Лейкоз - опухоль, возникающая из кроветворных клеток с обязательным поражением костного мозга и вытеснением нормальных ростков кроветворения (БМЭ).
Лейкозы или гемобластозы - общее название опухолей, возникающих из кроветворных клеток. Это нозологическая единица (болезнь), этиология которой до настоящего времени точно не установлена. Об опухолевой природе лейкозов свидетельствует наличие общих закономерностей, объединяющих опухоли и лейкозы, а именно:
• безудержная и неконтролируемая гиперплазия (особенности деления и роста лейкозных клеток);
• анаплазия - морфо-функциональный и метаболический атипизм лейкозных клеток;
• метаплазия - постепенное превращение в новые клеточные элементы, с метастазированием и образованием экстрамедуллярных очагов кроветворения.
1. Этиология и патогенез лейкозов
К возможным лейкозогенным этиологическим факторам, способствующим возникновению лейкозов, можно отнести:
• вирусы (например, вирус Эпштейна-Барра, вызывающего развитие лимфосаркомы Беркитта);
• ионизирующее излучение (a, b, g и X-лучи);
• химические вещества (в частности бластомогенные метаболиты триптофана и тирозина, бензол, бензпирен);
Соответственно, существует несколько теорий происхождения лейкозов (радиационная теория, теория химического лейкогенеза, вирусная, генетическая или наследственная и т.д.). Отражение сути теорий в самих названиях.
В настоящее время ученые полагают, что в основе развития лейкозов лежит не извращение деятельности всей системы кроветворения, не нарушение созревания здоровых клеток, а появление опухолевых клеток (лейкозного клона). Появление этой одной особой клетки, согласно мутационно-клоновой теории происхождения лейкозов, обусловлено действием лейкозогенного фактора (радиация, вирус, химические вещества и т.д.). Точкой приложения лейкозогенного фактора, который вызывает мутацию (повреждение ДНК), может стать одна из клеток-предшественниц гемопоэза II или III класса.
I этап. Лейкозные клетки являют собой клон-потомство одной мутировавшей клетки и несут в себе признаки изначально мутировавшей клетки. На настоящем этапе наших знаний патогенеза гемобластозов человека считается, что все лейкозы, как правило, проходят 2 стадии: моноклоновую (доброкачественную) и поликлоновую (появление в костном мозге злокачественных субклонов).
II этап знаменует появление в костном мозге злокачественных
субклонов (поликлоновая стадия).
IIIэтап. Лейкозные клетки с самого начала их образования в костном мозге начинают диссеменировать (или распространяться) по системе крови. Эта особенность к метастазированию проявляется с самого начала, т.к. источником опухолевого ростка служат ближайшие потомки стволовой клетки, вначале способные выходить в кровь и образовывать колонии повсюду в кроветворной ткани. Речь идет о самых ранних этапах болезни, когда клинические проявления заболевания практически отсутствуют, и лишь при случайном исследовании крови можно обнаружить единичные бластные клетки. Но при этом в любом участке костного мозга лейкозные клетки будут уже составлять десятки процентов от общего количества клеток.
IV этап. По мере дальнейшего развития лейкоза начинают проявляться симптомы, связанные с подавлением нормального кроветворения. Наиболее распространенным объяснением гемодепрессии при лейкозах является концепция вытеснения и замещения нормального гемопоэза опухолевой массой. Однако клинические и экспериментальные наблюдения показывают, что нет четкой прямой зависимости между величиной опухолевой массы и миелопоэтической дисплазией. Скорость пролиферации лейкозных и здоровых клеток почти одинакова, поэтому нельзя объяснить преобладание лейкозной популяции над числом нормальных клеточных элементов только лишь вытеснением последних из костного мозга опухолевыми клетками. Есть данные о том, что лейкозные клетки способны более активно, чем нормальные, отвечать на действие ростовых факторов (например, колониестимулирующий фактор, лимфокины и др.). При такой ситуации фракция пролиферирующих нормальных клеток-предшественников постепенно будет истощаться.
Другое из объяснений угнетения функционирования нормального стволового пула предполагает следующее: в начале «наработки» лейкемического клона его стволовой субклон может восприниматься контролирующими механизмами как обычный стволовой кроветворный пул, что приводит к уменьшению скорости репродукции в нормальном стволовом пуле - т.е. торможение нормального гемопоэза усиливается по принципу обратной связи из-за нарастающей величины обшей клеточной массы. Именно поэтому в случае успешной цитостатической терапии наблюдается значительное подавление лейкозного клеточного клона, а нормальные клетки- предшественники начинают активно пролиферировать.
