Меры токсичности веществ

 

Количественная характеристика токсичности веществ весьма сложна. Судить о ней приходится по результатам воздействия вещества на живой организм, для которого характерна индивидуальная вариабельность, то есть в группе испытуемых животных всегда есть и более и менее восприимчивые к действию изучаемого токсина.

 

Современный словарь иностранных слов: /Изд-во «Рус. яз.» – М.: Рус. яз., 1993. – 740 с.

вариабельный [<англ. variable, фр. Variable изменчивый] – способный иметь, образовывать варианты; изменчивый, непостоянный, неустойчивый.

 

Очевидно, что проводить такое изучение на единичном живом объекте неинформативно. При достаточном количестве объектов живых организмов определяют две характеристики токсичности ЛД₅₀ и ЛД₁₀₀. Суть этих характеристик поясняет рисунок 1.1: либо все, либо половина животных погибает от полученной ими дозы токсина.

 

Рисунок 1.1 – Качественная иллюстрация меры токсичности веществ, летальная доза (ЛД₁₀₀), полулетальная доза (ЛД₅₀)

 

ЛД аббревиатура летальной дозы. Такую приводящую к смертельному исходу токсикацию называют острой. Дозу определяют обычно в весовом количестве токсина на 1 кг живого веса объекта, то есть в размерности концентрации. Эта доза вводится в подопытный организм чаще всего с пищей или водой.

При ингаляционных отравлениях доза равна произведению C^.t, где С – концентрация паров или аэрозоля (в мг/м³), t – время вдыхания (в мин).

При поражении другими путями (внутривенно, внутримышечно, через желудочно-кишечный тракт, кожу и пр.) доза оценивается количеством вещества в мг на 1 кг живой массы.

Различают:

среднесмертельные (летальные) дозы:

а) LCt₅₀ – при ингаляционном отравлении;

б) LD₅₀, (ЛД₅₀) при других видах воздействия;

пороговые дозы:

а) PCt – при ингаляционном отравлении:

б) РD₁₀ (ПД₁₀) – при других видах воздействия.

Цифра в индексе показывает вероятность (в %) гибели организмов для смертельных доз или появления признаков отравления для пороговых.

Токсичными считаются все те вещества, у которых ЛД мала. Так, у классических ядов – цианистою калия и стрихнина ЛД₁₀₀ составляет 10 и 0,5 мг/кг. Намного меньше ЛД у боевых отравляющих веществ, у некоторых природных токсинов растительного происхождения: 2^.10^–4 мг/кг у майготоксина, 5^.10^–4 мг/кг у палитоксина, вырабатываемых микроводорослями, некоторыми типами кораллов. Все приведенные цифры характеризуют ударную летальную дозу – введенную в организм одномоментно. При получении дозы, меньше летальной, болезненное состояние организма обычно постепенно проходит. С мочой, фекалиями, потом, выдыхаемым воздухом происходит выведение токсина и продуктов его превращения из организма, характеризуемое временем полувыведения (t_0,5). Для разных токсинов t_0,5 составляет от нескольких часов до нескольких десятков лет. Казалось бы, что величинами ЛД и t_0,5 можно количественно характеризовать токсичность вещества. Однако все не так просто. Есть еще один показатель время. Попробуем оценить, какой из токсинов сильнее – тот, который при введении летальной дозы приводит к гибели 100 % пораженных организмов за 10 секунд, или тот, который при той же ЛД₁₀₀ проявляет губительное действие в течении 1 часа. Ответ как будто очевиден: первый из токсинов должен стоять в шкале токсичности выше. Ну, а если ЛД₁₀₀ у второго токсина в 10 раз меньше, чем у первого, но гибель организмов происходит не за 10 с, а за 10 часов, 10 недель, 10 месяцев. Очевидность ответа исчезает. В токсикологических экспериментах на животных принято поэтому кроме величины ЛД₁₀₀, ЛД₅₀ указывать еще и время 100 или 50 %-ной гибели объектов. Но такие эксперименты не проводят в течении месяцев и лет. А при непродолжительном контроле можно к малотоксичным отнести вещества высокотоксичные, но проявляющие губительное действие лишь через длительное время. (Такого рода токсины в чем-то подобны медленно развивающейся катастрофе).

К сложностям определения характеристик токсичности веществотносится и то, что у разных представителей млекопитающих чувствительность к действию одного и того же токсина различна. В большинстве исследований приводятся данные о токсичности в отношении мышей как наиболее дешевых и в то же время «презентативных» лабораторных животных. Еще одна сложность связана с тем, как измерять концентрацию токсина в погибшем организме. Специфика токсина не только в том, на какую жизненно важную систему организма направлено его действие. Различные токсины по-разному распределяются в организме. Так, свинец концентрируется в костях скелета, кадмий – в почках, большинство хлорорганических соединений в жировых тканях, а некоторые токсины – в клетках мозга. Ясно и еще одно свойство токсинов – неаддитивность их действия.

