сохранения контроля над системами вооружений и техники в условиях применения ядерного оружия и при радиационных авариях. При этом целью профи­лактических мероприятий является сохранение личным составом экипа­жей и боевых расчетов бое- и трудоспособности в течение нескольких ча­сов, необходимых для выполнения боевой задачи, несмотря на облучение в потенциально смертельной дозе.

Радиопротекторы, защищающие организм от облучения в дозах, вы­зывающих ОЛБ в костномозговой форме, неэффективны в отношении церебрального лучевого синдрома и не предотвращают развитие его ран­них проявлений — РПН. Симптоматические средства, нацеленные на по­давление отдельных проявлений РПН (судорог, атаксии, гиперкинезов), не устраняют собственно недееспособности, поскольку ее непосредст­венной причиной служит несостоятельность энергетического обеспече­ния функций головного мозга.

Эффективными в отношении РПН оказались лишь средства патоге­нетического типа действия, разработка которых потребовала предварите­льного исследования механизмов этого синдрома. Установлено, что об­лучение в «церебральных» дозах вызывает множественные повреждения ДНК и, как следствие, гиперактивацию одного из ферментов ее репара­ции — аденозиндифосфорибозилтрансферазы (АДФРТ). АДФРТ катали­зирует реакцию полимеризации АДФ-рибозильных фрагментов НАД+. При этом внутриклеточная концентрация НАД+ снижается и уменьшает­ся интенсивность НАД+-зависимых процессов гликолиза и клеточного дыхания. Истощение пула НАД+ происходит во всех облучаемых тканях, но в головном мозге, критически зависящем от метаболизма глюкозы и от окислительного ресинтеза АТФ, снижение активности НАД+-зависи-мых дегидрогеназ обусловливает катастрофические функциональные нарушения, клиническим эквивалентом которых как раз и является РПН-синдром.

В связи с этим были предложены два пути метаболической коррекции энергодефицитного состояния мозга при РПН. Первый путь предусмат­ривает введение в организм ингибиторов АДФ-рибозилирования. К их числу относится ретроингибитор (конечный продукт) этого процесса — никотинамид, его структурные аналоги и их производные (бензамид, 3-аминобензамид, алкил- и ацил-аминобензамиды), а также производные пурина (аденин, кофеин, теофиллин и др.). В концентрациях 0,1—1,0 мМ эти вещества почти полностью подавляют активность АДФРТ изолиро­ванных клеток. Для достижения эффекта эти вещества должны применя­ться в дозах не менее 10 мг на кг массы тела. В частности, прием церебра­льного радиопротектора Биана рекомендован в дозе 500 мг (1 табл.), никотинамида — в дозе 500 мг (10 табл. по 0,05 мг).

С целью уменьшения интенсивности РПН рассматривается возмож­ность использования веществ, активизирующих НАД+-независимые про­цессы клеточного дыхания в головном мозге. С этой целью могут быть, в частности, использованы препараты на основе янтарной кислоты.

Поскольку доза предстоящего облучения всегда неизвестна, а вызыва­емое ингибиторами поли-АДФ-рибозилирования нарушение пострадиа­ционной репарации ДНК может неблагоприятно повлиять на процессы пострадиационного восстановления организма при костномозговой фор­ме лучевого поражения, Биан, никотинамид и другие препараты этой группы должны назначаться с осторожностью и, как правило, в сочета­нии с радиопротекторами.

20.5. Средства раннего (догоспитального) лечения острой лучевой болезни

Раннее догоспитальное лечение ОЛБ проводится по двум направлениям: купирование проявлений первичной реакции на облучение (симптомати­ческая терапия) и активация процессов пострадиационной репарации и восстановления костномозгового кроветворения (ранняя патогенетиче­ская терапия).

Купирование проявлений первичной реакции на облучение обеспечива­ется применением препаратов, направленных против рвоты, астении и диареи. Из средств противорвотной терапии в период ПРО могут приме­няться метоклопрамид, диметпрамид, латран, диксафен и некоторые нейролептики.

Фармакологические свойства метоклопрамида описаны выше. При уже развившейся рвоте препарат вводят внутримышечно или внутривен­но медленно по 2 мл (10 мг). Высшая суточная доза — 40 мг.

Диметпрамид также относится к производным бензамида, механизм его противорвотного действия такой же, как у метоклопрамида. Для ку­пирования рвоты препарат вводят внутримышечно по 1 мл 2% раствора. Высшая суточная доза — 100 мг.

Латран (зофран) — противорвотный препарат из группы селективных антагонистов 5-НТз серотониновых рецепторов нервной системы. Пре­парат не вызывает седативного эффекта, нарушений координации дви­жений или снижения работоспособности. Для купирования развившейся рвоты латран применяют внутривенно в виде 0,2% раствора однократно в дозе 8—16 мг.

Рецептура диксафен (ампулы или шприц-тюбики по 1,0 мл) вводится внутримышечно при развитии пострадиационной рвоты, когда приме­нение таблетированных форм противорвотных препаратов уже невоз­можно. При дозах облучения 4—6 Гр рецептура в 100% случаев снимает рвоту и адинамию, а при дозах до 10 Гр существенно ослабляет тяжесть проявлений первичной реакции. Действие диксафена проявляется через 10—15 мин после введения и сохраняется в течение 4-5 ч. В случае от­сутствия эффекта допустимо повторное одно- или двукратное введение рецептуры, но не более 4 раз в сутки.

Помимо перечисленных средств для купирования лучевой рвоты мо­гут применяться и другие нейролептики: аминазин, галоперидол, дропе-ридол и т. д.

Для купирования постлучевой диареи используют метацин, обладаю­щий периферическим М-холинолитическим действием, превосходящим атропин и спазмолитин. Препарат вводится внутримышечно 0,5—2 мл 0,1% раствора. В крайне тяжелых случаях, сопровождающихся профуз-ным поносом и признаками обезвоживания организма, целесообразно внутривенное введение 10% раствора натрия хлорида, физиологического раствора, 5% раствора глюкозы.

Средства ранней патогенетической терапии назначаются в первые часы—сутки после облучения. Их действие направлено на активацию процессов постлучевой репарации в системе костномозгового кровообра­щения и стимуляцию пролиферативной активности стволовых кровет­ворных клеток, в результате чего происходит более быстрое восстановле­ние костномозгового кровообращения и, как следствие, повышается выживаемость облученных организмов. К средствам ранней патогенети­ческой терапии относятся дезинтоксикационные средства и методы, пре­параты с преимущественным действием на иммунную систему (иммуно-модуляторы), адаптогены и стимуляторы регенерации.

Наиболее эффективным патогенетически обоснованным подходом к ранней терапии ОЛБ является ранняя детоксикация. Процедура преду­сматривает иммобилизацию радиотоксинов, их разбавление и ускорен­ную элиминацию. С этой целью в условиях клиники рекомендуют при­менять плазмозамещающие препараты (гемодез, аминодез, глюконеодез, поливисолин, полиглюкин, изотонический раствор натрия хлорида и др.) и методы экстракорпоральной сорбционной детоксикации (гемосорбция, плазмаферез, лимфосорбция).

В качестве средств медицинской защиты в первые часы после облу­чения весьма перспективно использование средств детоксикации перо-рального применения — неселективных энтеросорбентов. Показано, что угольный сорбент ВУГС, полиметилсилокеан и другие энтеросорбенты существенно уменьшают выраженность пострадиационных нарушений функций кишечника, ускоряют выведение из организма токсических веществ гистиогенного и бактериального происхождения, повышая в итоге выживаемость облученных животных.

Активация процессов пострадиационной репарации и восстановле­ния костномозгового кроветворения обеспечивается также ранним при­менением стимуляторов регенерации (дезоксинат, рибоксин), иммуномо-дуляторов (вакцина протейная из антигенов сухая, продигиозан, гепарин) и адаптогенов. Свойства иммуномодуляторов и адаптогенов описаны выше.

Дезоксинат (деринат) представляет собой натриевую соль ДНК, полу­ченную из молок осетровых рыб. Препарат выпускается в виде 0,5% рас­твора в ампулах по 5 и 10 мл. В качестве средства ранней терапии ОЛБ дезоксинат применяется не позднее 24 ч после облучения: вводится одно­кратно внутримышечно или подкожно в объеме 15 мл (75 мг активного вещества).


 


 

 

Глава 21.

МЕСТНЫЕ ЛУЧЕВЫЕ ПОРАЖЕНИЯ

 

 

Местные лучевые поражения, возникающие в результате локального или неравномерного внешнего радиационного воздействия, встречаются зна­чительно чаще, чем острая лучевая болезнь от внешнего относительно равномерного облучения. Кроме того, около половины всех случаев ост­рой лучевой болезни сопровождается тяжелыми местными лучевыми по­ражениями, что обусловлено крайне неравномерным распределением по­глощенной дозы по телу человека.

 

21.1. Местные лучевые поражения кожи

 

Одной из наиболее распространенных форм местных радиационных по­ражений при внешнем облучении являются лучевые дерматиты. Они раз­виваются в результате неравномерного радиационного воздействия при взрывах ядерных боеприпасов и при авариях на атомных энергетических установках, а в повседневных условиях могут быть следствием рентгено-или у-терапии опухолей и неопухолевых заболеваний. Наиболее частой локализацией местных лучевых поражений кожи являются лицо, кисти рук (пальцы) и передняя поверхность бедер.

Для правильного понимания радиобиологических эффектов, прояв­ляющихся при лучевых дерматитах, необходимо знать, что нормальная кожа состоит из эпидермиса, который представляет собой типичный пример системы клеточного самообновления, и собственно дермы. Кровь к эпидермису не подходит, его питание осуществляется за счет диффузии кислорода и питательных веществ из капилляров, расположенных в ни­жележащей дерме. Толщина кожи в среднем составляет 2 мм, эпидерми­са — 0,1 мм, дермы — 1,9 мм.

Эпидермис состоит из пяти слоев клеток, каждый из которых пред­ставляет собой определенную стадию дифференцировки эпителиальных элементов. В порядке физиологической смены эпителиальных клеток в эпидермисе различают: базальный (или зародышевый) слой, слой шипо­ватых клеток, слой зернистых клеток, элеидиновый (или блестящий) слой, роговой слой. Полный цикл обновления клеток эпидермиса состав­ляет, в зависимости от локализации, от 4-5 до 14-20 сут. Основная масса стволовых клеток кожи (и около 70% всех пролиферирующих клеток) расположена в базальном слое эпидермиса на глубине чуть менее 200 мкм от поверхности кожи. По мере размножения и созревания клетки эпидер­миса поднимаются от базального слоя к поверхности кожи, формируя ро­говой слой. Роговой слой составляет примерно четвертую часть толщины эпидермиса. Его толщина в разных участках кожи колеблется от 10 до 20 мкм, а наибольшей толщины (до 200 мкм) он достигает в эпидермисе ладоней и подошв.

Различают ранние и поздние проявления лучевых дерматитов. Ранние лучевые дерматиты (лучевые ожоги кожи) проявляются в первые несколь­ко суток после облучения в виде так называемой первичной эритемы, сменяющейся после латентного периода сухим, влажным (буллезным) или язвенно-некротическим дерматитом. Поздние проявления развивают­ся спустя несколько месяцев после облучения как следствие поражения сосудов кожи и соединительной ткани. Для них наиболее характерно на­рушение трофики кожи, дермофиброз, язвенно-некротические процес­сы, симптомы атрофического или гипертрофического дерматита.

Ранние эффекты местных радиационных поражений связаны в основ­ном с повреждением эпидермиса, поздние — с повреждением дермы и подлежащих слоев кожи. В эпидермисе наиболее чувствительными явля­ются стволовые клетки, находящиеся в базальном слое: их Do составляет 1,35 Гр. По способности к пострадиационной репарации стволовые клет­ки кожи занимают промежуточное положение между полипотентными клетками кроветворной системы и клетками крипт кишечника (Dq = 2,0—2,5 Гр). Созревающие и функциональные клетки эпидермиса, фиб-робласты, мышечные и нервные клетки дермы более радиорезистентны и практически не повреждаются при облучении в дозах, вызывающих ост­рое лучевое поражение кожи. Таким образом, критическими структурами кожи при облучении являются стволовые клетки базального слоя эпидер­миса и эпителия вокруг придатков кожи.

В механизмах развития ранних лучевых поражений кожи большое значение имеет индуцированное облучением блокирование деления стволовых клеток базального слоя эпидермиса. Так, при облучении кожи в дозах 15—25 Гр деление стволовых клеток блокируется на срок до 10—15 сут. Как следствие этого процесса, прекращается поступление новых клеток из базального слоя в слой шиповатых клеток. Поскольку продвижение созревающих и функционирующих клеток и их физиологи­ческая потеря с поверхности кожи продолжаются после облучения с прежней скоростью, то по мере того как число стволовых клеток падает, эпидермис отслаивается и оголяется дерма.

При облучении в высоких дозах имеет место и прямая (как митоти-ческая, так и интерфазная) гибель базальных клеток и клеток вышеле­жащих слоев кожи. Вследствие этого при глубоких лучевых ожогах не­кротические и дегенеративные процессы охватывают все слои кожи, распространяясь постепенно на глубжележащие ткани, вплоть до кост­ных.

В генезе поздних радиационных поражений кожи, развивающихся через месяцы-годы после облучения, помимо повреждения стволовых клеток базального слоя эпидермиса, существенную роль играет поражение эндо­телия сосудов кожи. На пораженных участках наблюдается прогрессиру­ющая облитерация капилляров, развитие атрофической аваскулярной не­эластичной дермы, неспособной питать лежащий поверх нее эпидермис, что в свою очередь приводит к его атрофии, изъязвлению и некрозу.

Говоря о факторах, влияющих на степень тяжести местного лучевого поражения, следует отметить, что лучевой ожог протекает тем тяжелее, чем выше поглощенная доза и ее мощность, чем больше площадь и глу­бина облученных тканей. Характер поражений зависит и от их локализа­ция (табл. 73).

 

Таблица 73

Сроки выявления основных клинических проявлений местных лучевых поражений кожи в зависимости от вида радиационного воздействия, площади поражения и величины локальной поглощенной дозы (по Селидовкину Г. Д., Барабановой А. В., 2001)

Вид облучения Локальная поглощенная доза, Гр Латентный период, сут Клиника разгара (сроки максимальных проявлений, сут) Исход
Гамма-облучение 10-15* 12-18* 20-22 18-20 Эритема, сухое шелушение (36-40) Восстановление в 100% случаев
  15-20* 18-30" 18-20 15-18 Пузыри, влажная десквамация (30-36) Восстановление с явлениями атрофии
  20-30* 30-50** 15-18 10-15 Эрозии, язвы, некроз (24-30) Восстановление редко и только при малой площади поражения
  Более 50*** 5-10 Ранний некроз (15-24) Отсутствие восстановления
Гамма-нейтронное облучение 8-10* 8-12" 18-22 15-20 Эритема, сухая десквамация (4(М4) Восстановление в 70-80% случаев
  10-15* 12-18" 15-18 10-15 Пузыри, «влажное» шелушение (32-40) Восстановление с выраженными дефектами
  15-25* 18-30" 10-15 7-10 Эрозии, язвы (26-32) Восстановления нет
  Более 30"* 5-7 Ранний некроз (ранее 8)  

* Площадь поражения более 150 см2 (более «одной ладони»). •* Площадь поражения до 150 см2 (менее «одной ладони»). '* Размеры поражения на клинические проявления не влияют.

Определяющее влияние на глубину, а следовательно, и степень тя­жести лучевого ожога оказывает и проникающая способность ионизи­рующего излучения. Так, а-частицы проникают в кожу на несколько десятков микрон и почти полностью поглощаются в роговом слое. (З-Из-лучение проникает в ткань гораздо глубже — до 2-4 мм, в результате чего значительная доля энергии р-частиц поглощается в базальном слое эпи­дермиса, сальными и потовыми железами, кровеносными сосудами и другими образованиями поверхностного слоя дермы. Наконец, у-, рент­геновское и нейтронное излучения, обладающие высокой проникающей способностью, поражают кожу на всю ее глубину.

В соответствии с современной классификацией лучевые ожоги кожи подразделяются на 4 степени тяжести. Ожог I степени характеризуется легкой воспалительной реакцией кожи. При ожоге II степени происходит частичная гибель эпидермиса, который отслаивается с образованием тон­костенных пузырей, содержащих прозрачный желтоватый экссудат. Эпи-телизация происходит за счет регенерации сохранивших жизнеспособ­ность глубоких слоев эпидермиса. При ожоге IIIA степени погибает не только эпидермис, но, частично, и дерма. Эпителизация обеспечивается, главным образом, дериватами кожи (волосяные фолликулы, сальные и потовые железы), сохранившими жизнеспособность в глубоких слоях дермы. На месте заживших ожогов могут сформироваться глубокие руб­цы, в том числе — келоидные. Ожог ШВ степени приводит к гибели всех слоев кожи, а нередко и подкожно-жировой клетчатки. Возможно само­стоятельное заживление лишь небольших ожогов за счет рубцевания и краевой эпителизации. Наконец, ожог IV степени вызывает омертвение не только кожи, но и анатомических образований, расположенных глуб­же собственной фасции — мышц, сухожилий, костей, суставов. Самосто­ятельное заживление таких ожогов невозможно.

Ожоги I, II и IIIA степени являются поверхностными и обычно зажи­вают самостоятельно при консервативном лечении. Ожоги ШВ и IV сте­пени относятся к глубоким и требуют оперативного восстановления кож­ного покрова.

В клиническом течении местных лучевых поражений прослеживается определенная фазность, позволяющая выделить следующие стадии пора­жения:

• первичная эритема,

• скрытый период,

• период разгара,

• период разрешения процесса,

• период последствий ожога.

Острый лучевой дерматит I степени тяжести (эритематозный дерма­тит) развивается после у-облучения в дозах 8—12 Гр. Первичная эритема длится несколько часов, выражена слабо. Латентный период составляет 2—3 нед. Острый период проявляется развитием вторичной эритемы, имеющей темно-красный или розово-лиловый цвет, отеком кожи, чувст­вом жара, зуда, болевыми ощущениями в пораженной области. Эритема проходит через 1—2 нед, шелушение и депигментация кожи сохраняются довольно продолжительное время.

Облучение в дозах 12—30 Гр вызывает лучевой ожог II степени тяже­сти (экссудативная или буллезная форма дерматита, влажный эпидер-мит). Первичная эритема сохраняется от нескольких часов до 2—3 сут, скрытый период составляет 10—15 сут. Период разгара начинается с появ­ления вторичной эритемы, отека кожи и подкожной клетчатки, чувства жжения, зуда, боли, признаков общей интоксикации, лихорадки. В отеч-


 


ной коже появляются пузыри, после вскрытия которых образуются эро­зии и поверхностные язвы, заживающие в течение 2-3 нед за счет сохра­нившихся клеток базального слоя. Продолжительность заболевания со­ставляет 1-2 мес, обширные ожоги (более 20-40% площади кожи), как правило, несовместимы с жизнью.

При воздействии ионизирующих излучений в дозах 30-50 Гр развива­ется местное лучевое поражение III степени тяжести (язвенный дерма­тит). Первичная эритема возникает в ближайшие часы после облучения и продолжается от 3 до 6 сут, сопровождается отеком кожи и подкожной клетчатки, чувством напряжения и онемения в пораженной области, признаками общей интоксикации (слабость, анорексия, сухость во рту, тошнота, головная боль). Скрытый период короткий (1-2 нед) или вовсе отсутствует. Период разгара начинается с гиперемии, вначале яркой, за­тем багрово-синюшной. Развивается отек пораженных участков кожи, образуются пузыри, затем эрозии и язвы, глубоко проникающие в под­кожную клетчатку и быстро осложняющиеся гнойными процессами. От­мечаются лихорадка, регионарный лимфаденит, выраженный болевой синдром. Заживление затягивается на несколько месяцев, характеризует­ся рецидивирующим течением (вторичными изъязвлениями), трофиче­скими дегенеративными и склеротическими изменениями кожи.

Наконец, при облучении в дозах 50 Гр и выше возникают лучевые ожоги крайне тяжелой (IV) степени с явлениями некроза. Ярко выраженная первичная эритема без скрытого периода переходит в разгар заболевания, проявляющийся отеком кожи, кровоизлияниями и очагами некроза в по­раженных участках, развитием выраженного болевого синдрома, быст­рым присоединением вторичной инфекции, нарастанием общей инток­сикации организма. При очень тяжелых у-поражениях кожи (50-100 Гр и выше) уже с конца 1-х сут развивается так называемая «парадоксальная ишемия»: кожа, подкожно-жировая клетчатка, мышцы образуют единый плотный конгломерат, обескровленная кожа становится белой. Через 3-4 сут кожа над очагом поражения становится черной — развивается су­хой коагуляционный некроз.

Во всех случаях тяжелых и крайне тяжелых местных поражений от­мечается сопутствующие симптомы ожоговой болезни (интоксикация, плазморея, потеря белков и электролитов, дегидратация, тромбоцитопе-ния и анемия, эндоперибронхит и другие инфекционные осложнения). Лихорадочно-токсический синдром часто осложняется почечно-пече-ночной недостаточностью и энцефалопатической комой, приводящими к гибели, и лишь своевременная радикальная операция может спасти по­страдавшего. В более благоприятных ситуациях заживление ожога затя­гивается на длительный срок (более 6-8 мес), возникает деформация тка­ней, резкая атрофия, расстройства местного кровообращения, контракту­ры суставов. Атрофические и склеротические изменения затрагивают не только кожу, но и подлежащие ткани, расстройства периферического крово- и лимфообращения часто приводят к индуративному отеку и об­разованию вторичных лучевых язв. Поздняя симптоматика включает так­же лучевой фиброз и (спустя 8-10 лет) образование различных опухолей.

