За последние полвека создание новых ЛС произвело революцию в практической медицине, превратив ранее фатальные заболевания в рядовые. Одной из причин этих достижений является фундаментальный прогресс в средствах создания и проверки новых лекарств, в значительной степени ускорившийся с внедрением новых технологий и в связи с финансовой поддержкой медицинских исследований со стороны правительства. В большинстве стран на данный момент создание и проверка ЛС регламентируется законодательством и тщательно контролируется правительственными структурами.
На создание и внедрение нового ЛС затрачиваются огромные средства – от 100 до 350 млн долларов и более. Эти расходы включают труд, затраченный на поиск новых перспективных веществ, базовые (доклинические) и клинические испытания и внедрение окончательного вещества-кандидата. Вследствие большой стоимости и высокой степени риска производством новых ЛС занимаются исключительно в фармацевтических лабораториях.
Для того, чтобы пройти все этапы оценки ЛС должно соответствовать основному принципу: при его применении его эффективность должна превышать потенциальную опасность развития побочных эффектов. Однако «клиническое впечатление» об эффективности препарата может быть ложным, вследствие субъективности врача и больного, а также необъективности критериев оценки. Именно поэтому основой доказательной фармакотерапии являются клинические исследования. Клиническое исследование – это любое исследований ЛС, проводимое с участием людей в качестве субъектов, направленное на получение доказательств его безопасности и эффективности, на выявление и подтверждение фармакологического эффекта и нежелательных реакции, изучение фармакокинетики.
Оценка безопасности новых ЛС проводится в 2 этапа:
1. Базовая оценка (доклинический этап) – независимо от источника получения биологически активного вещества исследование заключается в определении его фармакодинамики, фармакокинетики, токсичности и побочных эффектов, безопасности. Для достижения этой цели проводят различные скрининговые тесты в сравнении с эталонным препаратом. Вид и количество тестов зависит от задач исследования. В ходе этих тестов должны быть получены следующие сведения:
· токсичность (острая, хроническая, субхроническая)
· влияние на репродуктивную функцию, эмбриотоксичность и тератогенность
· канцерогенность
· мутагенность
Определяют также некоторые количественные показатели: макс. переносимая доза (макс. доза, которая не вызывает токсические эффекты), LD50 (вызывает гибель 50% животных), мин. летальная доза (мин. доза, которая вызывает гибель животных).
Ограничения этого этапа:
1. Оценка токсичности занимает много времени и является дорогой – в среднем на 1 вещество для этих испытаний необходимо около 41 млн долларов. Сбор и анализ результатов может длиться от 2 до 5 лет.
2. Использование большого количества животных – в последнее время они заменяются культурами тканей и клеток, но эффективность таких испытаний ставится под сомнение.
3. Экстраполяция данных токсикологических испытаний на человека не вполне надежна.
4. Редкие побочные эффекты маловероятно получить раньше, чем на этапе клинических испытаний.
2. Клинический этап– только около 10% новых соединений, дошедших до этого этапа, когда-либо попадут на фармацевтический рынок. Это неотъемлемый этап оценки безопасности вещества, т.к. раньше результаты, полученные на животных автоматически переносились на человека, что снижало полезность таких испытаний. Прошло много времени, пока клинические испытания стали проводиться по общепринятому плану (с наличием опытной и группы сравнения). Известны случаи, когда испытания новых ЛС проводились на пациентах без их согласия, а также на душевнобольных пациентах.
Первой организацией, регулирующей вопросы клинических испытаний ЛС, стала американская FDA. Важнейшим документом, защищающим права участников испытаний, является Хельсинкская Декларация Всемирной Медицинской Ассоциации.
В ходе клинических испытаний решаются 3 основные задачи:
1. Установить, насколько фармакологические эффекты, выявленные у животных, проявляются при применении данного ЛС у человека.
2. Доказать, что применение ЛС оказывает значительное терапевтическое действие.
3. Доказать, что новое ЛС безопасно для применения у людей.
Ограничения:
1. Изменения в ходе течения большинства заболеваний.
2. Наличие сопутствующих заболеваний и факторов риска.
3. Предвзятость врача и пациента – обычно устраняется при проведении слепого метода испытаний (больной не знает, что ему вводят) и двойного слепого метода (не знает ни наблюдатель, ни испытуемый, коды, идентифицирующие определенные ЛС, определяет независимый участник).
В результате всех испытаний для каждого нового ЛС определяются показатели, на основе которых упрощается оценка из безопасности:
Терапевтический индекс – это отношение между токсической и эффективной дозами лекарства, которые вызывают появление полумаксимального эффекта: ТИ = TD50/ED50. Чем больше величина терапевтического индекса, тем более безопасно ЛС.
Терапевтическая широта (терапевтическое окно) – это диапазон доз между минимальной терапевтической и минимальной токсической. Он наиболее точно позволяет охарактеризовать безопасность ЛС, т.к., используя его, можно учитывать степень нарастания нежелательных эффектов на кривой «доза-эффект».
Фактор надежной безопасности - это отношение минимальной токсической дозы к максимальной эффективной (ФНБ = TD1/ED99), показывает, во сколько раз может быть превышена терапевтическая доза лекарства без риска развития интоксикации (нежелательных эффектов).
Терапевтический коридор - это диапазон эффективных концентраций лекарственного вещества в крови, которые необходимо создать и поддерживать в организме, чтобы обеспечить достижение желаемого терапевтического действия.