Выделение антидепрессивных средств (антидепрессантов) в самостоятельную фармакологическую группу произошло в 1950-х годах с открытием синтетических препаратов ипрониазида и имипрамина, обладающих тимоаналептическим действием. До этого времени в качестве антидепрессантов использовались различные природные опиаты и синтетические амфетамины, которые исчезли из употребления в связи с большим количеством побочных эффектов, бромиды, барбитураты, а также алкалоиды, выделяемые из растений раувольфия, и зверобой, которые в настоящее время отнесены к другим фармакотерапевтическим группам.
Амфетамины применяли у пациентов с выраженной психомоторной заторможенностью, опиаты, бромиды и барбитураты — при ажитированных психических состояниях. Эффективность такой терапии была очень сомнительной.
С начала двадцатого века исследователи экспериментировали с различными веществами, пытаясь синтезировать препарат, облегчающий симптомы депрессии, но все эксперименты заканчивались неудачей. Первый антидепрессант был "открыт" в 1957 году совершенно случайно, когда врачи обратили внимание на действие препарата ипрониазида, который применялся при комплексном лечении туберкулеза. Кроме основного эффекта препарата, был отмечен и побочный, который заключался в необычном повышении настроения у больных туберкулезом. Вскоре этот препарат стали использовать для облегчения симптомов депрессии, тем более, что как средство от туберкулеза, препарат себя не оправдал.
По другой версии действие препарата открыл Натан Клайн, причем его открытие было тоже более чем случайным - он пытался с помощью препарата доказать теорию о месте расположения "эго". Во время психоаналитических сессий, Клайн заметил, что некоторых пациентов, которым он давал препарат, неожиданно перестали волновать проблемы, над которыми они работали. Ипрониазид был выпущен в продажу, но вскоре оказалось, что он увеличивает риск заболевания желтухой, и продажи препарата были прекращены.
В то же время, в Германии Рональдом Куном был открыт имипромин. Кун давал своим пациентам различные препараты, для того, чтобы по их реакции построить глобальную классификацию психических заболеваний, которой немецкие психиатры того времени были буквально одержимы. Как и в предыдущих случаях, препарат был "открыт", когда у пациентов стало повышаться настроение. В отличии от ипрониазида, имипромин все еще входит в список официальных препаратов ВОЗ и до прозака был самым продаваемым антидепрессантом.
Когда были открыты первые антидепрессанты, никто не мог предположить, что всего через несколько десятилетий терапия антидепрессантами практически вытеснит остальные виды в терапии депрессии, а по результатам опроса, проведенным в конце 20 века в США, самым большим открытием прошедшего века будет признана вовсе не теория относительности, и не Интернет, а маленькая капсула Прозака.