21.2. Местные лучевые поражения слизистых оболочек

 

В условиях внешнего у- или у-нейтронного облучения высокой мощности дозы наряду с лучевыми реакциями кожи могут наблюдаться и радиаци­онные поражения слизистых оболочек (мукозиты, лучевые эпителииты). Наибольшей радиочувствительностью среди слизистых оболочек отлича­ются неороговевающий эпителий мягкого неба и небных дужек. Его ради­ационное поражение получило специальное наименование — лучевой орофарингеальный синдром. Он проявляется в виде гиперемии, отека, оча­гового и сливного эпителиита, нарушений слюноотделения (ксеросто-мия), болей при глотании и прохождении пищи по пищеводу, а при облу­чении гортани — явлений ларингита.

Пороговой для развития лучевого орофарингеального синдрома счи­тается доза 5-7 Гр. Спустя 4-8 ч после облучения можно обнаружить преходящую сосудистую реакцию слизистых оболочек ротоносоглотки, проявляющуюся в виде покраснения, отека, опалесценции, появления отпечатков зубов.

При облучении в дозах порядка 10 Гр и выше после латентного перио­да развиваются поражения слизистых оболочек ротоносоглотки различ­ной степени тяжести.

При орофарингеальном синдроме I степени тяжести период разгара на­ступает спустя 2 нед после облучения. Он проявляется в виде застойной гиперемии с синевато-синюшным оттенком, отечности и мелких единич­ных эрозий на слизистой оболочке мягкого неба и небных дужек. Норма­лизация состояния слизистых оболочек наступает в течение 2 нед.

Основные проявления орофарингеального синдрома II степени тяже­сти возникают через 1-2 нед, когда появляются многочисленные, иногда с геморрагиями, эрозии слизистой оболочки щек, мягкого неба, подъя­зычной области, осложняющиеся, как правило, вторичной инфекцией и региональным лимфаденитом. Длительность процесса занимает около 3 нед, и завершается он полным восстановлением слизистых оболочек, хотя эрозии могут возникать и повторно с последующей полной репара­цией.

При орофарингеальном синдроме III степени тяжести латентный пери­од длится около 1 нед. В период разгара на всех участках слизистой обо­лочки полости рта возникают довольно крупные множественные язвы и эрозии, покрытые некротическим налетом. Эрозивно-язвенный процесс сопровождается весьма выраженным болевым синдромом, имеет рециди­вирующий характер и, как правило, осложняется бактериально-грибко­вой и вирусной (чаще всего герпетической) инфекцией. Длительность его составляет более 1 мес, а после регенерации слизистых оболочек на местах бывших глубоких язв остаются рубцы.

При крайне тяжелой (IV) степени орофарингеального синдрома после некоторого ослабления первичной гиперемии на 4—6-е сут она вновь ре­цидивирует: слизистая оболочка становится синюшной, с белыми нале­тами, отекает. Вскоре развиваются обширные язвенно-некротические поражения, распространяющиеся на подслизистый слой и глубже, язвы инфицируются, возникают местные геморрагии, отмечается выраженный болевой синдром. Течение процесса весьма длительное (около 1,5 мес) и часто рецидивирующее. Полной репарации слизистых оболочек не Hacfy-пает: слизистая оболочка остается истонченной, сухой, с множественны­ми легко ранимыми рубцами.

После облучения области ротоносоглотки в дозах более 15 Гр почти в половине случаев орофарингеальный синдром может явиться непосред­ственной причиной летального исхода.

21.3. Особенности местных лучевых поражений в результате наружного заражения кожных покровов р адионуклидами

 

При ядерных взрывах и авариях (разрушениях) на объектах атомной энергетики происходит радиоактивное загрязнение местности (см. выше). По мере выпадения радиоактивных частиц на местность нарастает дис­танционное воздействие у-излучения на личный состав, находящийся на загрязненной территории. В этом случае источник излучения имеет как бы объемный характер и излучение воздействует на человека со всех сто­рон относительно равномерно. От воздействия же р-излучения, характе­ризующегося существенно меньшей проникающей способностью, в пер­вую очередь будут страдать открытые участки тела. В случае скопления радиоактивной пыли у воротника, поясного ремня, в сапогах за счет р-частиц высокой энергии (до 2—5 МэВ) могут поражаться и кожные по­кровы под обмундированием. В связи с этим, одной из отличительных особенностей р-лучевых ожогов кожи является весьма пестрая топогра­фия поражений, обусловленная неравномерностью загрязнения поверх­ности тела радионуклидами.

По сравнению с у- и у-нейтронным излучением р-излучение вызывает более легкие, как правило, поверхностные, местные поражения. Даже если р-ожоги протекают в буллезной или некротической форме (лучевые ожоги II и III степени тяжести), а по распространенности превышают 80% поверхности тела, сами по себе они не могут вызвать летального ис­хода у пострадавшего. Наряду с низкой проникающей способностью р-излучений, еще одной важной причиной относительно благоприятного течения лучевых ожогов кожи от наружного заражения является то, что клинически они всегда проявляются разновременно: к тому времени, когда ожог возникает на частично экранированных или закрытых участ­ках тела, на открытых поверхностях он уже проходит обратное развитие.

На участках кожи, где доза р-облучения составила 12—30 Гр, к концу 3-й нед возникает застойная гиперемия, сменяющаяся сухой десквама­цией, нарушением пигментации. Заживление наступает спустя 1,5—2 мес.

Дозы р-облучения свыше 30 Гр вызывают развитие первичной эрите­мы, проходящей обычно через 2—3 дня. Вторичная эритема появляется, в зависимости от дозы воздействия, через 1—3 нед (чем выше доза, тем бы­стрее). На ее фоне вскоре развивается отек кожи, образуются мелкие, бы­стро разрушающиеся пузыри. Клинические проявления поражения со­храняются 2—3 мес, а нарушения пигментации и слущивание эпидермиса могут наблюдаться и более длительное время.

На участках кожи, на которых аппликация р-излучающих радионук­лидов была наиболее продолжительной, а поглощенные кожей дозы р-облучения достигали 100—150 Гр, обычно обнаруживаются очаги яз­венно-некротических изменений. Выраженные проявления патологиче­ского процесса в таких случаях развиваются на 7—14-й день от момента аппликации радиоактивных веществ, заживление затягивается на срок, превышающий 3 мес, а на месте язв остаются мелкие рубцы, напоминаю­щие оспенные дефекты кожи.

Следует также отметить, что для ожогов, вызванных аппликацией р-излучающих радионуклидов, не характерно развитие поздних лучевых поражений кожи. Исключение составляют лишь случаи, когда лучевой ожог располагается на анатомически неблагоприятных областях (кожные складки или переходные участки от кожи к слизистым оболочкам) или осложняется инфекционным процессом.

У ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС, подвер­гшихся воздействию р-излучения в дозах на уровне базального слоя эпи­дермиса порядка 9—12 Гр (кожа лица) и 12—30 Гр (другие участки тела), наблюдались только эритема и сухая десквамация, не требующие специа­льного лечения. р-Облучение в дозах 30—60 Гр вызывало образование мелких пузырей, слущивание эпидермиса, а при воздействии более высо­ких доз отмечалась влажная десквамация. Эти проявления требовали со­ответствующего лечения, особенно при локализации ожогов на лице и областях кожных складок.

В случае невозможности укрытия в фортификационных сооружениях, блиндажах, технике и т. п. для предотвращения наружного радиоактивно­го заражения необходимо использовать средства защиты кожи фильтрую­щего или изолирующего типа. Весьма эффективной мерой профилактики лучевых поражений, вызванных аппликацией радиоактивных веществ, является проведение частичной или полной санитарной обработки. В случае формирования местных радиационных поражений необходимо проведение комплекса лечебных мероприятий, включающих применение средств и методов, направленных на ограничение некротического про­цесса, ослабление воспалительной реакции, улучшение кровообращения и микроциркуляции в пораженных тканях, профилактику и лечение ра­невой инфекции, борьбу с болевым синдромом, дезинтоксикационную терапию, стимуляции процессов эпителизации, профилактику фибрози-Рования тканей.


 


 

 

Глава 22. ПОРАЖЕНИЯ В РЕЗУЛЬТАТЕ ВНУТРЕННЕГО РАДИОАКТИВНОГО ЗАРАЖЕНИЯ

 

 

22.1. Кинетика радионуклидов

в организме £

22.1.1. Поступление радионуклидов в организм

Во внутреннюю среду радиоактивные вещества (РВ) могут попасть ин-галяционно, через стенки желудочно-кишечного тракта, через травма­тические и ожоговые повреждения, через неповрежденную кожу. Всо­савшиеся РВ через лимфу и кровь могут попасть в ткани и органы, фиксироваться в них, проникнуть внутрь клеток и связаться с внутри­клеточными структурами.

Знание пути поступления радионуклида в организм весьма важно в практическом отношении. У ряда РВ характер всасывания, распределе­ние по органам и тканям, выведение и биологическое действие сущест­венно зависят от пути поступления.

Ингаляционное поступление радиоактивных веществ

При контакте, особенно профессиональном, с аэрозолями РВ, радио­активными газами и парами ингаляционный путь заражения является основным.

Около 25% попавших в органы дыхания частиц радионуклидов в чис­том виде, а также входящих в состав определенных химических соедине­ний, выдыхается. Если оставшиеся после выдоха РВ принять за 100%, то 50% из них подвергаются ретроградному выносу со слизью в результате деятельности мерцательного эпителия в глотку с последующим заглаты­ванием (отчасти, отхаркиванием). Около 25% резорбируются в кровь че­рез альвеолярные мембраны. Резорбции подвергаются по преимуществу растворимые частицы. Степень резорбции одного и того же радионукли­да в значительной степени зависит от химической формулы соединения, в состав которого он входит. Приблизительно 25% частиц фагоцитируют­ся макрофагами. Это нерастворимые частицы и коллоидные формы ра­дионуклидов. Часть захвативших их фагоцитов возвращается в глотку и заглатывается или отхаркивается. Таким путем удаляется около 15% радионуклидов. Фагоциты, захватившие оставшиеся 10% радиоактивных веществ, перемещаются через альвеолярную мембрану.

Небольшая часть РВ задерживается в паренхиме легких, эпителиаль­ных клетках с периодом полувыведения из них около 600 сут. Еще проч­нее фиксация РВ в бронхолегочных лимфатических узлах, куда они по­падают с фагоцитами. Наибольшее практическое значение этот вид отложения имеет при ингаляционном поступлении нерастворимых или слабо растворимых соединений плутония, тория и некоторых других элементов.

В случае ингаляции продуктов наземных или подземных ядерных взрывов, которые в основном прочно связаны с крупными частицами но­сителей, доля радионуклидов, удаляемых из органов дыхания и поступа­ющих в желудочно-кишечный тракт, существенно выше. По некоторым данным, до 80—90% таких РВ при ингаляционном поступлении уже через несколько часов оказываются в желудке.

При оценке опасности ингаляционного поступления РВ учитывают лучевую нагрузку на легкие, эпителий бронхов, регионарные лимфатиче­ские узлы, на стенку желудочно-кишечного тракта, последствия резорб­ции, а в случае ингаляции у-излучающих радионуклидов некоторое зна­чение может иметь и облучение других органов грудной полости.

Поступление радиоактивных веществ через желудочно-кишечный тракт

Желудочно-кишечный тракт — второй основной путь поступления РВ в организм. Поражающее действие связано в этом варианте заражения как с лучевой нагрузкой на стенку пищеварительного тракта, так и с вса­сыванием РВ в кровь и лимфу. Резорбция РВ зависит от химических свойств вещества (главным образом растворимости), физиологического состояния желудочно-кишечного тракта (рН среды, моторная функция), состава пищевого рациона. Резорбция радионуклидов снижается при уве­личении содержания в пище стабильных изотопов этих же элементов и наоборот.

Всасывание хорошо растворимых радионуклидов происходит в основ­ном в тонкой кишке. Значительно меньше РВ всасывается в желудке. Всасывание в толстой кишке практического значения не имеет. Наиболее интенсивно и полно резорбируются растворимые радионуклиды, находя­щиеся в ионной форме. Радионуклиды щелочных металлов и галоидов после попадания в желудочно-кишечный тракт практически полностью всасываются в кровь. Изотопы редкоземельных элементов, плутония, трансурановых элементов вследствие склонности их солей к гидролизу и образованию труднорастворимых и нерастворимых соединений резорби­руются в кишке в пределах нескольких сотых-десятитысячных долей про­цента от поступившего количества. Величины коэффициентов резорбции РВ в желудочно-кишечном тракте можно найти в справочных таблицах.

Нерастворимые и мало растворимые у-излучатели облучают кишеч­ник и другие органы брюшной полости, а р-излучатели — только слизи­стую оболочку кишки, в основном до выведения их с калом, в течение примерно 30 ч. Однако в криптах кишечника РВ могут задерживаться в течение длительного времени, формируя высокие локальные дозы.

Все сказанное относится и к радионуклидам, вторично попавшим в органы пищеварения после ингаляции.

Поступление радиоактивных веществ

через неповрежденную кожу, раневые и ожоговые поверхности

Большинство радиоактивных веществ практически не проникают че­рез неповрежденную кожу. Исключение составляют окись трития, йод, нитрат и фторид уранила, а также полоний. Коэффициенты резорбции в этих случаях составляют сотые и тысячные доли единицы.

Проникновение РВ через кожные покровы зависит от плотности за­грязнения, от площади загрязненного участка, от физико-химических свойств самого элемента или соединения, в состав которого он входит, растворимости в воде и липидах, рН среды, от физиологического состоя­ния кожи. Всасывание радионуклидов повышается при повышении тем­пературы среды вследствие расширения кровеносных и лимфатических сосудов, раскрытия сальных и потовых желез.

Всасывание с поверхности раны труднорастворимых РВ (это, в част­ности, относится и к продуктам наземного ядерного взрыва) происходит медленнее и в значительно меньшем количестве, но все же в сотни раз интенсивнее, чем через интактную кожу. С поверхности ожогов I—II сте­пеней продукты ядерного взрыва всасываются всего в 2—10 раз быстрее, чем через здоровую кожу. Проявление общего действия резорбированных с раневых и ожоговых поверхностей продуктов ядерного взрыва малове­роятно. Лишь в редких случаях возможно поступление через раны значи­тельных количеств редкоземельных элементов.

Следует считаться с воздействием испускаемого радиоактивными ве­ществами излучения на течение раневого процесса. При поступлении в рану большого количества плохо резорбирующихся радионуклидов под влиянием облучения в клетках тканей раневой поверхности развиваются дегенеративные и некротические процессы, снижается способность кле­ток к размножению. В ранах часто развиваются гнойные, иногда ана­эробные процессы. Медленно отторгаются некротизированные ткани, замедляется регенерация.

Большое практическое значение имеет радиоактивное загрязнение ран в производственных и лабораторных условиях. Основную опасность в слу­чае производственного заражения представляет резорбция высокотоксич­ных радионуклидов, таких как, например, полоний, которая у раствори­мых РВ может достигать десятков процентов от общего количества, поступившего в рану. Опасные количества РВ могут поступить не только через колотые или резаные раны, но и через небольшие царапины и ссади­ны. Всасывание через них щелочных, щелочноземельных элементов и га­лоидов в 100—200 раз превышает резорбцию через неповрежденную кожу.

Резорбция плохо растворимых соединений РВ происходит в основном по лимфатическим путям, в результате чего радионуклиды накапливаются в лимфатических узлах. Некоторая часть радионуклидов из лимфатических узлов поступает с фагоцитами в органы ретикулоэндотелиальной системы.

В месте нахождения радионуклида в плохо растворимой форме могут возникнуть опухоли (чаще остеогенные саркомы).

22.1.2. Судьба радионуклидов, проникших в кровь

В крови радионуклиды могут находиться в свободном состоянии или в составе различного рода химических соединений и комплексов. Многие радионуклиды связываются протеинами. Часть РВ, попавших в кровь, сразу выводится из организма, другие проникают в различные органы и депонируются в них. Многие радионуклиды обладают определенным сродством к некоторым тканям и органам, откладываются в них, обеспе­чивая преимущественное их облучение. Органы, в которых преимущест­венно накапливается тот или иной радионуклид, получили наименование «критических» при заражении этим радионуклидом. Знание характера распределения, особенностей обмена и депонирования РВ, возможного перераспределения со временем необходимо для предвидения преимуще­ственного поражения того или другого органа, дозы облучения этого кри­тического органа, предсказания клинических проявлений и исхода пора­жения.

Концентрация РВ в органе после однократного поступления посте­пенно снижается, что зависит от радиоактивного распада изотопа и его биологического выведения. Время, за которое из органа выводится поло­вина содержавшегося в нем количества радионуклида, получило наимено­вание периода биологического полувыведения (ТбИОЛ.)- Важное практическое значение имеет знание эффективного периода полувыведения (ТЭфф.) — по­казателя, учитывающего уменьшение содержания радионуклида в органе за счет совместного влияния радиоактивного распада (ТфИ3.) и биологиче­ского выведения.

Тэфф. Тфиз .'Тбиол70"фИз. + Тбиоп.)-

Бывает, что после одноразового сравнительно массивного радиоактив­ного заражения поступление РВ в организм не прекращается полностью, а продолжается длительное время, но в меньших количествах. В этих случа­ях могут преобладать (в зависимости от уровня поступления) либо процес­сы депонирования в органе, либо процессы выведения из него.

22.1.3. Выведение радионуклидов из организма

Попавшие в организм РВ могут выводиться через почки, желудочно-ки­шечный тракт (в том числе с желчью), со слюной, молоком, потом, через


 


легкие. В большинстве случаев основные количества радиоактивных ве­ществ экскретируются с калом и мочой.

С калом преимущественно выводятся РВ, поступившие алиментарным путем, а также при ингаляционном заражении и вторичном заглатывании частиц, вынесенных ретроградно в глотку. Некоторые растворимые радио­нуклиды могут выделяться с желчью и другими пищеварительными сока­ми и также выводиться с калом. В желудочно-кишечном тракте процессы экскреции РВ постоянно сопровождаются процессами их реабсорбции.

При выведении радионуклидов преимущественно с мочой, высокая доза облучения может быть получена почками.

Выведение с выдыхаемым воздухом имеет существенное значение для трития, радона и торона, образующихся при распаде поступивших в орга­низм радия и тория.

Динамика выведения РВ из организма описывается таким же обра­зом, как и при характеристике скорости уменьшения концентрации ра­дионуклидов в отдельных органах. По содержанию РВ в выделениях мож­но судить о количестве их в организме как на момент определения, так и на момент поступления.

Таким образом, в кинетике поступивших в организм радионуклидов можно выделить 4 этапа:

1) образование на месте поступления первичного депо (кожа, раны, слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, верхних дыха­тельных путей);

2) всасывание с мест поступления в кровь или лимфу;

3) инкорпорирование в критическом органе (образование вторичных депо);

4) выведение различными путями, в том числе и с явлениями рецир­куляции.

Продолжительность перечисленных этапов существенно различается для различных радионуклидов, их соединений, путей поступления.

22.2. Биологическое действие радиоактивных веществ

22.2.1» Влияние на развитие поражения особенностей распределения инкорпорированных радионуклидов

Специфика биологического действия отдельных радионуклидов (отличи­тельные черты поражения, основные патогенетические механизмы его развития, причины смерти) определяется в первую очередь поражением определенных (критических) органов, нарушение жизнедеятельности ко­торых может проявиться относительно рано, когда общие реакции и из­менения в других системах выражены значительно слабее или могут вовсе отсутствовать.

При внутреннем радиоактивном заражении концепция критического органа представляется сложнее, чем при общем внешнем облучении. В этом случае имеют значение, прежде всего, особенности распределения радионуклидов по органам и тканям (тропность радионуклидов), величи­ны пороговых повреждающих доз для разных тканей, значение функцио­нирования органа, по отношению к которому имеется повышенная троп­ность радионуклида, для жизнедеятельности организма.

По способности преимущественно накапливаться в тех или иных ор­ганах выделяют следующие основные группы радиоактивных элементов.

♦ Радионуклиды, избирательно откладывающиеся в костях («остео-тропные»). Это щелочноземельные элементы: радий, стронций, барий, кальций. Остеотропность проявляют некоторые соединения плутония. Поражения, развивающиеся при поступлении в организм остеотропных радионуклидов, характеризуются изменениями, прежде всего, в кровет­ворной и костной системах. В начальные сроки после массивных поступ­лений патологический процесс может напоминать острую лучевую бо­лезнь от внешнего облучения. В более поздние сроки, в том числе и после инкорпорации сравнительно небольших активностей, обнаруживаются костные опухоли, лейкозы.

♦ Радионуклиды, избирательно накапливающиеся в органах, богатых элементами ретикулоэндотелиальной системы («гепатотропные»). Это изо­топы редкоземельных элементов: лантана, церия, прометия, празеоди­ма, а также актиний, торий, некоторые соединения плутония. При их поступлении наблюдаются поражения печени, проксимальных отделов кишки (эти элементы, выделяясь с желчью, реабсорбируются в кишеч­нике и поэтому могут неоднократно контактировать со слизистой обо­лочкой тонкой кишки). В более поздние сроки наблюдаются циррозы, опухоли печени. Могут проявиться также опухоли скелета, желез внут­ренней секреции и другой локализации.