Угнетение нормальных ростков гемопоэза сопровождается:
• - снижением общего количества лейкоцитов периферической крови (нейтропения, лимфоцитопения, моноцитопения. Нарушается фагоцитарная функция лейкоцитов, снижается антителообразование, снижается специфическая иммунологическая резистентность организма. Поэтому одно из частых осложнения лейкозов - присоединение инфекции (легочной, кишечной и т.д.).
• - угнетение эритрона приводит к анемии. Анемия при лейкозах миелогенно-гематогенная по патогенезу, т.к. параллельно происходит
угнетение мегакариопоэза;
• - угнетение мегакариопоэза сопровождается тромбоцитопенией, а следовательно, увеличением кровоточивости (дополнительные потери эритроцитов во внешнюю или внутреннюю среду - геморрагический синдром). Таким образом, первые клинические симптомы лейкозов не носят сугубо специфических черт и определяются вариантами осложнений, свойственных данному заболеванию (инфекция, геморрагический синдром). Картина периферической крови на этом этапе также не типична, но пунктат костного мозга достаточно точно определяет диагноз.
Vэтап. В динамике развития заболевания опухолевая прогрессия при лейкозах проявляется бластным кризом:
• появлением в периферической крови десятков, сотен и тысяч лейкоцитов;
• устойчивостью к цитостатическому лечению;
• устойчивостью вторичной инфекции к антибиотикотерапии;
• выраженным геморрагическим синдромом;
• гипоксией и интоксикацией.
Из-за формирующихся осложнений больной может погибнуть.
2. Классификации лейкозов
Классификация основана на морфологических и цитохимических критериях дифференциации.
Морфологическая классификация по степени анаплазии предполагает выделять острые и хронические лейкозы. Острые лейкозы характеризуются значительно выраженная анаплазия. Эту группу лейкозов объединяет общий признак - субстрат опухоли составляют молодые (бластные) клетки.
При хронических лейкозах анаплазия умеренно выраженна. Основной субстрат этих лейкозов составляют морфологически зрелые клетки.
Морфологическая и цитохимическая оценка субстрата опухоли позволяет также определить, в каком именно ростке кроветворения произошла мутация и последующая гиперплазия. На основании такой оценки возможны следующие варианты:
• миелобластный лейкоз (острый);
• миелоцитарный лейкоз (хронический);
• монобластный лейкоз (острый);
• моноцитарный лейкоз (хронический);
• лимфобластный лейкоз (острый);
• лимфоцитарный лейкоз (хронический);
• промиелоцитарный лейкоз;
• эритромиелоз;
• недифференцируемый лейкоз;
• мегакариоцитарный лейкоз и т.д.
Группу острых лейкозов объединяет общий морфологический признак: субстрат опухоли представлен незрелыми молодыми клетками - бластами. Классификация острых лейкозов основана на признаках принадлежности опухолевых клеток к тому или иному ростку гемопоэза. Принадлежность опухолевых клеток может быть определена цитохимически на основании выявления в цитоплазме этих клеток специфических включений (например гранулярного гликогена в клетках лимфоидного ростка гемопоэза, миелопероксидазы в клетках миелоидного ростка гемопоэза или альфа- нафтилацетатэстеразы в клетках моноцитарного ряда). Кроме того, для определения гистогенеза опухолевых клеток используется иммунологический метод (иммунофенотипирование), выявляющий на цитоплазматической мембране клетки антигены (кластеры дифференцировки - CD), указывающие на происхождение клетки и степень ее зрелости.
На сегодняшний день для практических и научно-исследовательских целей используется Франко-Америко-Британская (FAB) классификация острых лейкозов. Классификация подразделяет все острые лейкозы на две подгруппы - острые нелимфобластные лейкозы (составляют около 70% всех острых лейкозов) и острые лимфобластные лейкозы (составляют 30% всех острых лейкозов). Для разграничения различных вариантов острых лейкозов FAB- классификация использует ряд цитологических критериев аспирата костного мозга и мазка периферической крови, а также цитохимические тесты. Кроме того, в настоящее время в клинической практике используется классификация, предложенная в 1995 году Европейской группой по иммунологическому изучению лейкозов (EGIL) и основанная на иммунофенотипировании лейкозных клеток.
3. Цитохимические реакции
|
4. Принципы лечения больных лейкозом
1. Химиотерапия противолейкозными препаратами - курсы и комбинированные схемы лечения (миелосан, винкристин, диэпин и т.д.) - эффективна вне бластного криза.
2. Кортикостероиды (особенно при острых лейкозах), т.к. данные гормоны тормозят пролиферацию кроветворных клеток.
3.Антибиотикотерапия (профилактика инфекционных осложнений).
4. В последнее время активно разрабатываются и внедряются в практику иммунотерапия (интерфероны, фитогемагглютинины, иммунные сыворотки).