 

АДДИТИВНЫЙ [ < лат. additio прибавле­ние] – получаемый путем сложения; аддитивная теория чисел – часть арифметики, изучающая законы, по которым числа могут быть составлены из слагаемых того или иного вида; аддитивные величины (свойст­ва) – величины (свойства), связанные с гео­метрическими или физическими объектами так, что величина (свойство), соответствующая целому объекту, всегда равна сумме величин, соответствующих его частям, каким бы образом объект ни разбивали на части.

 

Токсический эффект от воздействия двух полудоз при введении их с интервалом во времени будет меньше, чем oт одномоментного введения полной. За этот интервал времени часть первой полудозы будет выведена из организма и токсический эффект окажется сниженным.

Химические превращения токсинов в организме, как и всех других веществ проходят с участием биологических катализаторов – ферментов. Отдельные ферменты обладают абсолютной специфичностью, то есть ускоряют превращение лишь одного вещества. Для большей же части ферментов характерна групповая специфичность действия, катализ гидролиза пептидной связи в различных белках, окисления разных альдегидов в кислоты и т. п. Неабсолютная специфичность ферментов и определяет то, что и токсины и другие чуждые организму вещества (ксенобиотики) включаются в круг ферментативных превращений. Это протекающее преимущественно в печени превращение токсинов дополняется удалением неизменного токсина в результате «фильтрации» почками. Скорость обоих процессов пропорциональна концентрации токсина в организме (с_орг.):

Это кинетическое уравнение 1-го порядка, описывающее и радиоактивный распад и многие химические реакции. Термин «время полувыведения» был введен по аналогии с «временем полураспада», «временем полупревращения». Очевидна связь между k и k_0,5

и ,

т. е. после введения токсина через t_0,5 С_орг уменьшится вдвое, через еще такое же время еще вдвое и т. д. поскольку токсин (Т) распределяется в организме между различными органами и тканями в большинстве случаев неравномерно, то одна величина t_0,5 будет характеризовать его выведение из организма лишь в случае, если характерное время распределения Т по органам меньше t_0,5. в ином случае (прочного долговременного удержания Т в одном из органов) выведение Т будут описывать две величины t_0,5 – быстрого и последующего медленного его выведения.

если токсин воздействует на организм непрерывно, вместо ЛД, т. е. (С_орг.)₀, используют другие характеристики – ЛС₁₀₀ и ЛС₅₀. в этом случае С – концентрация токсина в воде, воздухе или пище. С момента начала токсикации будет происходить накапливание токсина, которое прекратится только тогда, когда постоянная скорость поступления токсина (k_nC) станет равной скорости выведения токсина из организма.

линейная связь С_орг. и С при неизменности k_n и t_0,5. однако, t_0,5 характеризующее эффективность работы экскректорной системы по мере старения организма будет возрастать.

 

ЭКСКРЕТЫ [< лат. excretum выделенное] – конечные продукты обмена веществ, выделя­емые организмом наружу (см. экскреция).

ЭКСКРЕЦИЯ [< лат.; см. экскреты] – выделение; работа желез и других органов, на­правленная на удаление из организма конеч­ных продуктов обмена веществ – экскретов, у млекопитающих и человека в экскреции участ­вуют почки, легкие, кожа, кишечник.

 

Соответственно при неизменных k_n и С величина С_орг. может возрастать. Такая возрастная зависимость С_орг. наблюдается для многих токсинов. Если С_орг. достигнет величины ЛД, организм погибнет. Величина С, при которой это происходит, соответствует ЛД₁₀₀. если же С столь мала, что С_орг. << ЛД, будут наблюдаться различного рода отклонения от нормы: физиологические, биохимические, поведенческие. Это характерно не только для токсинов, но и для жизненно важных веществ: ряда ионов металлов, витаминов, гемоглабина и др. характерная для таких веществ зависимость похожа на известный рисунок Экзюпери «Удав, поглотивший слона».

Гибель организмапроисходит как при отсутствии, так и при избытке жизненно необходимых веществ. Протяженность плато (рис. 1.2) характеризует свойство гомеостаза – способность организма приспосабливаться к меняющимся условиям в окружающей среде. Для разных веществ существует предельная концентрация, с которой гомеостаз справляется, а при больших – происходит отклонение от нормы вплоть до летального исхода. Для токсинов же и других ксенобиотиков восходящая ветвь (рис. 1.2 а) отсутствует, плато короткое (или отсутствует), а крутизна исходящей ветви (рис. 1.2 б) характеризует токсичность вещества. На основе такого рода зависимостей устанавливают предельно допустимые концентрации для различных веществ.

Допустимой концентрацией является та, которая не вызывает негативного физиологического или поведенческого ответа. Отсутствие ответа в течение часа, суток, года, жизни или в последующих поколениях. В разных странах действуют свои национальные системы ПДК, а величины ПДК для индивидуальных веществ порой различаются в сотни раз. Системы ПДК периодически пересматриваются. По смыслу к ПДК близка еще одна мера – допустимая суточная доза (ДСД) или количество вещества, попадающего в организм без выраженных последствии по тому или иному показателю в течение среднего срока жизни.

 

Рисунок 1.2 – Отклонения от нормы в зависимости от концентрации в организме жизненно необходимых веществ (а) и чуждых организму (ксенобиотиков) токсичных веществ (б).