♦ Радионуклиды, равномерно распределяющиеся по организму. Это изо­топы щелочных металлов: цезия, калия, натрия, рубидия; изотопы водо­рода, углерода, азота, а также некоторых других элементов, в частности полония. При их поступлении поражения носят диффузный характер: атрофия лимфоидной ткани, в том числе селезенки, атрофия семенни­ков, нарушения функции мышц (при поступлении радиоактивного це­зия). В поздние сроки наблюдаются опухоли мягких тканей: молочных желез, кишечника, почек и т. п.

♦ В отдельную группу выделяют радиоактивные изотопы йода, избирате­льно накапливающиеся в щитовидной железе. При их поступлении в бо­льшом количестве вначале наблюдается стимуляция, а позже угнетение Функции щитовидной железы. В поздние сроки развиваются опухоли этого органа.


 


4ЭО



Плохо резорбирующиеся радионуклиды являются причиной возник­новения местных процессов, локализующихся в зависимости от путей поступления РВ.

В зависимости от физико-химической формы соединения, в состав которого входит радионуклид, особенно от его растворимости, в роли критических могут выступать разные органы. Так, при ингаляционном поступлении нерастворимых соединений элементов из группы остео-тропных или равномерно распределяющихся по телу критическим орга­ном оказываются легкие. В разные сроки после поступления радионукли­да в организм распределение его по органам может быть различным, т. е. роль критических могут выполнять различные органы.

22.2.2. Влияние на развитие поражения активности инкорпорированных радионуклидов и продолжительности их пребывания в организме

Характер патологического процесса при внутреннем заражении РВ суще­ственно зависит от количества поступившей активности и времени пре­бывания ее в организме. Темп накопления поглощенной дозы определя­ется как режимом поступления радионуклида (однократное, длительное), так и периодом эффективного полувыведения.

Основная доля суммарной дозы облучения от таких сравнительно ко-роткоживущих нуклидов, как 131I, 32Р, 198Аи, накапливается за сравните­льно короткий срок, что определяет в случае попадания в организм пора­жающих количеств острый или подострый характер патологического процесса. При поступлении 226Ra, 239Pu и других радиоактивных элемен­тов, характеризующихся очень длительными периодами полураспада и медленным выведением из организма, имеет место длительное облучение с постоянной мощностью дозы и, соответственно, хроническое течение.

Если инкорпорация радионуклидов произошла в количествах, обес­печивающих накопление в течение короткого срока (несколько дней) среднетканевой дозы, эквивалентной 1 Гр у-облучения и выше, развива­ется острое лучевое поражение. При этом в значительной степени утра­чивается специфичность действия различных радионуклидов и пораже­ние во многих чертах напоминает острую лучевую болезнь от внешнего облучения.

Более вероятны ситуации, в которых количество инкорпорирован­ного РВ не может обеспечить накопление достаточно высокой дозы в течение короткого времени и следствием внутреннего радиоактивного заражения является развитие хронической лучевой болезни или злока­чественного новообразования.

22.2.3. Последствия поступления

в организм отдельных радионуклидов

Патологические процессы, развивающиеся в результате инкорпорации различных радионуклидов, отличаются большим своеобразием, завися­щим от ряда факторов, из которых главными являются вид испускаемо­го излучения, особенности кинетики в организме, скорости распада и выведения, органотропность. Ниже будут приведены примеры, характе­ризующие специфику действия отдельных радионуклидов, имеющих наибольшую биологическую значимость при загрязнении внешней сре­ды продуктами ядерных взрывов и аварий ядерных энергетических уста­новок — радиоактивных цезия, стронция, йода, плутония.

Цезий-137,134

137Cs — смешанный (3,у-излучатель с периодом полураспада около 30 лет. Максимальная энергия р-частиц составляет 0,51 МэВ; энергия у-квантов — 0,662 МэВ. Основное количество 137Cs поступает в орга­низм человека с пищей, до 25% — через органы дыхания.

Большинство солей цезия хорошо растворимы, и поэтому всасывание их из легких и желудочно-кишечного тракта осуществляется быстро и практически полностью. Распределение в организме l37Cs сравнительно равномерное. До 50% этого радионуклида концентрируется в мышечной ткани, причем чем интенсивнее работает мышца, тем больше в ней от­кладывается радиоцезия. Наибольшее содержание 137Cs обнаруживается в миокарде. В более поздние сроки довольно большое количество ,37Cs содержится в печени и почках. В скелете задерживается не более 5% по­ступившего в организм изотопа.

Выведение цезия, независимо от пути его поступления, на 3/5 проис­ходит с мочой и на 2/5 с калом. Выводимый через кишечник цезий в зна­чительной мере подвергается реабсорбции. Эффективный период полу­выведения 137Cs у человека составляет от 50 до 150, в среднем 110 сут.

При длительном поступлении 137Cs в организм происходит его накоп­ление. Через плаценту радиоактивный цезий легко проникает в организм плода. У лактирующих животных около 10% 137Cs поступает в молоко.

Характер распределения радиоцезия в организме во многом определя­ет клиническую симптоматику при его поступлении. При достижении определенной дозы вначале обнаруживаются общие реакции со стороны системы крови, нервной системы. Позже присоединяются нарушения функций критических органов: мышц, печени. Они проявляются нару­шениями некоторых ферментных систем в клетках этих органов, измене­ниями ЭКГ, электромиограммы.

При одновременном поступлении в организм цезия и калия, калий накапливается в 3 раза быстрее и может вытеснять цезий. В связи с этим при лечении поражений радиоактивным цезием рекомендуется и с успе­хом применяется метод изотопного разбавления. Повышение содержа­ния калия в пище и интенсификация водного обмена способствуют выве­дению цезия из организма.

Изотопы цезия включаются в биологический круговорот и свободно мигрируют по биологическим цепочкам. Сейчас (как следствие ядерных испытаний и радиационных аварий) 137Cs повсеместно обнаруживают в организмах разных животных и у человека.

Содержание 137Cs в организме может быть измерено как прямыми (измерение мощности дозы у-излучения от тела), так и косвенными (из­мерение р- и у- излучений от выделений) методами. С помощью стацио­нарных СИЧ с защитной камерой удается зарегистрировать присутствие в организме 1,0 нКи 137Cs (40 Бк). В пробах мочи определяются концент­рации порядка 15 пКи/л (0,6 Бк/л).

Изотоп 134Cs имеет период полураспада около 2 лет, что и определяет его меньшую опасность по сравнению с 137Cs. Мощность дозы от 134Cs на зараженной территории снижается значительно быстрее. По проявлени­ям биологического действия оба изотопа существенно не различаются.

Стронций-90

90Sr — р-излучатель с периодом полураспада 28,6 лет. Энергия испу­скаемых при его распаде р-частиц составляет 0,54 МэВ. В результате рас­пада 90Sr образуется 90Y, тоже р-излучатель с максимальной энергией р-частиц 2,18 МэВ. Период полураспада 90Y составляет 64,2 ч.

Выпадающие на поверхность Земли изотопы стронция мигрируют по биологическим цепочкам и, в конце концов, могут поступить в организм человека.

Степень и скорость всасывания радиостронция из желудочно-ки­шечного тракта зависит от того, в состав какого химического соедине­ния он входит, от возраста человека и функционального состояния ор­ганизма, от состава пищевого рациона. Так, у лиц молодого возраста стронций всасывается быстрее и полнее. Увеличение содержания в дие­те солей кальция снижает всасываемость соединений стронция. При по­треблении молока всасываемость стронция повышается. В разных усло­виях всасываемость стронция из желудочно-кишечного тракта человека колеблется от 11 до 99%.

Всосавшийся стронций активно включается в минеральный обмен. Являясь аналогом кальция, радиоактивный стронций депонируется пре­имущественно в костях и в костном мозге, которые и оказываются крити­ческими органами.

Выводится стронций с калом и мочой, а, как установлено в экспери­менте, у лактирующих самок и с молоком. Эффективный период полувы­ведения составляет - 17,5 лет.

В ранние сроки после поступления 90Sr в большом количестве наблю­даются изменения в органах, через которые он поступает или выводится: слизистые оболочки рта, верхних дыхательных путей, кишечник. Позд­нее нарушаются функции печени. При ингаляционном поступлении ма­лорастворимых соединений стронция изотоп может достаточно прочно фиксироваться в легких, которые в этих случаях вместе с дыхательными путями являются критическими органами. Однако в отдаленные сроки и после ингаляционного поступления критическими органами становятся кости и костный мозг, в которых депонируются до 90% всей активности.

В процессе реакции кроветворной ткани на радиостронций в течение длительного времени морфологический состав крови меняется мало. Лишь при поступлении больших количеств развивается и прогрессирует цитопения. Тяжелых случаев поражения с острым или подострым тече­нием у человека не наблюдали. По аналогии с данными, полученными на животных, можно полагать, что такие случаи будут напоминать клиниче­скую картину острой лучевой болезни после внешнего облучения в дозах, при которых преимущественно поражается костный мозг.

При длительном поступлении радиостронция и подостром течении лучевой болезни постепенно развивается анемия, наблюдаются угнете­ние спермато- и овогенеза, нарушения иммунитета, функции печени и почек, нейроэндокринной системы, сокращается продолжительность жизни.

В отдаленные сроки развиваются гипер- или гипопластические про­цессы в костном мозге, лейкозы, саркомы кости. Реже наблюдаются но­вообразования в гипофизе и других эндокринных органах, в яичниках, молочной железе.

Большой период полураспада 90Sr определяет длительное сохранение высоких уровней заражения территорий и объектов среды после загряз­нения этим радионуклидом.

Среди продуктов ядерного деления присутствует и 89Sr, который также является р-излучателем; энергия р-частиц у него составляет 1,5 МэВ. Од­нако период полураспада 89Sr короче — 53 сут, поэтому степень радиоак­тивного загрязнения объектов в этом случае снижается гораздо быстрее.

Йод-131

1311 — р,у-излучатель с периодом полураспада 8,05 сут. Энергия р-час­тиц составляет 0,25-0,812 МэВ, энергия у-квантов — 0,08—0,722 МэВ. Соединения йода хорошо растворимы и при алиментарном поступлении практически полностью всасываются в кровь. Большая часть йода всасы­вается и при ингаляционном поступлении.

Около 30% поступившего в кровь йода откладывается в щитовидной железе и выводится из нее с биологическим периодом полувыведения 120 сут. Эффективный период полувыведения из щитовидной железы ра­вен 7,5 сут. Остальные 70% всосавшегося йода равномерно распределя­ются по другим органам и тканям. Биологический период полувыведения этой фракции составляет 12 сут; эффективный — 4,8 сут. Примерно 10% от этой органически связанной формы йода выводится с калом. Основ­ное же количество радиоактивного йода выводится с мочой. Незначите­льное количество — через легкие, а также с потом, слюной, молоком.

У взрослого человека при алиментарном поступлении 1 мкКи 1311 ожидаемая эквивалентная доза облучения щитовидной железы составля­ет 1,8 бэр (4,8 • Ю-7 Зв/Бк). При ингаляционном поступлении соотноше­ние составляет 1,1 бэр/мкКи (2,9 • Ю-7 Зв/Бк). Доза облучения щитовид­ной железы детей и подростков при поступлении такого же количества 1311 больше из-за меньшей массы щитовидной железы. После однократ­ного поступления 13Ч доза облучения щитовидной железы накапливается очень быстро: 50% дозы за 7,5 дней, а 90% — уже за 25.

Биологическую активность 1311 характеризуют следующие экспери­ментальные данные.

У крыс при однократном введении в желудок среднесмертельная доза 1311 за 120 сут наблюдения составила 88,8 Бк/г. При введении изотопа в дозе в 10 раз меньшей наблюдали развитие деструктивных процессов в щитовидной и паращитовидной железах, реактивные изменения в гипо­физе. Развивалось расстройство функций половых желез, нарушался эстральный цикл, снижалась плодовитость вплоть до полной стерильно­сти. При длительном введении животным радиоактивного йода развива­лись изменения в передней доле гипофиза, нарушались функции всех желез внутренней секреции. В поздней стадии хронического поражения развивался нефросклероз. В отдаленные сроки после введения радиоак­тивного йода у животных развивались опухоли щитовидной, паращито­видной и молочной желез.

Пороговой дозой для развития гипотиреоза у человека называют дозу 45 Гр. Эта доза соответствует результату однократного поступления в ор­ганизм примерно 3 мКи радиоактивного йода. Наибольшая опасность при поступлении в организм 1311 связана с возможностью возникновения рака щитовидной железы. Коэффициент риска его развития после радиа­ционного воздействия составляет 5 • 10~4-1.

Плутоний-239

239Ри — трансурановый элемент, обладающий высокой радиотоксич­ностью. Это смешанный а- и у-излучатель. Энергия а-частиц составляет 5,5 МэВ, а у-квантов — 0,01—0,4 МэВ. Период полураспада 239Ри состав­ляет 24 360 лет.

Среди продуктов, участвующих в формировании зон радиоактивного заражения после ядерных взрывов или аварий ядерных энергетических установок, присутствует часть нераспавшегося горючего или заряда, в ча­стности плутоний. Обычно его количества малозначимы, однако в случа­ях механического разрушения ядерных боеприпасов заражение плутони­ем может быть достаточно существенно.

Плутоний легко гидратируется и склонен к комплексообразованию. Образующиеся в результате соединения в большинстве своем очень пло­хо растворимы.

Внешнее облучение 239Ри не опасно для человека. Поступление же этого изотопа внутрь организма, которое может произойти алиментар­ным, ингаляционным путем или через поврежденную и даже неповреж­денную кожу, требует проведения немедленных и весьма активных лечеб­ных мероприятий.

Абсорбция плутония из желудочно-кишечного тракта в кровь очень мала. Для наиболее хорошо растворимых соединений (нитрат плутония) она составляет 3 • Ю-5, а для сравнительно плохо растворимых (оксид плутония) — 1 • Ю-6. Иногда могут быть и более высокие значения резор­бции. На абсорбцию существенно влияет состав пищевого рациона.

При ингаляционном поступлении значительное количество плутония надолго оседает в легких, позднее частично перемещается в бронхолегоч-ные лимфатические узлы, а затем и в кровь.

Всасывание плутония через кожу зависит от ее состояния. Наличие ссадин и царапин, воздействие растворителей, кислот резко повышают резорбцию плутония через кожу. Если кожа не повреждена, плутоний по­ступает в основном через волосяные фолликулы.

Поступивший в кровь плутоний откладывается в печени (45%), в ске­лете (45%), остальное его количество — в других органах и тканях, и вы­водится с экскретами в ранние сроки после поступления.

Доля плутония, отложившегося в гонадах, составляет примерно 3,5 ■ Ю-4 у мужчин и 1 • Ю-4 у женщин.

Биологический период полувыведения плутония из скелета составля­ет 100 лет, а из печени — 40 лет. Эффективный период полувыведения для 239Ри практически равен биологическому.

В экспериментах после энтерального введения больших количеств плутония в клинической картине преобладали проявления поражения функций кроветворения и кровообращения. Животные погибали в тече­ние 2—3 нед от апластической анемии и кровоизлияний. При подостром поражении нарушения кроветворной функции сопровождались развити­ем регенераторных процессов в системе крови. Происходило рассасыва­ние костного вещества. Животные погибали от цирроза печени, прояв­лявшегося асцитом, желтухой, истощением.

После введения малых доз 239Ри крысам развивалась хроническая форма поражения, проявлявшаяся возникновением гипо- и гиперпла­стических процессов в системе крови, развитием цирроза печени, неф-росклероза, злокачественными новообразованиями в различных орга­нах, наиболее часто в костях.

При поступлении плутония через органы дыхания критическим ор­ганом оказываются легкие. Острые поражения плутонием при ингаля­ционных затравках характеризовались развитием фибринозной пневмо­нии с пневмосклерозом, от которой при введении высоких доз (порядка 8,1 ■ 104 Бк/кг) собаки погибали через 4 мес. Наблюдалось истощение животных, постепенно развивались умеренные лимфопения и лейкопе­ния. Развитие пневмосклероза наблюдалось при введении в легкие и ме­ньших количеств плутония, однако в этих случаях процесс протекал медленнее. Для поздних сроков характерно возникновение опухолей легких.

Время накопления дозы медленное — 50% дозы в скелете и печени ре­ализуются в течение 27—100 лет. Прижизненное определение плутония в организме возможно с помощью СИЧ или по активности проб мочи.


 


22.2.4. Лучевые поражения в результате алиментарного и ингаляционного поступления продуктов ядерного деления

Представления о патогенезе и клинической картине поражений больши­ми количествами продуктов ядерного деления (ПЯД) основываются на экспериментальных данных. В реальных условиях собственно ПЯД могут оказаться смешанными в разных соотношениях с продуктами наведен­ной радиоактивности и нераспавшейся частью урана или плутония.

Радиоактивность поступивших в организм молодых ПЯД быстро сни­жается в первое время за счет распада короткоживущих изотопов, и ин­тенсивность облучения организма со временем падает. Во всех органах, кроме костей, 30-50% всей накопленной дозы формируется в течение 1 сут после поступления ПЯД в организм, в течение недели — практиче­ски вся доза.

При распаде ПЯД испускают р-, а во многих случаях и у-излучение. Характерна резкая неравномерность в распределении поглощенных доз (до 3 порядков) между различными органами и тканями, что зависит прежде всего от тропности отдельных радионуклидов к различным орга­нам и низкой проникающей способности р-частиц. у-Излучение более равномерно поглощается различными участками тела. В экспериментах И. Я. Василенко после введения собакам ПЯД возрастом 36 ч соотноше­ние поглощенных доз в щитовидной железе, кишечнике, печени и скеле­те составляло 1000:100:10:1 соответственно. Радионуклиды накаплива­лись неравномерно и в пределах одного органа.

Вначале наиболее интенсивно облучаются органы дыхания и пищева­рения, через которые ПЯД поступают в организм. Далее следуют органы преимущественного депонирования: щитовидная железа, печень, почки. В этих органах основная часть дозы формируется в ближайшие дни после заражения. В костях доза формируется гораздо медленнее по причине на­копления в них таких долгоживущих радионуклидов, как стронций.

О количестве ПЯД, приводящих к развитию острых проявлений пора­жения, можно судить на основании следующих экспериментальных дан­ных. При введении собакам через рот 111 МБк (3 мКи) на 1 кг массы ПЯД суточного возраста развивалась ОЛБ легкой степени, после 222 МБк/кг — болезнь средней степени тяжести, а большие дозы приводили к развитию тяжелого лучевого поражения. Дозы облучения кишечника при этом составили 10, 20 и более 20 Гр соответственно; дозы облучения щитовидной железы были примерно на порядок больше, а печени — на порядок меньше.

В клинической картине лучевой болезни при алиментарном поступле­нии больших количеств ПЯД доминируют проявления поражения ки­шечника, вызванные контактным р-облучением. Повреждения кишечни­ка часто имеют очаговый характер, особенно при поступлении плохо рас­творимых радионуклидов, длительно задерживающихся в криптах и реги­онарных лимфатических узлах, в результате чего местно формируются высокие дозы. Нарушается баланс жидкостей и электролитов, развивают­ся интоксикация, бактериемия, страдают секреция и ферментообразова-ние в желудке, кишечнике. Клинически для тяжелой степени поражения характерны рвота, понос, тенезмы, слизь и кровь в кале, обезвоживание организма, общее угнетение животных, снижение количества поедаемого корма. Патологический процесс можно обозначить как острый геморра­гический гастроэнтероколит. Состояние тонкой кишки при этом напо­минает поражение при кишечной форме острой лучевой болезни от внешнего облучения. В связи с очаговым характером поражения, а также с большей длительностью облучения равноэффективные дозы для ки­шечника при внутреннем заражении ПЯД оказываются в 2-2,5 раза выше, чем при внешнем облучении.

Ингаляционное поступление ПЯД опаснее, чем алиментарное. Это связано в первую очередь с облучением легких за счет продуктов, задер­жавшихся в них и попавших в лимфатические узлы.

В результате высоких местных доз, формирующихся вокруг задержав­шихся в легких радиоактивных частиц, развиваются очаги кровоизлия­ний, переходящие в фибринозно-геморрагическую пневмонию со слабо выраженной клеточной реакцией. Наблюдаются проявления радиацион­ного ожога верхних дыхательных путей. Наряду с органами дыхания при ингаляционном поступлении ПЯД поражается и кишечник. В остром пе­риоде болезнь можно определить как бронхопневмонию с гастроэнтеро-колитом.

Гематологические изменения при поступлении ПЯД внутрь организ­ма зависят от их количества, изотопного состава (который меняется в зависимости от «возраста» осколков) и растворимости. Если поступле­ние невелико, а продукты мало растворимы, обычно наблюдают уме­ренный лейкоцитоз, моноцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, иногда лейкемоидную реакцию костного мозга. При поступлении боль­ших количеств радионуклидов появляются признаки угнетения лейко- и эритропоэза. В числе причин изменений кроветворения кроме прямого облучения гемопоэтических органов могут быть названы и отраженные реакции. Так, начальный лейкоцитоз выражен сильнее, чем при общем облучении, что связано с р-поражениями слизистых оболочек дыхатель­ных путей и пищеварительного тракта. Значимость гематологических изменений для прогноза тяжести лучевой болезни в случае внутреннего поступления ПЯД значительно меньше, чем при внешнем облучении.

Из органов депонирования ПЯД на первом месте стоит щитовидная железа, в которой концентрируется до 30% всех всосавшихся молодых продуктов деления.

До 15% всосавшихся ПЯД депонируются в печени ("Мо, 132Те, i3i-i35i; 140ва и др.). Выделяющиеся с желчью изотопы могут повторно всасываться в кишечнике и вновь служить причиной облучения печени.

Так же как и при ОЛБ от внешнего облучения, при внутреннем зара­жении ПЯД развиваются существенные расстройства иммунологической реактивности: повышается чувствительность к инфекции, развиваются


 

Глава 22. ПОРАЖЕНИЯ В РЕЗУЛЬТАТЕ ВНУТРЕННЕГО РАДИОАКТИВНОГО ЗАРАЖЕНИЯ


аутоиммунные реакции. Поражения кишечника, печени, щитовидной железы при внутреннем заражении ПЯД обусловливают нарушения угле­водного, липидного и белкового обмена, активности ферментов, накоп­ление токсичных метаболитов.

Причиной смерти при острых поражениях ПЯД чаще всего являются повреждения желудочно-кишечного тракта и органов дыхания, развива­ющиеся на фоне глубоких нарушений кроветворной функции и приводя­щие к обезвоживанию, потере электролитов, интоксикации, генерализа­ции инфекции.

Для восстановительных процессов при внутреннем заражении ПЯД характерно все то, что отмечают и при общем внешнем облучении: репа­рация молекулярных повреждений, клеточная регенерация, восстановле­ние функций на органном и организменном уровнях. К этому следует до­бавить процессы, направленные на удаление ПЯД из организма. Мешает течению восстановительных процессов после внутреннего заражения продолжающееся облучение инкорпорированными радионуклидами, а также изменения гормональной регуляции, связанные в первую очередь с повреждением щитовидной железы радиоактивным йодом.

Течение ОЛБ от внутреннего поступления ПЯД отличают слабая вы­раженность первичной реакции и гематологического синдрома, отсутст­вие четких границ между периодами течения, рано появляющиеся при­знаки поражения критических органов (кишечника, легких), замедление восстановительных процессов.

Длительное присутствие в организме радионуклидов, отличающихся низкими константами распада и выведения, таких как 90Sr, нередко обу­словливает возникновение хронических форм заболевания, многообраз­ных опухолевых и неопухолевых отдаленных последствий.

Уже после воздействия активностями порядка единиц мКи возможно развитие лучевых реакций в результате радиационного ожога слизистых оболочек. Реакции эти проявляются лейкоцитозом, переходящим в лей­копению, некоторыми нарушениями обмена веществ, иммунитета.

При поступлении молодых ПЯД в количествах, не приводящих к раз­витию острой лучевой болезни, наиболее значимым радионуклидом яв­ляется радиоактивный йод. При поступлении в организм 1 мКи молодых ПЯД доза на щитовидную железу взрослых может достичь 0,4-1 Гр, а у детей в 2—10 раз больших величин. После распада радиоактивного йода на первое место по биологической значимости перемещаются радионук­лиды цезия и стронция, а при поражении ПЯД возрастом 1 месяц — 1 год относительная доза в щитовидной железе оказывается значительно мень­ше, а в других органах, особенно в скелете, значительно больше.

Отдаленные последствия при внутреннем заражении ПЯД принци­пиально такие же, как и при внешнем облучении, однако существенно большая доля приходится на опухоли желез внутренней секреции, в воз­никновении которых ведущее значение принадлежит повреждению щи­товидной железы, которую рассматривают как критический орган в фор­мировании отдаленной патологии при поступлении в организм ПЯД.

22.3. Профилактика поражений радионуклидами. Медицинские средства защиты и раннего лечения

22.3.1. Специальные

санитарно-гигиенические

и профилактические медицинские

мероприятия

Для предупреждения поражений при нахождении на радиоактивно зара­женной местности необходимо проведение ряда профилактических ме­роприятий.

♦ Для снижения ингаляционного поступления РВ могут быть приме­нены респираторы, достаточно эффективные при загрязнении воздуха продуктами наземного ядерного взрыва. При нахождении на радиоактив­но зараженной местности также необходимо использовать средства за­щиты кожи.

♦ При авариях ядерных энергетических установок укрытие в помеще­ниях с закрытыми, а еще лучше законопаченными, окнами и дверями, выключенной вентиляцией во время прохождения факела выброса будет способствовать не только снижению дозы внешнего облучения, но и ограничению ингаляционного поступления РВ.

♦ Для предупреждения алиментарного поступления продуктов ядер­ного взрыва необходимо не допускать потребления воды и пищевых продуктов, уровень заражения которых превышает безопасный. Обяза­тельными являются следующие рекомендации: приготовление пищи на открытой местности допускается при уровне радиации не более 1 Р/ч; при 1-5 Р/ч кухни следует развертывать в палатках. Если уровень радиа­ции еще выше, приготовление пищи допускается лишь в дезактивиро­ванных закрытых помещениях, территория вокруг которых должна быть также дезактивирована или хотя бы увлажнена.

♦ Контроль уровня радиоактивного загрязнения воды и продоволь­ствия. Наиболее точным способом выражения радиоактивной заражен­ности являются величины удельной активности (МБк/л, МБк/кг, Ки/л и т. п.). Эти единицы и применяются при анализах, проводимых в ра­диометрических лабораториях. Когда прямая оценка зараженности за­труднительна, используется зависимость между степенью заражения и мощностью дозы у-излучения, исходящего от загрязненного объекта. В соответствующих единицах (мР/ч) и отградуированы современные по­левые радиометрические приборы, и представлены в таблицах норма­тивные значения радиоактивной зараженности, не приводящие к разви­тию поражения или чреватые определенными последствиями.


"ItlU I fc> II. rHHriUDinUllUI Yin


Глава 22. ПОРАЖЕНИЯ В РЕЗУЛЬТАТЕ ВНУТРЕННЕГО РАДИОАКТИВНОГО ЗАРАЖЕНИЯ


 


При действиях на радиоактивно загрязненной местности очень часто высокие значения у-фона не позволят определить степень зараженности по мощности дозы. В этих случаях радиоактивная зараженность воды и пищевых продуктов может быть определена расчетным методом, по мощ­ности дозы на местности. Применяемые при этом формулы учитывают зависимость между плотностью радиоактивного загрязнения местности продуктами ядерного взрыва и мощностью дозы на местности (ориенти­ровочно мощность дозы 1 Р/ч соответствует плотности загрязнения мест­ности 0,01 мКи/см2), растворимость в воде продуктов ядерных взрывов на карбонатных, силикатных и смешанных грунтах, глубину водоема, а для расчета загрязнения пищевых продуктов — отношение площади не­защищенной поверхности продовольствия к его массе. Расчетный метод применяется всеми звеньями медицинской службы для получения пред­варительных данных о степени загрязнения воды и продовольствия, а в случаях, когда применение других методов невозможно, — также и для окончательной оценки. В сомнительных случаях пробы воды и продово­льствия направляют для заключения в специальные лаборатории.

♦ Мероприятия, направленные на удаление радионуклидов с мест первичного поступления. Это проведение санитарной обработки, удале­ние РВ из желудочно-кишечного тракта и т. д. При установлении факта внутреннего радиоактивного заражения или только предположении об его наличии в процессе частичной санитарной обработки прополаскива­ют полость рта 1% раствором соды или просто водой, промывают такими же жидкостями конъюнктивы, слизистые оболочки носа, принимают меры к удалению РВ из желудочно-кишечного тракта (промывание же­лудка, назначение рвотных средств, механическое раздражение задней стенки глотки, солевые слабительные, клизмы). Проведение этих меро­приятий следует начинать на возможно ранних этапах эвакуации поражен­ных и завершать в специализированном стационаре. Все проведенные ме­роприятия должны быть зафиксированы в первичной медицинской карте, передаваемой в стационар.

22.3.2. Медицинские средства защиты и раннего (догоспитального) лечения при внутреннем заражении радиоактивными веществами

Медицинские средства защиты от поражающего действия РВ и специаль­ные средства раннего (догоспитального) лечения пострадавших представ­лены препаратами трех групп:

• сорбенты;

• препараты, затрудняющие связывание РВ тканями;

• препараты, ускоряющие выведение РВ.

Сорбенты

Сорбентами называют вещества, предназначенные для связывания РВ в желудочно-кишечном тракте. Такие препараты должны быстро и прочно связывать РВ в среде желудка и кишечника, причем образовавшиеся сое­динения или комплексы не должны всасываться.

Применение в качестве сорбентов таких неспецифических средств, как животный уголь, каолин, крахмал, агар-агар, соли висмута, карбона­ты, при поступлении РВ в желудочно-кишечный тракт малоэффективно.

Лучшие результаты дает применение средств селективного действия. Механизм действия препаратов этой группы может быть основан на яв­лениях молекулярной сорбции, на ионообменном поглощении или на образовании комплексных недиссоциирующих и нерастворимых соеди­нений.

Сульфат бария, применяемый в рентгенодиагностике как контраст­ное средство, при приеме внутрь активно адсорбирует ионы радиоактив­ных стронция, бария, радия. Более эффективной лекарственной формой является адсобар — активированный сернокислый барий со значительно увеличенной адсорбционной поверхностью. Применение адсобара сни­жает всасывание радиоактивного стронция в 10—30 раз. При введении обычного сернокислого бария всасывание этого радионуклида снижается всего в 2—3 раза.

Альгинат кальция — слабокислый природный ионообменник. В его составе имеются соли Д-маннуроновой и Д-галактуроновой кислот, с ко­торыми стронций, помимо ионного обмена, образует более устойчивые, чем кальций, комплексные соединения. Альгинаты несколько менее эф­фективны, но лучше переносятся, чем препараты сернокислого бария, и могут применяться в течение длительного времени.

Вокацит — препарат высокоокисленной целлюлозы. В процессе окис­ления целлюлозы в ней образуются карбоксильные группы и происходит размыкание колец в отдельных мономерах. Свободные концы разомкну­тых колец представляют собой карбоксильные остатки, с которыми свя­зываются ионы стронция. При этом кольца замыкаются и образуются со­единения клешневидного типа. Катионы большей валентности образуют комплексы в виде внутри- или межмолекулярных циклических форм.

Существенным недостатком перечисленных средств является необходи­мость приема больших количеств препарата: разовые дозы и альгината, и вокацита, и адсобара составляют по 25,0 — 30,0 г ( в 1/2-3/4 стакана воды). В меньших дозах (4,0—5,0) применяют полисурьмин — натриевую соль неор­ганического ионообменника — кремний-сурьмянокислого катионита.

Адсобар, альгинат, вокацит, полисурьмин при профилактическом применении или введении в течение ближайших 10—15 мин после зара­жения снижают всасывание радиоизотопов стронция и бария в десять и более раз. Они мало эффективны по отношению к одновалентным катио­нам, в частности, к цезию.

Берлинская лазурь и другие соли переходных металлов и ферроциани-Да обладают хорошей способностью связывать цезий. Относящийся к этой группе препарат ферроцин рекомендуется принимать по 1,0 г 2—3 раза в день. При раннем применении ферроцина резорбция 137Cs из же­лудочно-кишечного тракта снижается на 92—99%. При уже состоявшейся инкорпорации этого радионуклида период его полувыведения у человека при лечении ферроцином снижается вдвое.

Возможность длительного применения сорбентов ограничивают их часто неудовлетворительная переносимость и недостаточная изученность хронического воздействия на организм.

 

Препараты, применяемые с целью предупреждения связывания тканями и ускорения выведения радионуклидов, проникших во внутреннюю среду организма

Калия йодид. В основе применения калия йодида при инкорпорации ра­диоактивного йода лежит принцип так называемого изотопного разбав­ления. Если радиоактивное вещество уже попало во внутреннюю среду, препятствовать процессу связывания его тканями, а иногда и способство­вать освобождению уже связанного радионуклида может введение в орга­низм стабильного изотопа того же элемента или другого элемента той же группы таблицы Менделеева, которые химически замещают попавшие в организм РВ.

Препарат выпускается в таблетках по 0,125 г для приема по 1 табл. в сутки. При профилактическом применении поглощение щитовидной же­лезой радиоактивного йода удается снизить на 95—97%. Прием стабиль­ного йода после окончания поступления в организм радиоактивного изо­топа этого элемента значительно менее эффективен, а через четыре часа уже практически бесполезен. Однако при длительном поступлении ра­диоактивного йода существенный эффект достигается даже если прием стабильного йода начат с запозданием.

При отсутствии йодистого калия показан прием внутрь йодной на­стойки в молоке или даже воде (44 капли 1 раз в день или по 22 капли 2 раза в день после еды в 1/2 стакана жидкости), раствора Люголя (22 кап­ли 1 раз в день после еды в 1/2 стакана молока или воды), а также смазы­вание кожи предплечья или голени настойкой йода. Защитный эффект наружного применения йода сопоставим с эффектом приема такого же его количества внутрь.

При идиосинкразии к йоду, калия йодид может быть заменен перхло­ратом калия, ионы которого конкурируют с ионами йода. Таблетки калия перхлората в сочетании с калия йодидом рекомендуется при необходимо­сти принимать также беременным женщинам.

Другим примером возможности применения метода изотопного раз­бавления является введение глюконата стабильного стронция в ранние сроки после инкорпорации радиоактивного изотопа. Менее эффективен в этом случае кальция глюконат.

Пентацин — тринатрийкальциевая соль диэтилентриаминпентаук-сусной кислоты (ДТПА) представляет собой препарат, относящийся к группе комплексонов, или хелатов. Это органические вещества, кото­рые благодаря своей молекулярной конфигурации и наличию электрон-нодонорных атомов в молекуле способны образовывать прочные комп­лексы с 2- и 3-валентными металлами. Для связывания РВ в организме пригодны хелатные препараты, комплекс которых с металлом не разру­шается в организме и быстро выводится из него.

Пентацин образует очень прочные комплексы со скандием, хромом, же­лезом, цинком, иттрием, цирконием, рутением, кадмием, индием, свинцом, торием, лантаноидами, ураном и трансурановыми элементами. Препарат в организме человека стабилен и очень быстро (в течение 6 ч) выводится, в основном с мочой. Пентацин связывает РВ не только в крови, но частично и проникшие в органы. Рекомендуемая доза пентацина составляет до 1 г в сутки. Введение проводится либо путем внутривенного вливания в течение от 1/2 до 3 ч, либо очень медленно струйно. При поступлении радионукли­дов, особенно плутония, через органы дыхания применяют ингаляции аэрозолей растворов пентацина. При этом рассчитывают на связывание попавшего в органы дыхания плутония пентацином, образование недиссо-циирующих комплексов, которые переходят через альвеолярные мембра­ны в кровь и выводятся с мочой. Возможно введение препарата через рот. Эффективность препарата в значительной мере зависит и от времени, прошедшего с момента инкорпорации до введения пентацина. Особенно это относится к остеотропным радионуклидам.

Выпускается препарат в форме 5% раствора и в таблетках по 0,5 г. На курс лечения в среднем идет 30—40 г препарата.

Если пентацин ввести в липосомах, то они, проникая через клеточные мембраны, облегчают препарату доступ к радионуклидам, связанным с клеточными структурами, что повышает выведение РВ.

Соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) — кальций-динат-риевая соль (тетацин-кальций) и динатриевая соль (трилон Б) — действу­ют во многом аналогично пентацину, но менее эффективны и несколько хуже переносятся.

Унитиол (для внутривенного введения по 10 мл 10% раствора 1—2 раза в сут). Этот препарат применяют при инкорпорации 210Ро, выведение ко­торого не удается ускорить с помощью пентацина. Полоний связывается сульфгидрильными группами препаратов. Образовавшиеся комплексы выводятся с мочой. Применение комплексонов, содержащих сульфгид­рильные группы, значительно эффективнее по сравнению с пентацином также при связывании ионов кобальта, меди, ртути.

Триметацин рекомендуется в качестве средства первой помощи при отравлениях ураном и бериллием. После введения препарата ускоряется также выведение плутония, иттрия, церия, циркония, ниобия. Разовая Доза триметацина содержится в виде лиофилизированного порошка во флаконах и разводится перед внутривенным введением 2,5% раствором кальция хлорида для инъекций.


После проведения неотложных мероприятий пострадавший должен быть транспортирован в стационар, желательно специализированный.

 

22.4. Ранняя диагностика и эвакуационные мероприятия при внутреннем заражении радиоактивными веществами

 

Диагностика при внутреннем радиоактивном заражении основывается на индикации и оценке количества инкорпорированных радиоактивных ве­ществ. Сам факт наличия внутреннего радиоактивного заражения можно установить уже в процессе радиометрического обследования человека. Если обнаруженное излучение от тела не устраняется в процессе санитар­ной обработки, проводят измерения в двух вариантах: при открытом окне зонда (приборы типа ДП-5), когда определяется суммарная мощность дозы у- и р-излучения, и при закрытом окне, когда р-излучение отфиль­тровывается и определяется только у-излучение. В случае внутреннего за­ражения существенных различий показаний прибора при открытом и за­крытом окне зонда не будет. В случае наружного заражения отклонение стрелки радиометра при открытом окне окажется значительно больше, чем при закрытом.

Для количественного определения содержания РВ в организме при­меняют прямые и косвенные методы измерения.

Прямые методы основаны на измерении мощности дозы у-излучения от тела (или от отдельного органа при избирательном накоплении в нем ра­дионуклида). В последующем с помощью имеющихся в таблицах эмпири­чески установленных коэффициентов рассчитывают содержание радио­нуклида в организме (или органе) и поглощенную дозу внутреннего облучения. Наиболее точные результаты дает применение прямых методов при измерениях с помощью счетчиков излучения человека (СИЧ). Воз­можно также применение приборов радиационного контроля (СРП-69-01, ДП-5В и др.)

Косвенные методы основаны на радиометрических исследованиях ак­тивности биосред и выделений. Для наиболее важных радионуклидов установлены зависимости между количеством инкорпорированных РВ и их суточным выведением с мочой и калом на разные сроки после зараже­ния. Эти данные, имеющиеся в справочных таблицах, позволяют произ­вести расчет поступившей в организм активности.

При поражениях в результате ядерных взрывов или аварий на ядерных энергетических установках внутреннее радиоактивное заражение не иг­рает ведущей роли, а необходимость и сроки эвакуации будут определять­ся преимущественно другими факторами (тяжесть сопутствующей хирур­гической травмы, доза внешнего облучения).

В случае радиационных инцидентов, при которых имеется вероят­ность внутреннего заражения РВ, правильная оценка состояния постра­давшего и определение рациональных лечебных вмешательств в большой мере зависят от полноты информации. Поэтому с самых ранних этапов оказания медицинской помощи следует уточнить и зарегистрировать точ­ное время инцидента, наименование радионуклида и пути его поступле­ния в организм, в состав какого химического соединения входил радио­нуклид, в каком он был агрегатном состоянии (раствор, порошок и т. п.), сколько всего находилось радионуклида на рабочем месте.

Необходимо зафиксировать результаты первичного определения за­грязненности кожных покровов. Следует собрать возможные пробы био­субстратов: рвотные массы, первые порции кала, мочи, промывные воды — с целью последующей их радиометрии.

T.O<in.la-- . , ( 'if iV't*!"'*-'*} ••ГТ • «V - ', f'f 1 . i ,.'!««'. i »' :'Mi ■ ' •

При инкорпорации высокотоксичных радионуклидов, таких как плу­тоний, полоний, америций, радий и другие, требуется срочная эвакуация в специализированное учреждение, где могут быть проведены эффектив­ные мероприятия по выведению РВ из организма (бронхопульмональный лаваж, форсированный диурез, повторные введения комплексонов и т. п.).

 

 

, UH i '* ,'• r r,<?., tfWJSK'T Ф "*

i-ч'" <> 4; . *'Ч«-Щ5Я!'
.г tjf> • '."/ f ^.5'4«.>$

• . ■ " /i.; <'.*.* -V№$&

 

 

?• < им u- " VIVO! X. : »'


 

Глава 23. СОЧЕТАННЫЕ И КОМБИНИРОВАННЫЕ РАДИАЦИОННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ

 

23.1* Сочетанные радиационные поражения

 

Сочетанные радиационные поражения — это поражения, возникающие вследствие одновременного или последовательного воздействия внешне­го излучения; аппликации на кожу или слизистые оболочки радионукли­дов, их поступления внутрь организма через органы дыхания и пищеваре­ния, а также раневые и ожоговые поверхности. Сочетанные поражения могут наблюдаться у людей, оказавшихся без средств защиты кожи и ор­ганов дыхания на местности, загрязненной радиоактивными продуктами ядерного взрыва или радионуклидами, попавшими в окружающую среду вследствие радиационных аварий. Считается, что сочетанные радиацион­ные поражения (наряду с комбинированными) являются наиболее веро­ятными формами патологии, возникающей у пострадавших при приме­нении ядерного оружия или при радиационных авариях. Так, массовые случаи сочетанных радиационных поражений наблюдались у жертв атом­ных бомбардировок городов Хиросимы и Нагасаки, а также у жителей Маршалловых островов, подвергшихся воздействию у-р-излучения в мо­мент выпадения радиоактивных осадков, вызванных испытанием США термоядерного оружия. Этот вариант радиационных поражений часто ре­гистрировался у пострадавших при авариях ядерных энергетических уста­новок на атомных подводных лодках, а также у лиц, участвовавших в лик­видации последствий Чернобыльской катастрофы.

Ведущим фактором, определяющим течение сочетанного поражения, как правило, является доза общего внешнего облучения, однако и сопут­ствующие компоненты поражения ((3-ожоги кожных покровов и слизи­стых оболочек, поражения от внутреннего облучения) играют весьма су­щественную роль в усугублении общего состояния и перспектив лечения пострадавших, а в ряде случаев могут явиться непосредственной причи­ной их гибели.

Особенностями, отличающими течение острой лучевой болезни при сочетанном облучении от поражения, вызываемого изолированным внеш­ним у- или у-нейтронным воздействием, являются:

• более выраженные симптомы первичной реакции на облучение, сопровождающиеся раздражением слизистых оболочек верхних дыхательных путей и конъюнктивы глаз, первичной эритемой на открытых участках тела;

• нарушение «классической» периодизации острого лучевого ко­стномозгового синдрома: удлинение и неотчетливость границ периода первичной реакции на облучение, уменьшение продол­жительности скрытого периода или его отсутствие, быстрое на­ступление периода разгара, более длительный период восста­новления;

• изменение «классических» проявлений панцитопенического син­дрома за счет разнонаправленного действия р- и у-излучения на кроветворение: менее выраженная лейкопения в период разгара при ОЛБ легкой и средней степени тяжести, изменение сроков наступления и темпов развития агранулоцитоза при тяжелых фор­мах поражения, ранняя тромбоцитопения и анемия, замедленное восстановление уровня лейкоцитов в период выздоровления;

• более ранние и выраженные проявления геморрагического синд­рома (носовые кровотечения в скрытом периоде, появление кро­воизлияний в восстановительном периоде и т. д.), эндогенной интоксикации (за счет плазмореи и потери белков), более силь­ные нарушения функций сердечно-сосудистой, эндокринной и центральной нервной систем;

• усиление тяжести поражений, вызванных внутренним облучени­ем организма при инкорпорации радионуклидов;

• более тяжелое течение местных радиационных поражений, час­тое инфицирование ран и удлинение сроков их заживления;

• большое число поздних летальных исходов у тяжелопораженных;

• длительный период клинического выздоровления, характеризу­ющийся выраженными астено-вегетативными расстройствами, функциональной неустойчивостью, снижением толерантности к физическим и психическим нагрузкам;

• высокий риск отдаленных (главным образом онкологических) последствий облучения.

Диагностика сочетанных радиационных поражений заключается преж­де всего в оценке степени тяжести внешнего лучевого поражения, а также в установлении характера, локализации и степени тяжести лучевых пора­жений, формирующихся при наружном радиоактивном загрязнении кож­ных покровов и слизистых оболочек или при инкорпорации радионукли­дов. С этой целью используются данные физической и биологической Дозиметрии, анамнеза, объективного обследования, а также результаты клинико-лабораторных и радиометрических исследований (см. выше).

Основным принципом лечения сочетанных радиационных поражений является комплексное применение средств терапии острой лучевой болез­ни и местных повреждений кожи и слизистых оболочек. При оказании не­отложной помощи существенную роль играют симптоматическая терапия, направленная на борьбу с болевым синдромом, обусловленным наличием лучевых ожогов, а также мероприятия по поддержанию функций сердеч­но-сосудистой системы. С учетом патогенетических механизмов взаимно­го отягощения общих и местных патологических процессов, при оказании помощи пораженным особое внимание должно быть уделено дезинтокси-кационным и противоинфекционным мероприятиям, борьбе с геморраги­ческими проявлениями, анемией, поражением печени и почек.

23.2. Комбинированные радиационные поражения

 

Комбинированные радиационные поражения (КРП) — это вид поражений, возникающий при одновременном или последовательном воздействии на организм ионизирующих излучений и поражающих факторов нелу­чевой этиологии, приводящем к выходу пострадавшего из строя, нару­шению его трудо- и боеспособности или возникновению выраженных изменений клинико-лабораторных показателей. КРП характеризуются взаимным влиянием на организм всех факторов, участвующих в форми­ровании общего патологического процесса и оказывающих влияние на его течение и исход, и отличаются по своему течению и исходам от изо­лированных поражений теми же факторами.

В зависимости от количества и сочетания этиологических факторов КРП подразделяются на:

• двухфакторные (радиационно-механические, радиационно-терми-ческие, радиационно-химические, радиационно-биологические);

• трехфакторные (радиационно-механо-термические, радиационно-механо-химические, радиационно-механо-биологические, ради-ационно-термо-химические, радиационно-термо-биологические, радиационно-химико-биологические);

• четырехфакторные (радиационно-механо-термо-химические, ра-диационно-механо-термо-биологические, радиационно-механо-хи-мико-биологические, радиационно-термо-химико-биологические);

• пятифакторные (радиационно-механо-термо-химико-биологи-ческие).

КРП могут являться результатом ядерного взрыва, быть следствием техногенных катастроф и террористических актов на объектах ядерной энергетики. В случае применения, наряду с ядерным, биологического и (или) химического оружия возможно возникновение радиационно-био-логических и радиационно-химических КРП или их сочетания.

Наиболее типичными являются КРП, возникающие при одновремен­ном действии поражающих факторов ядерного взрыва, в результате кото­рого могут возникать комбинации острых лучевых поражений с ожогами и (или) механическими травмами. При применении ядерного оружия среднего калибра (20—50 кт) на долю КРП приходится до 60—70% от всех санитарных потерь. При использовании ядерного оружия малых и сверх­малых калибров преимущественно возникают «чистые» у-нейтронные поражения. Однако остающаяся в строю часть облученных может впо­следствии (спустя часы и сутки) получить поражения другими видами оружия. Это может произойти и при ведении боевых действий на следе радиоактивного облака, где также создаются условия для комбинации пролонгированного облучения с огнестрельными ранениями и ожогами огнем пожаров или огнесмесями (напалм, пирогели и т. п.). Кроме того, КРП могут возникать у раненых, обожженных и больных, находящихся на зараженной радиоактивными веществами местности.

Другими словами, возникновение КРП возможно не только в резуль­тате одновременного действия поражающих факторов ядерного взрыва, но и в тех случаях, когда действие ионизирующего излучения предшест­вует нелучевым воздействиям или нелучевые травмы возникают ранее ра­диационных. Вариант «облучение + травма» отличается более тяжелым течением по сравнению с одновременными поражениями или с последо­вательностью «травма + облучение». Следует помнить, что в случае неод­новременного воздействия поражающих факторов комбинированными будут являться только те поражения, при которых время между действием лучевых и нелучевых поражающих факторов не превышает длительности течения первого поражения, иначе это будут уже независимые друг от друга последовательные поражения.

Наиболее характерная особенность КРП — наличие у пострадавшего признаков двух или более патологий. Поскольку ранние (симптомы пер­вичной реакции на облучение) или поздние (признаки разгара ОЛБ) кли­нические проявления радиационной патологии сочетаются у одного и того же пораженного с местными и общими симптомами ожога, раны, перелома и т. д., формируется своеобразная пестрая клиническая картина радиационных и травматических или ожоговых симптомов (синдромов).

Вторая характерная особенность КРП — преобладание одного, наибо­лее тяжелого и выраженного в конкретный момент патологического про­цесса, вызванного действием одного из этиологических факторов КРП, так называемого «ведущего компонента». Ведущий компонент в клини­ческом смысле определяет наибольшую опасность для жизни и здоровья пострадавших, а в организационном — требует наиболее срочного оказа­ния помощи в данный конкретный момент. По мере развития патологи­ческого процесса вид и значение ведущего компонента могут меняться.

Наконец, третья характерная особенность КРП — взаимовлияние (взаимное отягощение) его нелучевых и лучевых компонентов, проявля­ющееся в виде более тяжелого течения патологического процесса, чем это свойственно каждому компоненту в отдельности. В результате леталь­ность при КРП оказывается значительно выше, чем при каждой из со­ставляющих его травм, и превосходит их суммарный эффект.


 


Следует отметить, что даже изолированное воздействие одного из компонентов КРП, вызвавшее острую лучевую болезнь, обширные или глубокие ожоги, тяжелую механическую травму, нередко приводит к ле­тальному исходу. Это связано с отсутствием эволюционно выработанных механизмов, способных привести к выздоровлению при тяжелом ожоге или механическом повреждении, в результате чего развивающиеся ком­пенсаторно-приспособительные процессы отличаются неустойчивостью и заведомой неэффективностью. Сочетание нескольких поражающих факторов приводит к возникновению качественно нового состояния, ха­рактеризующегося не просто суммированием повреждений, а развитием синдрома взаимного отягощения.

Синдром взаимного отягощения представляет собой усиление (или утя­желение) патологического процесса при воздействии двух и более этио­логических факторов КРП или комплекс симптомов, свидетельствующих о более тяжелом течении каждого компонента КРП, чем это следовало бы ожидать при изолированном течении таких же поражений. Причина его развития состоит в том, что адаптационные процессы при ожоговой и травматической болезни требуют высокой функциональной активности органов и систем, в значительной мере страдающих от воздействия ради­ации. С другой стороны, восстановление организма от радиационной травмы существенно затрудняется вследствие дополнительного инфици­рования, токсемии и других проявлений травматической или ожоговой болезни.

Основной патогенетический механизм развития синдрома взаимного отягощения — ограничение или утрата способности организма противо­стоять инфекции, а также различным токсическим субстратам гистоген­ного и бактериального происхождения вследствие радиационного подав­ления иммунитета. Важную роль в патогенезе этого синдрома играют также генерализованные нарушения метаболизма, приводящие к нару­шению энергообеспечения клеток и недостаточности ряда органов и сис­тем (надпочечниковой, тиреоидной, почечной, печеночной).

Следует помнить, что синдром взаимного отягощения развивается лишь тогда, когда сочетаются компоненты КРП не ниже средней степени тяжести. Существенное значение имеет и очередность различных пора­жающих воздействий, если они произошли не одновременно. Так, если нелучевое повреждение пришлось на период разгара ОЛБ, синдром вза­имного отягощения отличается максимальной выраженностью. При на­несении механической травмы или ожога в период выздоровления от ОЛБ в большинстве случаев синдром взаимного отягощения не возника­ет. В случае если нетяжелая механическая травма предшествует лучевому поражению, нередко отмечается более легкое течение ОЛБ. Это феномен объясняется тем, что предварительно нанесенная легкая травма вызывает активацию неспецифических адаптационных механизмов и, как следст­вие, повышает устойчивость организма к радиационному воздействию.

В случае развития синдрома взаимного отягощения большей тяже­стью отличается клиническое течение каждого из компонентов КРП. По сравнению с «чистыми» радиационными поражениями клиническое те­чение КРП отличается отсутствием скрытого периода (он' «заполнен» клинической картиной нелучевых компонентов), раньше наступает и бо­лее тяжело протекает период разгара, в случае выздоровления дольше длится восстановительный период. Доза облучения, при которой можно рассчитывать на благоприятный исход, снижается в 1,5—2 раза. С другой стороны, для травматической и ожоговой болезни при КРП характерно более тяжелое клиническое течение, увеличение зон некроза ран, замед­ление репаративных процессов, закономерное развитие раневой инфек­ции и частая ее генерализация. К другим клиническим проявлениям син­дрома взаимного отягощения относятся:

• более частое возникновение и более тяжелое течение ожогового и (или) травматического шока, осложнений постшокового периода;

• более раннее развитие и более тяжелое течение основных синд­ромов периода разгара ОЛБ — панцитопенического, инфекци­онного, геморрагического;

• увеличение частоты инфекционных осложнений, повышенная склонность к генерализации инфекции, развитию сепсиса;

• замедленное течение процессов регенерации поврежденных ор­ганов и тканей.

Несмотря на пестроту клинической картины КРП, обусловленную наличием проявлений сразу нескольких патологических процессов, в ней, как правило, в каждый конкретный момент удается выделить веду­щий компонент, определяющий, в основном, клиническую картину по­ражения и тяжесть состояния пострадавшего. С течением времени проис­ходит смена ведущего компонента и, как следствие этого, изменяются проявления клинической картины КРП. Однако, несмотря на то что его внешние проявления динамично меняются, этот процесс с начала и до исхода развивается по единому механизму, что позволяет выделить в кли­нической картине КРП четыре периода.

1. Острый период, или период первичных реакций на лучевые и нелу­чевые травмы, развивается в первые часы и сутки после воздействия эти­ологических факторов КРП. Этот период представлен главным образом клиническими проявлениями нелучевых компонентов КРП: у постра­давших развивается травматический или ожоговый шок с выраженным болевым синдромом, массивной кровопотерей, острой дыхательной не­достаточностью, очаговыми и общемозговыми неврологическими нару­шениями. Признаки первичной реакции на облучение (тошнота, рвота и др.) обычно маскируются более ярко выраженной симптоматикой нелу­чевых компонентов. Более характерны для нелучевых, чем для радиаци­онных поражений, и ранние гематологические сдвиги: нейтрофильный лейкоцитоз, анемия (при массивной кровопотере), гемоконцентрация (при обширных ожогах или синдроме длительного сдавливания). Важ­ным диагностическим признаком КРП является возникающая на фоне лейкоцитоза абсолютная лимфопения, в то время как при «чистых» ожо­гах и травмах наблюдается только относительная лимфопения.

2. Период преобладания нелучевых компонентов соответствует раннему постшоковому периоду травматической болезни или периоду острой ожоговой токсемии ожоговой болезни. Однако вследствие развития син­дрома взаимного отягощения у пострадавших чаще развиваются и тяже­лее протекают характерные для этих периодов осложнения (респиратор­ный дистресс-синдром взрослых, жировая эмболия, острая почечная недостаточность, синдром диссеминированного внутрисосудистого свер­тывания) и более выражена постгеморрагическая анемия. В случае доста­точной длительности скрытого периода ОЛБ (при ОЛБ легкой или сред­ней степени тяжести) и нетяжелого течения нелучевых травм или ожогов в течение второго периода КРП возможно даже полное заживление ран. В то же время к концу этого периода у пострадавших обычно развиваются характерные для лучевых поражений гематологические изменения: лей­коцитоз сменяется лейкопенией, нарастает лимфопения. Именно в этот период и формируются наиболее серьезные патогенетические механизмы синдрома взаимного отягощения.

3. Период преобладания лучевого компонента характеризуется преобла­данием симптомов, типичных для периода разгара ОЛБ. В этот период максимально проявляется синдром взаимного отягощения: усугубляются как признаки лучевого панцитопенического синдрома, инфекционных осложнений и кровоточивости, так и выраженность нелучевых компо­нентов КРП. На фоне замедления регенерации ран развивается раневая инфекция, возрастает вероятность возникновения токсико-септических осложнений и вторичных кровотечений, отмечается повышенная рани­мость тканей при операциях и манипуляциях, подавляется демаркация некротизированных участков обожженной кожи, прогрессирует полиор­ганная недостаточность. Накапливаясь уже во втором периоде КРП, в пе­риоде преобладания лучевого компонента эти изменения значительно увеличивают риск смертельных исходов. Третий период клинического те­чения КРП обычно является критическим.

4. Период восстановления характеризуется постепенной активизацией регенеративных процессов, восстановлением иммунитета, появлением положительной динамики заживления ран, переломов, ожогов. Вместе с тем многие последствия нелучевых травм (трофические язвы, остеомие­лит, ложные суставы, контрактуры, рубцовые деформации и т. п.) могут сохраняться в течение длительного времени, поскольку протекают в условиях функционально неполноценного гемо- и иммунопоэза, что в свою очередь отрицательно сказывается на эффективности лечения по­страдавших и увеличивает сроки их нетрудоспособности.

Диагностика КРП заключается в установлении характера и локализа­ции, оценке степени тяжести механической и ожоговой травм, выявле­нии и установлении степени тяжести радиационного воздействия. При этом используются данные анамнеза, объективного обследования и лабо­раторных исследований.

В остром периоде основной проблемой в диагностике КРП является индикация и определение дозовых параметров лучевого компонента. Ин­дикация лучевого поражения осуществляется на основании данных ана­мнеза (нахождение пострадавшего в зоне действия поражающих факторов ядерного взрыва или радиационной катастрофы), данных физической и биологической дозиметрии, в частности, времени появления и выражен­ности симптомов первичной реакции, особенно рвоты. Ориентировочные данные о частоте и сроках возникновения клинических проявлений эме-тической реакции в случае КРП представлены в табл. 74. Диагноз КРП уточняется по гематологическим показателям облучения (лимфопения, лейкопения), при возможности должны быть проведены кариологические и цитологические исследования.

Таблица 74

Ожидаемая частота и характеристика радиационно индуцированной эметической реакции при комбинированных радиационных поражениях (по Бритуну А. И. и др., 1992)

 

Дозы облуче­ния при КРП, Гр Характеристика эметической реакции
0,8-1,2 Однократная рвота у 10% пораженных. Возникает в течение первых суток
1,2-1,7 Однократнвя или повторная рвота у 25% пораженных. Возниквет через 12-24ч
1,7-2,2 Повторная рвота у 50% пораженных. Возникает через 6-12 ч
2,2-3,3 Частая многократная рвота у 70-90% пораженных. Возникает через 4-6 ч
3,3-4,5 Неукротимая рвота у 100% пораженных. Возникает через 2-3 ч
Более 4,5 Неукротимая рвота у 100% порвженных. Возникает через 0,5-1 ч. Могут отмечаться расстройства гемодинамики (коллапс)

Кроме этого, важным признаком КРП является несоответствие кли­нической симптоматики и общей тяжести состояния характеру и степени тяжести нелучевых травм. В качестве примера в табл. 75 представлена за­висимость степени тяжести КРП от площади термического ожога и сте­пени тяжести острой лучевой болезни.

Таблица 75

Прогнозируемая тяжесть комбинированного радиационно-термического
поражения в зависимости от степени тяжести острой лучевой болезни
и площади глубокого термического ожога
(по Селидовкину Г. Д., Гусеву И. А., 2001) ___________________________________

Степень тяжести ОЛБ Площадь глубокого термического ожога, % от площади поверхности тела
I Менее 10 10-20 20-30 Более 30
II—IV Менее 1 1-5 Более 10
Степень тяжести КРП I (легкая) II (средняя) III (тяжелая) IV (крайне тяжелая)

Мероприятия медицинской защиты при КРП включают комплексное применение средств противолучевой защиты и методов оказания помо­щи при нелучевой травме.


 


На передовых этапах эвакуации при оказании первой и доврачебной помощи наличие или отсутствие радиационного поражения существен­ным образом не сказывается на обычном объеме мероприятий. В дополне­ние к обычному перечню внутрь вводятся противорвотные средства, при угрозе инкорпорации радиоактивных веществ — надевается респиратор.

На этапе первой врачебной помощи внутрипунктовая сортировка предусматривает выделение трех групп пострадавших:

• легкопораженные: не нуждающиеся, либо нуждающиеся в мини­мальной помощи на данном этапе;

• нуждающиеся в оказании первой врачебной помощи с последу­ющей эвакуацией на этап квалифицированной или специализи­рованной помощи;

• пораженные в крайне тяжелом состоянии, которым показана то­лько симптоматическая терапия.

К обычному объему мероприятий первой врачебной помощи, определя­емому характером и тяжестью нелучевых повреждений, добавляется прове­дение частичной санитарной обработки, смена повязок, загрязненных ра­диоактивными веществами, купирование проявлений первичной реакции.

Основные принципы медицинской сортировки при оказании квали­фицированной и специализированной медицинской помощи совпадают. Только на этих этапах появляется возможность произвести исчерпываю­щую медицинскую сортировку по всем группам пораженных с КРП. Сле­дует помнить, что пострадавшие с КРП легкой степени тяжести не нужда­ются в специализированном лечении, а пострадавшие с крайне тяжелыми поражениями направляются для оказания симптоматической помощи.

Ключевым моментом лечения КРП является использование скрытого периода острой лучевой болезни для проведения хирургических мероприя­тий, что обусловлено невозможностью длительного открытого ведения ран и необходимостью добиться их заживления до начала периода разгара ОЛБ.

В первом периоде КРП (первичной реакции на лучевые и нелучевые травмы) основные усилия должны быть направлены на ликвидацию по­следствий нелучевых повреждений и профилактику их осложнений. С этой целью проводятся мероприятия, направленные на восстановление внешнего дыхания, окончательную остановку кровотечения, обезболива­ние, иммобилизацию, профилактику раневой инфекции и т. д., а если имеются признаки первичной реакции на облучение, необходимо их ку­пировать с помощью противорвотных препаратов. Во втором периоде (преобладания нелучевых компонентов) проводится первичная хирурги­ческая обработка ран и открытых переломов, лечение ожогов, а также все мероприятия квалифицированной и специализированной хирургической помощи, выполнение которых не может быть отсрочено до завершения периода разгара ОЛБ. В третьем периоде КРП (преобладания лучевого компонента) проводятся медицинские мероприятия, направленные на борьбу с панцитопеническим, инфекционным и геморрагическим синд­ромами. Хирургические вмешательства выполняются только по жизнен­ным показаниям (наружные и внутренние кровотечения, перфорации полых органов и т. д.). В четвертом периоде (восстановления) осуществ­ляется патогенетическая и симптоматическая терапия остаточных явле­ний лучевого поражения и лечение последствий нелучевых травм.

 

 

Часть Ш

 

СРЕДСТВА И МЕТОДЫ ПРОФИЛАКТИКИ ХИМИЧЕСКИХ И РАДИАЦИОННЫХ ПОРАЖЕНИЙ


       
   
 


 
 

H

 

»


Технические средства индивидуальной защиты подразделяются на средства защиты органов дыхания (СИЗОД), средства защиты глаз (СИЗГ) и средства защиты кожи (СИЗК).

24,1.1. Средства индивидуальной защиты органов дыхания

К средствам защиты органов дыхания относятся противогазы, респира­торы, изолирующие дыхательные аппараты, часто называемые изолиру­ющими противогазами, комплект дополнительного патрона. Средства защиты органов дыхания подразделяются на фильтрующие и изолирую­щие, а также на общевойсковые и специальные (табл. 77).

Таблица 77

Средства индивидуальной защиты органов дыхания

Общевойсковые
Специальные
Противогаз ракетных войск универсальный ПРВ-У Противогаз ракетных войск модернизированный ПРВ-М Противогаз фильтрующий летного состава ПФЛ Респиратор морской РМ-2 Комплект дополнительного патрона КДП

Принцип защитного действия

Фильтрующие

Противогаз малогабаритный ПМГ Противогаз малогабаритный ПМГ-2 Противогаз масочный коробочный ПМК

Противогаз масочный коробочный ПМК-2

Противогаз масочный коробочный ПМК-3

Изолирующий дыхательный аппарат морской ИП-6 Портативный дыхательный аппарат ПДА-3 Шланговый дыхательный аппарат ШДА

Респиратор Р-2 Респиратор общевойсковой универсальный РОУ

Изолирующие

Изолирующий дыхательный аппарат ИП-4

Изолирующий дыхательный аппарат ИП-4М

Изолирующий дыхательный аппарат ИП-5

24.1.1.1.

Эксплуатационная характеристика

Фильтрующие противогазы предназначены для защиты органов дыхания, зрения и кожи лица личного состава от отравляющих и высокотоксичных веществ (ОВТВ), радиоактивных веществ (РВ) и биологических средств (БС), а также для уменьшения интенсивности поражения световым излу­чением ядерных взрывов. Защитное действие фильтрующих противогазов основано на том, что используемый для дыхания воздух предварительно очищается от вредных примесей в результате процессов адсорбции, хемо-сорбции, катализа и фильтрации через зернистые поглотители.

 

4ВО

Общевойсковой фильтрующий противогаз состоит из фильтрующе-поглощающей системы, выполненной в виде фильтруюше-поглотитель-ной коробки или фильтрующе-поглотительного элемента, лицевой части и противогазовой сумки. При угрозе отравления угарным газом фильтрую-ще-поглощающая система выполняется в виде фильтрующе-поглотитель-ной коробки и комплекта дополнительного патрона. В фильтрующе-по-глощающей системе первым по току воздуха помещен противоаэрозоль-ный фильтр, а затем — специальный поглотитель (шихта), созданный на основе активированного угля с различными химическими добавками (де­газаторами, катализаторами и др.).

Лицевая часть противогаза изготовлена в виде шлем-маски или мас­ки, конструктивными элементами которой являются очковый узел, обте­катели для предохранения стекол от запотевания, клапанно-распредели-тельная коробка и система крепления на голове. Правильно подобранная лицевая часть должна плотно прилегать краями к голове, обеспечивать необходимую герметизацию, не вызывая болевых ощущений. Для сохра­нения нормальной громкости речи в противогазе имеются лицевые час­ти, которые содержат мембранное переговорное устройство, а специаль­ная конфигурация стекол очков в противогазах позволяет работать с оптическими приборами. Кроме того, лицевая часть ряда противогазов оборудуется подмасочником, обтюратором и системой для приема жид­кости. Подбор соответствующего размера лицевой части противогаза в каждом случае осуществляется индивидуально.

Герметичность противогаза проверяется в специальной палатке, пред­назначенной для проверки противогазов в атмосфере с учебными ОВТВ. Проверка технического состояния противогазов проводится в соответст­вии с Руководством по использованию средств индивидуальной защиты. В этом же Руководстве подробно описаны устройство и правила пользо­вания всеми имеющимися в Вооруженных Силах РФ противогазами и другими техническими средствами индивидуальной защиты.

Защитная мощность фильтрующих противогазов по парам летучих отравляющих и высокотоксичных веществ, по аэрозолю радиоактивных веществ и биологических средств характеризуется динамической актив­ностью (сорбционной емкостью), временем защитного действия и общим коэффициентом защиты. Защитная мощность зависит от физико-хими­ческих свойств, способа применения, концентрации ОВТВ, РВ или БС в воздухе, от метеорологических условий, а также от объема легочной вен­тиляции, который определяется прежде всего интенсивностью физиче­ской нагрузки.

Динамическая активность (сорбционная емкость) — это показатель, характеризующий поглощающую способность фильтрующе-поглощаю-щей системы. Она выражается массой пара ОВТВ, сорбированного за время защитного действия. Под временем защитного действия понимают время с момента начала прохождения через фильтрующе-поглощающую систему паровоздушной смеси, содержащей ОВТВ, до момента появле­ния предельно-допустимой концентрации паров этого вещества, обнару-

живаемого специальным индикатором. Оба эти показателя связаны меж­ду собой следующим соотношением:

М = G х С х V,

где М — динамическая активность фильтрующе-поглощающей системы, г;

G — время защитного действия, мин; 11

С — концентрация ОВТВ, РВ или БС, г/м3; V — объем легочной вентиляции, м3/мин.

Показателем, характеризующим способность противоаэрозольного фильтра задерживать аэрозоли ОВТВ, РВ или БС, является коэффици­ент проскока. Коэффициент проскока (Кф) представляет собой отноше­ние концентрации аэрозоля, прошедшего через фильтр (Сф), т. е. про­никшего внутрь противогаза, к концентрации аэрозоля в атмосфере (Са), выраженное в процентах:

Кф = Сф/Сах 100.

Показателем, характеризующим правильность подбора лицевой части противогаза, а следовательно, его герметичность, является коэффициент подсоса. Коэффициент подсоса (Кподс) представляет собой отношение концентрации ОВТВ, РВ или БС, проникших под маску противогаза (См), к концентрации этих веществ в атмосфере (Са), выраженное в про­центах:

Кподс. = СМах 100.

Из суммы коэффициента проскока (Кф) и коэффициента подсоса (Кподс.) и складывается общий коэффициент защиты (К3) фильтрующего противогаза:

К3 = Кф + кподс.

Фильтрующие противогазы обеспечивают эффективную защиту лич­ного состава от ОВ при ведении боевых действий в течение одной-двух фронтовых операций, однако длительное использование противогазов в атмосфере маскирующих дымов может привести к ухудшению их защит­ных и физиолого-гигиенических свойств. Шлем-маски фильтрующих противогазов защищают человека от капельно-жидких ОВ в течение 6-10 ч, а отравляющие вещества, находящиеся в парообразном состоя­нии, так же как радиоактивные вещества и биологические средства, через резину лицевой части в боевых условиях не проникают. В то же время лицевые части общевойсковых противогазов обладают низкими термоза­щитными свойствами, поэтому для защиты от светового излучения ядер­ного взрыва их необходимо использовать совместно со средствами инди­видуальной защиты кожи. Кроме того, в условиях применения ядерного оружия поверх противогаза необходимо надевать защитные очки ОФ или ОПФ. Время надевания противогаза в зараженной отравляющими и вы­сокотоксичными веществами, радиоактивными веществами или биоло­гическими средствами атмосфере не должно превышать 10 с.

В настоящее время на оснащении Сухопутных войск Вооруженных Сил состоят фильтрующие противогазы ПМГ, ПМГ-2, ПМК, ПМК-2, ПМК-3. В Ракетных войсках используются фильтрующие противогазы ПРВ-У и ПРВ-М, в Военно-Воздушных силах — противогаз ПФЛ.

Противогаз ПМГ состоит из фильтрующе-поглотительной коробки ЕО-18К, выполненной в форме цилиндра, и шлем-маски ШМГ, снаб­женной переговорным устройством и левосторонним или правосторон­ним узлом присоединения фильтрующе-поглощающей коробки с клапа­ном вдоха. Фронтальное расположение и размеры стекол очкового узла обеспечивают возможность работы с оптическими приборами.

В состав противогаза ПМГ-2 входит цилиндрической формы филь-трующе-поглотительная коробка ЕО-62К, которая присоединяется к подбородочной части шлем-маски ШМ-62. ПМГ-2 может выпускаться со шлем-маской ШМ-ббМу, в которой предусмотрено переговорное устройство и сквозные вырезы для ушных раковин, что обеспечивает нормальную слышимость.

Противогаз ПМК состоит из фильтрующе-поглотительной коробки ЕО. 1.08.01 в форме цилиндра и маски М-80 с переговорным устройством, системой для приема жидкости и наголовником. Маски М-80 выпускают с левосторонним (90%) и правосторонним (10%) расположением узла присоединения фильтрующе-поглощающей коробки.

Противогаз ПМК-2 является модернизированным образцом противо­газа ПМК. В маске МБ-1-80, входящей в состав ПМК-2, в щечных облас­тях имеются два отверстия — левое и правое, для удобного присоедине­ния фильтрующе-поглотительной коробки правшам и левшам. После присоединения фильтрующе-поглотительной коробки к одному из от­верстий, противоположное отверстие закрывают заглушкой.

В состав противогаза ПМК-3 входит маска МБ-2, имеющая два (левый и правый) узла для присоединения фильтрующе-поглотительной коробки, переговорное устройство и приспособление для приема воды, фильтрую-ше-поглотительная коробка КБ-2В (войсковая) или КБ-2У (универсаль­ная) и капюшон. Фильтрующе-поглотительная коробка КБ-2У способна защищать органы дыхания не только от отравляющих веществ, биологиче­ских средств и радиоактивного аэрозоля, но и от воздействия хлора и ам­миака.

Противогазы ракетных войск ПРВ-У и ПРВ-М предназначены для за­щиты органов дыхания, лица и глаз от отравляющих веществ, биологиче­ских средств и радиоактивного аэрозоля, а также от паров ракетных топ-лив и окислителей. Они состоят из шлем-маски ШМС-Р, гофрированной соединительной трубки, защищенной прорезиненным чехлом, и специа­льной фильтрующе-поглотительной системы. В противогазе ПРВ-У фи­льтрующе-поглотительная система представляет собой фильтруюше-по-глотительную коробку в виде цилиндра и дополнительную коробку для зашиты от воздействия компонентов ракетных топлив, которая навинчи­вается на фильтрующе-поглощаюшую коробку. В модернизированных образцах ПРВ-М фильтрующе-поглотительная система выполнена в виде одной коробки. Сумка противогаза изготовлена из прорезиненной ткани.


4Б2



Противогаз фильтрующий летный ПФЛ состоит из лицевой части, сое­динительной трубки и фильтрующе-поглотительной коробки КПЛ. В комплект противогаза ПФЛ также входят коробка с незапотевающими пленками НПН, полиэтиленовый пакет и сумка.

Фильтрующе-поглотительная коробка КПЛ является средством одно­разового боевого применения. Ее масса составляет 180 г. Она изготовлена в виде изогнутого прямоугольника высотой 130 мм, шириной 100 мм, толщиной 35 мм с целью удобного ее размещения в кармане защитного снаряжения летчика. На верхней ее части размещена горловина с резь­бой, предназначенная для присоединения коробки к соединительной трубке. Соединительная трубка состоит из двух частей, соединенных между собой замком байонетного типа. В случае необходимости байонет-ный замок расстыковывается и часть трубки, соединенная с маской, мо­жет быть подключена к кислородному прибору КП-98. Маска противога­за ПФЛ состоит из резинового корпуса объемного типа с независимым обтюратором, изготовленным за одно целое с корпусом, узла клапанов вдоха и выдоха, панорамного стекла, подмасочника, радиогарнитуры и пятилямочного наголовника.

Необходимо помнить, что в силу своих конструктивных особенностей фильтрующе-поглотительные коробки современных противогазов не спо­собны обезвредить оксид углерода (угарный газ). В связи с этим для за­щиты от вредного воздействия оксида углерода применяется комплект дополнительного патрона (КДП), в состав которого входят соединитель­ная трубка, патрон ДП-2, представляющий собой цилиндрическую ко­робку, снаряженную осушителем, гопкалитом и катализатором, противо-аэрозольный фильтр и сумка. Проходя через дополнительный патрон ДП-2, воздух с оксидом углерода в слое осушителя освобождается от вла­ги, а затем, взаимодействуя с гопкалитовой смесью, превращается в угле­кислый газ. Комплект дополнительного патрона эффективен в широком диапазоне температур: от — 40° С до + 40° С. При положительной темпе­ратуре время защитного действия комплекта дополнительного патрона составляет до 400 мин, при температуре минус 40° С и наличии водоро­да — около 70 мин. Повышенная влажность воздуха практически не влияет на работу прибора.

Следует помнить, что при концентрации оксида углерода свыше 1%, при недостатке в воздухе кислорода (концентрация менее 17%) и при по­жарах в закрытых помещениях комплект дополнительного прибора мало­эффективен. В этих случаях необходимо пользоваться изолирующими дыхательными аппаратами (изолирующими противогазами).

Респираторы предназначены для защиты органов дыхания от аэрозо­лей радиоактивных веществ и биологических средств. Респираторы не за­щищают от паров ОВТВ и газов и не обогащают вдыхаемый воздух кис­лородом, в связи с чем их можно использовать только в атмосфере, свободной от ОВТВ и содержащей не менее 17% кислорода.

Респираторы представляют собой фильтрующую полумаску, снабжен­ную клапанами вдоха и выдоха. Полумаска с помощью наголовника кре­пится на голове, а носовой зажим обеспечивает более герметичное приле­гание полумаски в области носа. Современные респираторы выполнены на основе фильтрующего материала, предложенного в 1955 г. академиком И. В. Петряновым-Соколовым. Фильтры Петрянова представляют собой гидрофобный полимер из ультратонких волокон полихлорвиниловой, полистироловой или метилметакрилатной ткани. Эта ткань обладает бо­льшим и стойким электростатическим зарядом, притягивающим аэрозо­льные частицы. При увеличении скорости потока аэрозоля за счет возра­стания трения заряд ткани увеличивается, что способствует лучшему удержанию частиц на фильтрах. При правильном хранении и использова­нии электростатический заряд на фильтрах Петрянова способен удержи­ваться в течение десяти лет. Хранится респиратор в полиэтиленовом па­кете, так как при намокании респиратора его фильтрующая способность и, следовательно, его защитные свойства, значительно снижаются. Коэф­фициент проскока в респираторах не превышает 0,1%.

Респиратор Р-2 состоит из фильтрующей полумаски и наголовника. Фильтрующая полумаска изготовлена из трех слоев материалов. Внеш­ний слой — пенополиуретан защитного цвета, внутренний — воздухо­непроницаемая полиэтиленовая пленка с вмонтированными двумя кла­панами вдоха, а между пенополиуретаном и пленкой расположен слой фильтрующего материала из полимерных волокон ткани Петрянова. Клапан выдоха размещен в передней части полумаски и закрыт снаружи экраном.

Респиратор морской РМ-2 является модификацией респиратора Р-2. Он предназначен для защиты органов дыхания от радиоактивных аэрозо­лей, а также от воздействия паров радиоактивного йода и полония. РМ-2 состоит из полумаски с наголовником, на которой размещены фильтрую­щая коробка с клапанами вдоха и выдоха и переговорное устройство.

Респиратор общевойсковой универсальный РОУ состоит из лицевой час­ти в виде фильтрующе-сорбирующей маски с очковым узлом, которая выполняет одновременно функции лицевой части и фильтрующе-сорби-рующего элемента. В отличие от респиратора Р-2 респиратор РОУ пред­назначен также для защиты глаз от светового излучения ядерного взрыва и органов дыхания от паров отравляющих веществ.

Изолирующие дыхательные аппараты (изолирующие противогазы) пред­назначены для защиты органов дыхания, лица и глаз при наличии во внешней среде ОВТВ, которые не задерживаются фильтрующим проти­вогазом, при полном отсутствии или недостатке кислорода в воздухе, а также при работах в очагах химического поражения в условиях высоких концентраций паров и плотностей заражения любых ОВТВ. Кроме того, изолирующие дыхательные аппараты могут использоваться при повы­шенном содержании в атмосфере оксида углерода (в концентрации более 1%), при форсировании водных преград или выполнении работ на небо­льших глубинах.

Защитные свойства изолирующих дыхательных аппаратов не зависят от природы отравляющих и высокотоксичных веществ, радиоактивных веществ, биологических средств или от их концентрации в воздухе; они способны защищать органы дыхания от любых вредных примесей, нахо­дящихся в воздухе. Они используются для проведения спасательных ра­бот и лечебно-эвакуационных мероприятий в очагах химического пора­жения, для работ с высокотоксичными и агрессивными газообразными веществами, парами и аэрозолями ОВТВ и деятельности в условиях недо­статка кислорода.

В изолирующих противогазах человек дышит газовой смесью с повы­шенным содержанием кислорода и углекислоты. Содержание кислорода обычно колеблется в пределах 70-90%, а углекислого газа 2-3%. Опас­ным пределом, за которым может наступить потеря сознания при выпол­нении физической нагрузки, считается 9-11% кислорода во вдыхаемом воздухе. Содержание углекислого газа во вдыхаемом воздухе до 1% прак­тически не вызывает нарушения функций организма. Нарастание угле­кислого газа до 2% ведет к учащению дыхания и увеличению объема ле­гочной вентиляции, а увеличение концентрации С02 свыше 3% опасно для организма человека.

По принципу обеспечения кислородом все средства защиты органов дыхания изолирующего типа делятся на пневматогены и пневматофоры.

К пневматогенам относятся изолирующие дыхательные аппараты ИП-46, ИП-46М, ИП-4, ИП-5, ИП-6, ПДА-3, в которых кислород по­лучается химическим путем. В противогазах такого устройства дыхание осуществляется по маятниковому типу.

Изолирующие дыхательные аппараты из группы пневматогенов со­стоят из лицевой части, регенеративного патрона с пусковым приспособ­лением, дыхательного мешка и противогазовой сумки. В регенеративном патроне кислород содержится в химически связанном состоянии в виде надперекисей. Он высвобождается в процессе дыхания при взаимодейст­вии с углекислотой и водяными парами выдыхаемого воздуха. Однако процесс развития реакции, особенно при низких температурах окружаю­щий среды, происходит достаточно медленно, поэтому в работе пневма­тогенов имеется начальный период, в котором из-за медленного течения реакции не обеспечивается достаточно полная регенерация дыхательной смеси. В связи с этим для устранения опасности, связанной с недостат­ком кислорода в дыхательной смеси, используется специальное пусковое устройство, предназначенное для выделения необходимого для дыхания количества кислорода в период пуска регенеративного патрона.

К пневматофорам относятся противогазы КИП-5, ИПСА и шланго­вый дыхательный аппарат ИЩА. В приборах такого типа кислород нахо­дится в баллонах в сжатом виде.

В настоящее время на оснащение Вооруженных Сил приняты усовер­шенствованные образцы изолирующих дыхательных аппаратов ИП-4, ИП-4М и ИП-5. На Военно-Морском Флоте используются аппараты ИП-6, ПДА-3 и ШДА-

Изолирующий дыхательный аппарат ИП-4 предназначен только для работы на суше. Регенеративный патрон РП-4 имеет форму цилиндра, на верхней крышке которого имеется пусковое устройство винтового типа с чекой и пломбой. Шлем-маска ШИП-2б(к) состоит из корпуса с обтюра­тором и переговорным устройством, очкового узла и защищенной чехлом из прорезиненной ткани соединительной трубки, наглухо присоединен­ной к шлем-маске. Дыхательный мешок имеет форму прямоугольного параллелепипеда, защищенного каркасом из дюралюминия. Клапан из­быточного давления находится в выворотном фланце мешка.

Изолирующий дыхательный аппарат ИП-5 предназначен для выхода из затонувших объектов бронетанковой техники и выполнения легких работ под водой на глубине не более 7 м, но может использоваться и на суше. Регенеративный патрон РП-5 имеет форму параллелепипеда со скруглен­ными боковыми гранями, на верхней крышке которого имеется пусковое устройство рычажного типа. Шлем-маска ШИП-М состоит из корпуса с обтюратором, очкового узла и соединительной трубки, но, в отличие от ШИП-2б(к), не имеет переговорного устройства и используется с подма-сочником. Дыхательный мешок выполнен в виде емкости кольцевой формы, внутри которой проходит трубка для соединения шлем-маски с регенеративным патроном. При работе в ИП-5 дыхательный мешок в чехле надевается вокруг шеи и крепится к нагруднику.

Изолирующий дыхательный аппарат ИП-6 является модификацией ап­парата ИП-4, предназначенной для личного состава Военно-Морского Флота. От ИП-4 отличается конструкцией лицевой части и дыхательного мешка: в ИП-6 используется маска МИА-1 с переговорным устройством, регенеративный патрон защищен футляром, который крепится поясным ремнем спереди на груди, дыхательный мешок имеет дугообразную фор­му, находится в защитном чехле и в положениях «наготове» и «боевом» надевается на шею сзади в виде воротника.

Портативный дыхательный аппарат ПДА-3 предназначен для экст­ренной защиты органов дыхания при эвакуации личного состава надвод­ных и подводных кораблей из загазованной зоны в аварийных ситуациях, а также для выполнения кратковременных работ по предупреждению развития аварии в этих условиях. Он состоит из маски МПДА, регенера­тивного патрона, пускового устройства, дыхательного мешка, теплоизо-лятора и футляра. Маска МПДА представлена в виде корпуса с обтюрато­ром, очкового узла, соединительной трубки, наглухо присоединенной к маске, и наголовника, имеющего пряжки для подгонки маски по размеру головы.

Шланговый дыхательный аппарат ШДА относится к пневматофорам и используется только в составе стационарной дыхательной системы. Он защищает органы дыхания, глаза и кожу лица от любых вредных приме­сей, а также применяется при недостатке кислорода в отсеке. В состав ШДА входят лицевая часть, выполненная в форме маски МИА-1 с пере­говорным устройством, легочной автомат, соединительный шланг дли­ной 3 м, приборный ящик с крышкой, транспортная заглушка и поясной ремень.

Маска служит для изоляции органов дыхания, глаз и кожи лица от окружающей атмосферы и подвода воздуха к органам дыхания. Легочный автомат обеспечивает редуцирование и подачу воздуха к органам дыха­ния, а также удаление выдыхаемого воздуха в окружающую атмосферу. Шланг служит для подвода сжатого воздуха от раздаточного трубопровода



стационарной дыхательной системы к легочному автомату. Поясной ре­мень предназначен для фиксации шланга при переводе ШДА в положе­ние «боевое». Приборный ящик с крышкой служит для размещения и хранения ШДА на штатном месте.

Изолирующие дыхательные аппараты являются надежными средства­ми защиты в экстремальных ситуациях, однако несоблюдение мер безо­пасности и правил пользования ими может привести к тяжелым послед­ствиям. При снятии маски в непригодной для дыхания атмосфере воз­можно отравление вредными веществами. Несрабатывание пускового брикета, повторное использование пневматогенов после перерыва в ра­боте со снятием маски может привести к кислородному голоданию с вне­запной потерей сознания или отравлению вредными веществами. При контакте органических веществ с перекисными соединениями, содержа­щимися в регенеративном патроне, происходит их возгорание, часто со­провождаемое взрывом. Практически все реакции, которые происходят в регенеративном патроне, экзотермические, т. е. идут с выделенем тепла, что может привести к ожогу верхних дыхательных путей. Наконец, удары или другие механические воздействия по дыхательному мешку могут вы­звать резкое повышение давления воздушной смеси и привести к разви­тию баротравмы легких.

В целях оказания первой помощи пострадавших необходимо вынести из зоны заражения, снять маску и немедленно сделать искусственное ды­хание. Несвоевременное оказание первой помощи, особенно при отрав­лении или кислородном голодании, как правило, приводит к смертельно­му исходу. В связи с этим, работа личного состава с использованием изолирующих дыхательных аппаратов должна проводиться под строгим медицинским контролем.

Время работы в изолирующих дыхательных аппаратах определяется физической нагрузкой (табл. 78).

24.1.1.2. Факторы, определяющие порядок использования средств защиты органов дыхания

Нахождение в СИЗОД сопровождается определенными изменениями физиологических функций организма. Степень их выраженности зависит от состояния здоровья, тренированности и характера деятельности лич­ного состава. Основными неблагоприятно действующими на организм факторами фильтрующих и изолирующих противогазов и, в меньшей степени, респираторов являются сопротивление дыханию, воздействие вредного пространства и влияние лицевой части на кожу лица и органы чувств.

Сопротивление дыханию обусловлено трением воздуха при его движе­нии через противогаз, особенно через респираторную и клапанную ко­робки. При слабой физической нагрузке сопротивление вдоху составляет 25—30 мм вод. ст., а при тяжелой оно может достигать 250-280 мм вод. ст. и более. Вследствие высокого сопротивления дыханию уменьшается объ­ем легочной вентиляции, возрастает частота дыхания, дыхание становит­ся поверхностным. Преодоление сопротивления дыханию на вдохе вызы­вает также понижение внутригрудного давления, которое может колеба­ться от 5 до 300 мм вод. ст. В свою очередь все это приводит к увеличению частоты сердечных сокращений, усиленному притоку крови к правому предсердию, затруднению систолы, застою в малом круге кровообраще­ния и в портальной системе. Отрицательное влияние сопротивления ды­ханию прогрессирующе нарастает с увеличением физической нагрузки, а при высокой напряженности работы становится серьезным неблагопри­ятным фактором, влияющим на физиологические функции организма.

Вредное пространство представляет собой объем под маской проти­вогаза, в котором задерживается выдыхаемый воздух с избыточным со­держанием углекислого газа и водяных паров. В лицевых частях совре­менных противогазов вредное пространство составляет около 200 см3. Негативное влияние вредного пространства на организм связано с тем, что избыточное содержание углекислого газа в подмасочном простран­стве противогаза вызывает учащение дыхания и увеличение частоты сердечных сокращений. Особенно возрастает отрицательное влияние вредного пространства на организм при поверхностном и частом дыха­нии, в связи с чем дышать в противогазе следует реже и глубже. Необхо­димо учитывать, что сопротивление дыханию и вредное пространство действуют на организм совместно, но в покое более существенно влия­ние вредного пространства, а при тяжелой физической нагрузке — со­противления дыханию.

Вредное влияние лицевой части противогаза на органы чувств связано с тем, что она вызывает уменьшение полей зрения (примерно на 30—50%), нарушение остроты и бинокулярности зрения, затруднение восприятия звуков (понижение слышимости), выключение функций вкусового ана­лизатора и анализатора обоняния. Громкость речи в шлем-масках проти-


 


вогазов, не имеющих переговорных устройств, снижается на 35-40%, а при наличии подобных устройств — на 20-30%. Кроме того, лицевая часть противогаза оказывает выраженное давление на мягкие ткани лица и головы, сопровождающееся болезненными ощущениями и покрасне­нием кожи лица. Неправильно подобранная лицевая часть противогаза может вызывать сильные болевые ощущения в области надбровных дуг, скул, подбородка и ушей, что также затрудняет длительное пребывание в нем. При пребывании в противогазе нарушается потоотделение, что на­ряду с механическим сдавливанием отдельных участков кожи лица в лет­нее время может приводить к возникновению мацерации кожи, наминов и рубцов, а в зимнее время способствовать развитию отморожений.

Таким образом, длительное пребывание в СИЗОД предъявляет к орга­низму повышенные требования, прежде всего к органам дыхания и кро­вообращения, особенно к состоянию дыхательной мускулатуры. Опреде­ленные затруднения при выполнении профессиональных обязанностей в СИЗОД возникают вследствие ограничения функции различных анали­заторов. В связи с этим, для уменьшения эффектов неблагоприятного влияния на организм вредных факторов противогазов необходимо прово­дить противогазовые тренировки. Их целью является выработка приспо­собительных физиологических реакций в организме, способствующих улучшению переносимости СИЗОД.

Противогазовая тренировка складывается из занятий для общего укрепления организма и специальных упражнений. Основу противога­зовой тренировки составляет физическая подготовка, в частности, заня­тия бегом, лыжами, переползание по-пластунски, плавание и гребля. Все эти виды занятий повышают резервные возможности организма и способствуют увеличению запасов адаптационных резервов в дыхатель­ных мышцах и в сердце. Специальные упражнения связаны с выполне­нием различных вариантов физических нагрузок в СИЗОД. Тренировка организуется по принципу планомерного усложнения физической на­грузки и увеличения времени пребывания в противогазе. Марш в проти­вогазах с возрастающей скоростью и продолжительностью, кратковре­менный бег, переползание и выполнение земляных работ способствуют налаживанию правильного дыхания, адаптируют сердечно-сосудистую деятельность. Начальник медицинской службы консультирует командо­вание части при разработке плана противогазовой тренировки, осуще­ствляет медицинский контроль в ходе ее проведения, а также принимает участие в систематических тренировках физически ослабленных людей. Целью медицинского контроля является определение характера реак­ций организма в ответ на воздействие СИЗОД, что позволяет своевре­менно предупредить появление патологических изменений физиологи­ческих функций организма.

24.1.1.3. Использование СИЗОД для защиты раненых и больных

В условиях зараженной ОВТВ атмосферы своевременное применение противогазов имеет важное значение и для защиты раненых и больных.

В зависимости от характера ранения или заболевания и способности пострадавшего пользоваться СИЗОД раненых и больных на этапах меди­цинской эвакуации можно разделить на четыре группы:

I. Способные пользоваться общевойсковым противогазом и самостоя-
тельно надеть его.

II. Способные пользоваться общевойсковым противогазом, но требу-
ющие помощи при его надевании.

III. Нуждающиеся в противогазе со шлемом для раненных в голову.

IV. Нуждающиеся в размещении в объектах коллективной защиты, оборудованных в противохимическом отношении, поскольку наде­вание общевойскового противогаза пострадавшим этой категории противопоказано.

Сортировка раненых и больных по способу защиты осуществляется медицинским составом путем закрепления специальных маркировочных талонов или марок.

Раненые, способные пользоваться общевойсковым противогазом и самостоятельно надеть его, делают это по общим правилам.

Надевание противогаза на раненого, не способного самостоятельно это сделать, производится в порядке взаимной помощи товарищами, санита­рами или санитарными инструкторами. При надевании противогаза учи­тываются состояние раненого, характер повреждения и боевая обстановка.

Вне сферы воздействия огня противника оказывающий помощь дол­жен посадить раненого в удобное положение (между своих ног), снять с него каску (головной убор), вынуть шлем-маску (маску) из сумки, подве­сти ее к подбородку и, растягивая резину пальцами от подбородка к голо­ве, надеть шлем на голову.

При надевании противогаза под огнем противника оказывающий по­мощь укладывает раненого на спину, ложится на живот рядом с ним и на­девает шлем-маску (маску), выполняя последовательно все указанные выше приемы.

Если пострадавший лежит на животе, то оказывающий помощь также ложится рядом на живот, после чего достает шлем-маску (маску), подво­дит ее под лицо раненого, берет лицевую часть так, чтобы большие паль­цы были внутри, а остальные снаружи, и указанными приемами надевает шлем на голову.

Для индивидуальной защиты раненых и обожженных с ранениями и повреждениями головы создана специальная лицевая часть — шлем для раненных в голову (ШР). Шлем для раненных в голову выпускается одного размера и используется в комплекте с фильтрующе-поглощающей короб­кой общевойскового противогаза. Он применяется непосредственно на месте поражения и на путях медицинской эвакуации.


 
 

Шлем для раненных в голову представляет собой резиновый мешок в виде капюшона, в который вмонтированы очки, вдыхательный и выдыха­тельный клапаны и соединительная трубка. На боковых поверхностях шлема имеются три пары тесемок, после завязывания которых уменьша­ется величина вредного пространства. Линия герметизации шлема нахо­дится на шее.

Шлем для раненных в голову надевается в определенной последова­тельности.

При надевании шлема на пострадавших с повреждениями головы нижнюю его часть подводят под подбородок, после чего развертывают и надевают шлем на голову.

При надевании шлема на раненного в челюстно-лицевую область подводят основание клиновидного клапана под затылок, добиваясь пер­вичной герметизации. Затем переднюю часть шлема подтягивают к по­верхности лица и головы, завязывая тесемки. Раненых с черепно-мозго­вой травмой после надевания шлема укладывают на левый бок, а с челюстно-лицевыми ранениями — на живот.

Снятие шлема с раненных в голову производится в обратном порядке. После использования шлема необходимо промыть его теплой водой с мылом, протереть тампоном, смоченным в 2% растворе формалина или спиртом, и высушить на воздухе.

Находящийся в противогазе раненый нуждается в систематическом наблюдении (осмотр кожи лица и состояния зрачков, контроль за часто­той дыхания и пульса) и уходе. Необходимо следить за тем, чтобы не была зажата соединительная трубка, не была залита слюной и рвотными масса­ми клапанная коробка. При появлении у раненых рвоты и засорении кла­панов слюной и рвотными массами необходимо срочно заменить шлем-маску или маску ШР.

Определенная часть раненых и пораженных в силу своего состояния не может пользоваться СИЗОД. Медицинские противопоказания к испо­льзованию противогазов можно разделить на абсолютные и относитель­ные. К абсолютным противопоказаниям относятся тяжелые ранения и заболевания, при которых даже в условиях покоя использование проти­вогаза невозможно или связано с большой опасностью и риском:

• проникающие ранения грудной полости и все повреждения го­ловы, связанные с повышением внутричерепного давления;

• легочные, носовые и желудочные кровотечения;

• бессознательное состояние;

• неукротимая рвота;

• судороги;

• органические заболевания сердца с явлениями декомпенсации;

• склероз венечных сосудов со стенокардией;

• тяжелые заболевания легких и плевры (пневмония, отек легких, абсцессы, экссудативные плевриты и др.);

• обильные выделения из носа, резко выраженный бронхоспазм при поражении ФОВ и др.

Такие раненые и больные должны размещаться в объектах коллектив­ной защиты, оборудованных в противохимическом отношении.

К относительным противопоказаниям следует отнести заболевания, допускающие использование противогаза для защиты, но требующие осторожности или определенного ограничения, а иногда запрещения тренировок. К ним относятся функциональные заболевания сердца и со­судов, хронические заболевания дыхательных путей, болезни почек и др. Пораженным этой категории нужно использовать противогазы только для спасения жизни в. условиях зараженной среды.

24.1.2. Средства индивидуальной защиты кожи

Для защиты кожных покровов используются средства индивидуальной защиты кожи (СИЗК). Они защищают от отравляющих и высокотоксич­ных веществ, действующих на кожу и через кожу, радиоактивных ве­ществ, бактериальных аэрозолей и токсинов, а также от светового излуче­ния ядерного взрыва и зажигательных смесей. По принципу защитного действия все средства индивидуальной защиты кожи делятся на изолиру­ющие и фильтрующие. По способу использования различают средства за­щиты кожи постоянного ношения, периодического применения и одно­кратного использования.

К средствам индивидуальной защиты кожи относятся: общевойско­вой комплексный защитный костюм фильтрующего типа (ОКЗК-М, ОКЗК-Д), комплект защитной фильтрующей одежды (КЗФО), общевой­сковой защитный комплект фильтрующий (ОЗК-Ф), общевойсковой за­щитный комплект изолирующего типа (ОЗК) и специальная защитная одежда (костюм Л-1, комплекты защитные морские КЗМ-1 и КЗМ-2, комплект защитный № 6 и др.) (табл. 79).


 


24.1.2.1. Эксплуатационная характеристика

Защита кожи средствами индивидуальной защиты фильтрующего типа основывается на обезвреживании аэрозоля или паров отравляющих и вы­сокотоксичных веществ при прохождении их через толщу бдлья и обмун­дирования, предварительно импрегнированного специальными дегазиру­ющими рецептурами.

Общевойсковой комплексный защитный костюм (ОКЗК-М) предназна­чен для защиты кожных покровов личного состава от отравляющих и высокотоксичных веществ, радиоактивного аэрозоля, биологических средств и светового излучения ядерного взрыва, а также от неблагоприят­ных воздействий погодных условий на уровне и ниже летнего армейского обмундирования. Он состоит из пилотки с козырьком, позволяющим за­щитить глаза от светового излучения ядерного взрыва, куртки с отлетны­ми козырьками на низках рукавов и брюк. На пилотку надевается под­шлемник, а под куртку и брюки — защитная рубашка и кальсоны. В комплекте с ОКЗК-М могут использоваться фильтрующий противогаз и защитные чулки, а поверх него может надеваться костюм защитный сет­чатый КЗС, представляющий собой куртку с капюшоном и брюки.

Защитные свойства ОКЗК-М от действия светового излучения ядер­ного взрыва обеспечиваются огнезащитными пропитками наружного слоя и головного убора, наличием воздушных зазоров между слоями и до­полнительных элементов для защиты открытых участков кожи. Огнеза­щитные свойства костюма сохраняются в течение 5 месяцев.

Защита от ОВТВ достигается наличием пропитки на защитном белье, многослойностью костюма и его герметичностью. Время защитного дей­ствия зависит от типа ОВ и его концентрации, содержания «активного» хлора на защитном белье и температуры воздуха. В отношении паров ОВ оно составляет от 3 до 24 ч. При увлажнении костюма потом и водой за­щитные свойства снижаются, поэтому для предохранения ОКЗК-М от увлажнения при дожде необходимо использовать плащи или средства за­щиты кожи изолирующего типа. Защитные свойства увлажненного ОКЗК восстанавливаются после высыхания костюма. После носки ОКЗК-М в течение 2-2,5 месяцев, а также после дегазации и дезинфекции в подраз­делениях войск радиационной, химической и биологической защиты проводят восстановление защитных свойств костюма в отношении паров и аэрозолей ОВТВ путем перепропитки защитного белья и подшлемника машинным или другим способом.

Комплект защитной фильтрующей одежды КЗФО состоит из двухслой­ных куртки и брюк. За счет специальных пропиток верхний слой КЗФО позволяет защищаться от светового излучения ядерного взрыва и огня пожаров, а нижний слой предохраняет от действия боевых отравляющих веществ.

В состав общевойскового защитного комплекта фильтрующего ОЗК-Ф входят защитный комплект ПКР, состоящий из фильтрующего противо­газа ПМК-3 с капюшоном и респиратора РОУ, и комплект защитной фи­льтрующей одежды КЗФО.

Комплект защитный морской КЗМ-2 состоит из фартука, нарукавни­ков, защитных перчаток и бахил.

Защитное действие средств индивидуальной защиты изолирующего типа основано на способности некоторых материалов задерживать ОВТВ на своей поверхности и очень медленно пропускать их в жидком и паро­образном состоянии через толщу тканей. Такие материалы не обладают воздухопроницаемостью и, при соответствующем покрое изготовленной из них одежды, изолируют организм от внешней среды.

Время от момента нанесения капли ОВТВ на изолирующий материал до появления на оборотной стороне паров ОВТВ в концентрации, доста­точной для поражения кожи, называется временем защитного действия.

По назначению средства индивидуальной защиты кожи изолирующе­го типа делятся на общевойсковые и специальные.

К общевойсковым средствам защиты кожи относится общевойсковой защитный комплект (ОЗК), в состав которого входят защитный прорези­ненный плащ ОП-1М, защитные чулки и защитные перчатки. Защитный плащ ОЗК может использоваться в виде накидки, надетым в рукава и в виде комбинезона.

В виде накидки плащ используется при внезапном применении про­тивником отравляющих и высокотоксичных веществ, биологических средств, а также при выпадении радиоактивных веществ из облака ядер­ного взрыва. При преодолении на открытых машинах участков местнос­ти, зараженной отравляющими, высокотоксичными или радиоактивны­ми веществами, при выполнении дегазационных и дезактивационных работ защитный плащ используется надетым в рукава. На местности, ин­тенсивно зараженной отравляющими веществами, а также в очагах хими­ческих поражений при проведении спасательных работ и эвакуационных мероприятий защитный плащ используется в виде комбинезона.

Общевойсковой защитный комплект, зараженный отравляющими ве­ществами или биологическими средствами, подвергают специальной об­работке с помощью ИПП непосредственно на личном составе. ОЗК вы­держивает 10 циклов специальной обработки с сохранением защитных свойств от капель отравляющих веществ.

Специальная защитная одежда изолирующего типа применяется при длительных действиях личного состава на зараженной местности, при особо опасных работах с ОВ, а также выполнении дегазационных работ. Специальные средства защиты кожи состоят на табельном оснащении в виде защитных комбинезонов и легкого защитного костюма (Л-1), изготов­ленного из прорезиненной ткани, обеспечивающей повышенную герме­тизацию.

К специальным средствам защиты кожи относится и комплект за­щитный морской КЗМ-1, состоящий из защитного костюма морского, охлаждающего костюма и защитных перчаток. В состав комплекта за­щитного № 6 входят костюм защитный изолирующий КЗИ-2, костюм хлопчатобумажный охлаждающий КХО-3 и защитные перчатки БЛ-1М.

24.1.2.2. Факторы, определяющие порядок использования средств защиты кожных покровов

При эксплуатации защитной одежды изолирующего типа вследствие из­менения соотношения между теплопродукцией и теплоотдачей наруша­ется терморегуляция организма. Теплоотдача в изолирующей защитной одежде резко падает. Это имеет отношение ко всем путям теплоотдачи: теплопроведению и конвекции, теплоизлучению и испарению жидкости (пота) с поверхности тела.

В условиях высокой температуры воздуха и солнечной радиации ин­тенсивная физическая работа человека может привести к перегреванию организма и вызвать тепловой удар. Основными признаками перегрева­ния являются повышение температуры тела до 38—41° С, резкая слабость, головная боль, учащение пульса, гиперемия (а иногда бледность) лица. В тяжелых случаях наступает тепловой удар с потерей сознания.

- Таблица 80 Допустимые сроки пребывания в средствах индивидуальной защиты при различной физической нагрузке, ч

Во избежание перегревания организма научно обоснованы и официа­льно рекомендованы предельно допустимые сроки непрерывной работы в защитной одежде изолирующего типа, которые приведены в табл. 80.

  г Л—■•—, ■ Физическая нагрузка и температура воздуха, °С
Средства защиты Легкая (180 ккал/ч) Тяжелая (450 ккал/ч)
  10° 20° 30е 40е 10° 20° 30° 40°
ОКЗК 8,0 8,0 8,0 8,0 8,0 3,0 1,5 1.0
ОКЗК + противогаз + чулки + перчатки 8,0 8,0 8,0 6,0 8,0 2,0 1,0 0,6
ОКЗК + ОЗК + противогаз 8,0 2,0 1,0 0,7 4,0 0,5 0,4 0,3

Для сохранения наибольшей работоспособности в защитной одежде изолирующего типа рекомендуется:

• хранить ее в тени, избегая предварительного нагревания;

• надевать ее непосредственно перед работой;

• работать без лишних движений, соблюдать равномерный и уме­ренный темп;

• по возможности орошать защитную одежду водой;

• вести непрерывное наблюдение за работающими;

• систематически проводить тренировки личного состава в защит­ной одежде в целях выработки навыков, более рациональных движений и сноровки.

24*1.3. Средства индивидуальной защиты глаз

Средства индивидуальной защиты глаз (СИЗГ) предназначены для защи­ты глаз от светового излучения ядерного взрыва. К ним относятся защит­ные очки и пленочные средства защиты глаз.

Защитные очки противоожоговые фотохромные (ОПФ) и очки фото-хромные (ОФ) представляют собой очки со специальными стеклами, об­рамленные в резиновый корпус. По внешнему виду, составу и устройству ОПФ и ОФ не отличаются друг от друга, а различие между ними состоит лишь в свойствах фотохромных материалов, применяемых в блоках све­тофильтров. Защита глаз от светового излучения ядерного взрыва дости­гается поглощением энергии светового импульса фотохромным или инф­ракрасным светофильтрами. Резиновый корпус очков сконструирован таким образом, чтобы исключить прямое попадание света в подочковое пространство.

Пленочные средства защиты глаз (ПСЗГ) представлены в виде пленок, которые вставляются в очковые узлы фильтрующих средств индивидуа­льной защиты органов дыхания. По своему предназначению и принципу действия они принципиально не отличаются от защитных очков.

 

24.2. Коллективные средства защиты

 

Коллективными средствами защиты (КЗС) являются специально оборудо­ванные сооружения и объекты, предназначенные для защиты людей от воз­действия ядерного, химического, биологического оружия, зажигательных и обычных средств поражения. Эти сооружения и объекты позволяют обеспе­чить бесперебойную работу медицинских пунктов и лечебных учреждений.

В связи с особенностями оборудования и эксплуатации объектов КСЗ их делят на два вида: стационарные фортификационные сооружения и подвижные объекты техники и вооружения.

Эффективность инженерно-технических сооружений, предназначен­ных для коллективной защиты, зависит от устройства и наличия специа­льного оборудования.

Выделяют два основных типа сооружений — открытого и закрытого типов. Такие простейшие сооружения, как траншеи, ходы сообщения и щели, могут снижать потери от ударной волны ядерного взрыва и огне­стрельного оружия, частично защищая от светового излучения и ионизи­рующего излучения, но не защищают от ОВТВ, биологических средств и токсинов. Более надежная защита личного состава войск, раненых и бо­льных обеспечивается закрытыми сооружениями, к которым относятся блиндажи и убежища различных типов. Все закрытые сооружения, в за­висимости от специального оборудования, делятся на вентилируемые и невентилируемые.


 


Наиболее полную и эффективную защиту личного состава войск от всех поражающих факторов средств массового поражения обеспечивают убежища. В них организуются бесперебойная работа медицинского со­става и укрытие раненых и больных без средств индивидуальной защиты. Эти сооружения, для того чтобы они соответствовали своему назначе­нию, должны противостоять воздействию ударной волны ядерного взры­ва, не подвергаться возгоранию от светового излучения, исключать воз­можность проникновения отравляющих и высокотоксичных веществ, радиоактивного аэрозоля, биологических средств и токсинов, а также за­щищать от воздействия огнесмесей типа напалма.

Оборудование убежища в противоатомном отношении предусматрива­ет создание надежной прочности и устойчивости от воздействие ударной волны всей конструкции убежища, защиту воздухозаборных отверстий, дымохода и входных дверей. Заглубление укрытий производится с учетом эффективного снижения проникающей радиации до безопасных величин, что практически достигается слоем отсыпки грунта около 1,5—2 м.

Противохимическое оборудование убежищ заключается в следующем:

• в герметизации основных помещений убежища и тамбуров;

• в герметизации входа путем применения легких герметических две­рей, герметических перегородок и защитно-герметических дверей;

• в использовании фильтро-вентиляционных агрегатов для подачи очищенного от отравляющих и высокотоксичных веществ, ра­диоактивных аэрозолей и биологических средств воздуха в соо­ружения.

Специальное противохимическое оборудование убежищ состоит из фильтров-поглотителей, вентилятора, воздухозаборного устройства, воз­духоводов и контрольно-измерительных приборов.

Противохимическое оборудование для убежищ медицинского назначе-
ния представлено в виде фильтровентиляционных комплектов ФВКП-М-1
и ФВКП-М-2. ,

Филыпровентиляционный комплект ФВКП-М-1 состоит из двух филь­тров-поглотителей ФП-50у, вентилятора ЭРВ-49, указателя расхода воз­духа УРВ-1, двух раздвижных герметических дверей, набора воздуховодов и монтажных деталей, в него входят также 100 м2 рулонной бумаги для герметизации покрытий сооружения. В фильтровентиляционном комплекте ФВКП-М-2 в отличие от комплекта ФВКП-М-1 имеется три поглотителя ФП-50у и четыре раздвижные герметические двери. Производительность фильтровентиляционной установки, собранной на основе комплекта ФВКП-М-1, — 100 м3/ч очищенного воздуха, а установки, собранной из ФВКП-М-2, - около 150 м3/ч.

На оснащение частей и подразделений медицинской службы могут так­же поступать фильтровентиляционные агрегаты ФВА-100/50 и ФВА-50/25.

Фильтровентиляционный агрегат ФВА-100/50 предназначен для обо­рудования командных и медицинских пунктов, а также войсковых убе­жищ вместимостью 20 человек и более. Этот агрегат обеспечивает подачу в сооружение 100-150 м3/ч очищенного воздуха. В комплект ФВА-100/50 входит вентилятор с электрическим и ручным приводом, фильтр-погло­титель ФП-100/50 с подставкой, вентиляционное защитное устройство, воздухозаборное устройство, указатель расхода воздуха, индикатор про­скока ОВ, устройство для продувки тамбуров, набор монтажных деталей, две раздвижные герметические двери, два полотнища из прорезиненной ткани и 100 м2 рулонной водонепроницаемой бумаги. Вентиляционное защитное устройство предназначено для предотвращения проникновения ударной волны в убежище через воздухозаборное приспособление и для защиты фильтров-поглотителей от повреждения. Аналогичные устройства имеются и для предотвращения проникновения ударной волны в соору­жение через дымоходы. В интересах поддержания температуры воздуха в убежище до 19—23° С используются обогревательные комплекты.

Фильтровентиляционный агрегат ФВА-50/25 предназначен для обору­дования войсковых убежищ и блиндажей. Этот агрегат обеспечивает по­дачу в сооружение до 50 м3 очищенного воздуха в час.

Обогревательный комплект типа ОПП состоит из металлической печи, приспособлений для сжигания твердого топлива и набора дымовых труб.

Монтаж всех комплектов и их эксплуатация осуществляются в соот­ветствии с инструкциями, прилагаемыми к каждому комплекту.

Убежища должны обеспечивать необходимые санитарно-гигиениче­ские условия для нахождения в них людей, а также возможность входа и выхода личного состава при заражении воздуха отравляющими, радиоак­тивными веществами и бактериальными аэрозолями.

Вход в основное помещение убежища осуществляется путем шлюзо­вания через тамбурное устройство. Тамбуры представляют собой неболь­шие по объему 2—3 помещения, отделенные одно от другого герметиче­скими дверями. В тамбурах происходит снижение концентрации ОВ и других вредных примесей, вносимых с воздухом наружной атмосферы.

Убежища медицинского назначения имеют свои конструктивные осо­бенности: тамбуры обычных сооружений имеют длину до 1 м, а в соору­жениях медицинского назначения входы оборудуются тамбурами длиной не менее 3 м (размер носилок и место для санитаров-носильщиков); кро­ме того, сооружения медицинского назначения должны иметь два само­стоятельных входа.

При включении фильтровентиляционного агрегата создается искусст­венная приточная вентиляция. Она способствует созданию необходимых санитарно-гигиенических условий в убежище. Вместе с тем создается из­быточное давление (подпор) при подаче очищенного воздуха, что препят­ствует проникновению зараженного воздуха внутрь сооружения. Герме­тичность убежища определяется воздушным подпором — избыточным давлением внутри сооружения. Убежище считается герметичным, если избыточное давление поддерживается на уровне 2—5 мм вод. ст., при по­даче воздуха, равной половине объема основного помещения.

Порядок входа личного состава, действующего на зараженной мест­ности, в убежищах следующий.

Изолирующие средства защиты (ОП-1М, чулки, перчатки) снимаются в перекрытом участке траншеи и складываются в прорезиненный мешок.


Рис. 72. Площадка санитарной обработки отделения специальной обработки отдельного медицинского батальона:

1 — обменный фонд носилок; 2 — мешки для сбора средств индивидуальной защиты кожных покровов и обмундирования; 3 — ящик для оружия; 4 — стол для сортировочных марок, полиэтиленовых пакетов с пробирками, противохимических средств; 5 — стол для медицинских средств и регистратора; б — умывальник; 7 — подставка под носилки; 8 — скамейки для ходячих раненых и больных; 9 — комплект санитарной обработки (иногда

размещают в моечной); 10 — мешок (ящик) для сбора респираторов и противогазов; 11 — душевой прибор; 12 — ведро (тазик) для чистых мочалок и мыла; 13 — ведро (тазик) для грязных мочалок; 14 — специальные носилки на подставках для проведения санитарной обработки носилочных раненых и больных; 15 — переносные душевые сетки; 16 — поглощающий колодец; 17 — дезинфекционно-душевая установка ДДА (ДДП); 18 — резервуар для воды; 19 — цистерна для воды; 20 — полиэтиленовая пленка для моечной; 21 — кислородный ингалятор; 22 — стол для медикаментов, сортировочных марок, стерилизатора; 23 — стеллаж с обменным фондом обмундирования и белья; 24 — хозяйственный стол (ящик для имущества)

После снятия средств индивидуальной защиты кожных покровов и сортировки тяжелопораженных санитары-носильщики доставляют в раз­девальную. Ходячие пораженные следуют туда самостоятельно. В разде­вальной производится обработка открытых участков кожных покровов жидкостью ИПП при заражении ОВТВ или их обмывание водой при загрязнении РВ. Легкопораженные делают это в порядке само- и взаимо­помощи, а тяжелопораженным обработку осуществляют санитары-разде­вальщики. При наличии показаний в раздевальной пораженным оказы­вается неотложная медицинская помощь.

По окончании подготовки тяжелопораженные (носилочные) выносят­ся санитарами-раздевальщиками в тамбур, ведущий в моечную, и переда­ются там санитарам-душорам. В межтамбурном промежутке сред- ства индивидуальной защиты органов дыхания с пораженных снимаются и помещаются в специальный прорезиненный мешок для последующей об­работки. Легкопораженные направляются в моечную самостоятельно.

Моечная размещается в отгороженной части палатки УСБ. Работают здесь два санитара-душора и юдитель-дезинфектор установки ДДА. Все они работают в защитных очках, нарукавниках, фартуках и чулках. В моечной проводится полная санитарная обработка, которая заключается в помывке всего тела теплой водой с мылом. Легкопораженные осуществляют это ме­роприятие самостоятельно, а тяжелопораженных моют санитары-душоры.

Из моечной пораженные направляются в одевальную, размещенную во второй части палатки УСБ. Здесь работают санитарный инструк­тор-дозиметрист, санитары-одевалыцики и 2 санитара-носильщика из приемно-сортировочного взвода. В одевальной проводятся контроль полноты санитарной обработки, одевание пораженных, выдача им об­работанных на площадке специальной обработки обмундирования и имущества противогазов. Здесь же по показаниям могут осуществляться мероприятия неотложной помощи (повторно вводятся антидоты, симп­томатические средства, проводятся отсос слизи из верхних дыхательных путей, кислородотерапия, укрепляются повязки и т. п.), после чего по­раженные доставляются в приемно-сортировочный взвод.

Площадка специальной обработки обмундирования и имущества раз­мещается не ближе 50 м от других функциональных подразделений отде­льного медицинского батальона с подветренной стороны вблизи от пло­щадки санитарной обработки. Размеры площадки зависят от количества имущества, подлежащего дегазации и дезактивации. На ней также выде­ляют грязную и чистую половины. На грязной половине размещают не­обходимые средства для проведения дегазации и дезактивации обмунди­рования и имущества, отрывают сточные канавы и поглощающие колод­цы, устанавливают знаки ограждения. На чистой половине оборудуют места для размещения обработанного обмундирования и имущества. Основными задачами площадки специальной обработки обмундирова­ния и имущества являются:

• дезактивация средств индивидуальной защиты, снаряжения, об-__мундирования и обуви;

• дегазация средств индивидуальной защиты органов дыхания;

 

• сбор обмундирования, обуви, снаряжения и средств индивидуа­льной защиты, зараженных ОВТВ, а также обмундирования, не поддающегося дезактивации до безопасных величин, для отправ­ки на ПуСО;

• дегазация и дезактивация личного оружия;

• дегазация и дезактивация носилок и других предметов медицин­ского имущества;

• доставка обработанных средств индивидуальной защиты в оде-вальную.

На площадке специальной обработки обмундирования и имущества обычно работает санитарный инструктор-дезинфектор, в помощь которо­му выделяется несколько военнослужащих из команды выздоравливаю­щих. Все они должны работать в средствах индивидуальной защиты орга­нов дыхания и кожных покровов. Здесь с помощью дегазирующих и дезактивирующих растворов и технических средств проводится специаль­ная обработка личного оружия, носилок, противогазов, отдельных видов медицинского имущества при малых масштабах заражения, а при возмож­ности — и небольшого количества средств индивидуальной защиты кож­ных покровов и обмундирования. Вариант развертывания площадки спе­циальной обработки обмундирования и имущества представлен на рис. 73.

На расстоянии 10—15 м от площадки санитарной обработки разверты­вается площадка специальной обработки транспорта (рис. 74). Она также делится на две части (грязную и чистую) и обозначается знаками огражде­ния. На зараженной части площадки выделяют места для стоянки транс­порта и специальной обработки автомобилей и носилок, отрывают яму для сточных вод и продуктов дегазации, на чистой организуют место сбора и укомплектования транспорта. Основной задачей площадки является про­ведение полной дегазации и дезактивации транспорта, доставившего ране­ных и больных (пораженных). Здесь же могут дегазироваться и дезактиви­роваться носилки, которые необходимо вернуть вместе с транспортом.


       
   
 
 

1 — щит деревянный; 2 — комплект ДК-4; 3 — емкости для дегазирующих и дезактивирующих растворов; 4 — ящик с ветошью, веники; 5 — автомобиль; б — яма для сточных вод; 7 — знак «Заражено»


 

После дегазации и дезактивации обработанное обмундирование и имущество размещается на чистой половине площадки, после чего про­тивогазы и обмундирование переносятся в одевальную площадки сани­тарной обработки. При необходимости дегазации или дезактивации бо­льшого количества медицинского имущества может дополнительно раз­вертываться площадка специальной обработки медицинского имущества.

Под руководством выделенного на площадку санитара водители авто­мобилей самостоятельно проводят специальную обработку транспорта, используя комплекты ДК-4 (ДК-5) или ИДК-1. Для обеспечения работы площадки обычно выделяются еще 1—2 военнослужащих из команды вы­здоравливающих, которые участвуют в разведении дегазирующих и дез­активирующих растворов, снаряжении технических средств и т. д.

Полная санитарная обработка пораженных, поступивших в воен­но-полевой госпиталь непосредственно из очагов радиационного или хи­мического заражения, проводится в отделении специальной обработки (ОСО). Принцип развертывания, силы и средства, организация работы ОСО военно-полевого госпиталя принципиально не отличаются от ана­логичного подразделения отдельного медицинского батальона.

Дегазация и дезактивация медицинского имущества проводятся на пло­щадке специальной обработки медицинского имущества (рис. 75). Малые количества зараженного ОВТВ медицинского имущества могут также под­вергаться дегазации и дезактивации на площадке специальной обработки обмундирования и имущества отделения специальной обработки.

направление ветра

Рис. 75. Площадка специальной обработки медицинского имущества.

I — площвдкв для сосредоточения зврвженного имуществе: 1 — комплекты медицинского имущества (кроме комплектов перевязочных средств); 2 — комплекты перевязочных средств; 3 — отдельные предметы и оборудование (столы перевязочные, операционные, носилки и др.). II — площвдка для дегазвции и дезактиввции: 4 — место для обработки наружной поверхности комплектов; 5 — места для дегазационных приборов; б — места для дегазирующих растворов; 7 — водоотводные канавы; 8 — водосборные колодцы; 9 — место для извлечения имущества из комплектов и его сортировки; 10 — место для дегазации внутренней поверхности тары: 11 — место для обработки герметичной тары лекарственных средств; 12 — место для ветоши; 13 — место для емкостей с водой; 14 — место для сбора имущества, подлежащего уничтожению; 15 — место для замены этикеток; 16 — место для дегазации имущества кипячением; 77 — место для дегазации наружной поверхности комплектов перевязочных средств; 18 — место для извлечения и сортировки перевязочных средств; 19 — место для дегазации отдельных предметов; 20 — место для снятия средств индивидуальной защиты. Ill — площвдка выборочного контроля полноты дегазации и двзвктиввции: 21 — места для выборочного контроля полноты дегазации и дезактивации. IV — площвдка для сосредоточения обработанного имуществе: 22 — места для формирования комплектов; 23 — места для проветривания и просушки перевязочных средств; 24 — места для сосредоточения отдельных предметов; 25 — места для надевания средств индивидуальной защиты. / — площадке для сосредоточения имуществе, не подлежащего дегвзвции и двзвктиввции. VI — площвдка для естественной дегвзвции и дезактивации

Площадка специальной обработки медицинского имущества развер­тывается силами и средствами медицинской службы в местах сосредото­чения зараженных запасов медицинского имущества, но не менее чем на 50 м от подразделений и частей медицинской службы, не подвергшихся заражению ОВТВ. Численность личного состава, работающего на пло­щадке, определяется объемом зараженного имущества, степенью его за­ражения и т. д. Обычно для работы на ней выделяется санитарный инст­руктор или военнослужащие из команды легкораненых, а руководит их работой начальник аптеки.

Площадка специальной обработки медицинского имущества должна включать места сосредоточения зараженного имущества и его сортиров­ки, дегазации, выборочного контроля, сбора дегазированного имущества, а также места для естественной дегазации и для сосредоточения имущест­ва, подлежащего уничтожению. Площадка и пути подхода к ней обозна­чаются соответствующими предупредительными знаками.

Площадка специальной обработки медицинского имущества делится на грязную (для работы с зараженным имуществом) и чистую половины. Грязная половина площадки ограждается и обозначается знаками огра­ничения с надписью «заражено». На грязной половине оборудуются мес­та для сосредоточения, сортировки, дегазации и выборочного контроля имущества; Места для естественной дегазации и для сбора имущества, подлежащего уничтожению, также развертываются на грязной половине на расстоянии не менее, соответственно, 50 и 100 м от основной площад­ки с учетом направления ветра.

Места для сосредоточения зараженного медицинского имущества обо­рудуются палатками, навесами, настилами из подручных средств и брезен­тов для предохранения имущества от атмосферных осадков. Места для сортировки зараженного имущества соединяются с чистой половиной до­рожками, позволяющими передвигаться личному составу с тележками или носилками. На грязной половине площадки размещаются дегазирующие растворы, подставки под носилки, столы, запас ветоши и ватно-марлевых тампонов. В ходе развертывания площадки на грязной половине необхо­димо также предусмотреть поглощающий колодец для стока продуктов де­газации и яму для отработанной ветоши.

На чистой половине площадки оборудуются места для осмотра, про­ветривания, просушки и сосредоточения дегазированного медицинского имущества, формирования комплектов из обработанного имущества, а также место для надевания личным составом средств защиты. Обеззара­женное имущество на чистой половине должно храниться в укладочных ящиках или другой транспортной таре, на носилках из досок, жердей или веток. Кроме того, на местах сбора и хранения оборудуются полевые укрытия, навесы, палатки для предохранения медицинского имущества от воздействия неблагоприятных факторов внешней среды.

Дегазацию медицинского имущества проводят в основном теми же способами и средствами, которые применяются для дегазации различных видов войскового имущества, учитывая при этом степень герметичности упаковки, характер заражения и вид ОВТВ (табл. 83).


       
   
 

Так, при дегазации медицинского имущества, находящегося в комп­лектах, сначала обрабатывают наружную поверхность укладочных ящи­ков, затем извлеченное из них имущество и после этого — внутреннюю поверхность тары.

Лекарственные средства, находящиеся в герметичной упаковке (бу­тылки, банки, трубки и другая непроницаемая для ОВТВ потребитель­ская тара, укупоренная полиэтиленовыми пробками с тремя и более уплотнительными кольцами, резиновыми пробками с навинчивающими­ся крышками из металла и т. п.), обрабатываются снаружи тампонами, смоченными полидегазирующей рецептурой РД-2, дегазирующим раство­ром № 1 (при заражении VX или ипритами) или дегазирующим раствором № 2 (при заражении зарином или зоманом) с последующим обмыванием тары водой. После этого неповрежденные формы лекарственных средств могут использоваться по назначению.

Лекарственные средства, находящиеся в негерметичной или проница­емой для ОВТВ таре, при заражении капельно-жидкими ОВТВ уничто­жаются, а при заражении парами или аэрозолями — дегазируются по спе­циальным режимам. После проведения дегазации такие лекарственные препараты подлежат тщательной проверке с последующим вынесением решения о возможности их дальнейшего использования.

Нестерильные перевязочные средства и другие предметы