Механизм анеуплоидии

§ (собственно) нерасхождение хромосом

§ отставание хромосомы в анафазе

§ предделение (преждевременное разделение хроматид)

Варианты сегрегации гомологичных хромосом в анафазе I:
- нормальное расхождение, - совместное движение бивалента к одному полюсу ("истинное нерасхождение"),
- случайная ориентация унивалентов и их независимое движение к одному полюсу ("ахиазматическое нерасхождение"),
- преждевременное разделение сестринских хроматид и их случайная комбинация.

Нерасхождение сестринских хроматид во втором делении мейоза обусловлено их неспособностью к разделению или движением одиночных хроматид к одному полюсу в анафазе II.

Постзиготически анеуплоидия:

Нерасхождение хромосом при дроблении нормальной диплоидной зиготы.

Сопровождается образованием клона трисомных клеток с удвоенной (материнской или отцовской) хромосомой и моносомной клетки.

Все моносомные клетки, за исключением 45,Х, нежизнеспособны и элиминируются.

§ Нерасхождение хромосом при дроблении трисомной зиготы.

§ Часто приводит к мозаицизму

§ При этом возможна ситуация, когда возникает однородительская дисомия (англ. — uniparental disomy, или upd). В этом случае кариотип представлен нормальным диплоидным числом хромосом, однако одна пара гомологов представлена хромосомами только одного из родителей (только материнскими — updmat или только отцовскими — updpat).

§ Если в кариотипе присутствуют оба гомолога от одного родителя — гетеродисомия, удвоена одна из гомологичных хромосом — изодисомия.

триплоХ - нет фенотипических проявлений

Нерасхождение хромосом:

§ Первичное нерасхождение - аномальная сегрегация хромосом в случае вступления в мейоз нормальной диплоидной клетки.

§ Вторичное нерасхождение - нерасхождение хромосом в гаметогенезе у трисомного субъекта

3 типа первичного:

§ Простое нерасхождение, результатом которого являются гаметы с нуллисомией или дисомией.;

§ Двойное нерасхождение, к которому относят сочетание (комплементацию) двух простых нерасхождений, одно из которых произошло в оогенезе, другое — в сперматогенезе;

§ Последовательное нерасхождение, приводящее к возникновению полисомий, является результатом двух событий нерасхождения одной и той же пары хромосом — сначала в первом, а затем во втором делениях мейоза.

Запаздывание хромосом:

Полное отсутствие или замедленное относительно остальных хромосом движения хромосомы (или хроматиды) в анафазе, обусловленное, как правило, нарушением ее ориентации.

По-видимому, ведущую роль в этом механизме играют: - нарушения микротрубочек веретена деления - нарушения формирования и функций кинетохора — части центромеры, ответственной за прикрепление микротрубочек митотического веретена.

Запаздывающие хромосомы обычно элиминируются или образуют микроядра, что сопровождается моносомией при митотических делениях [Rieder, Salmon, 1998] или приводит к гипогаплоидии при мейотических делениях.

Предделение
— преждевременное разделение центромер

§ Предделение мейотических хромосом (бивалентов), как правило, сопровождается образованием унивалентов.

§ Сегрегация унивалентов к разным полюсам регистрируется как нормальная сегрегация, к одному полюсу – как нерасхождение.

§ Преждевременное разделение сестринских хроматид в первом делении мейоза рассматривается как один из механизмов аномальной сегрегации хромосом в оогенезе.

§ Хромосомный набор во втором полярном тельце и ооците в этом случае будет определяться случайной комбинацией одиночных сестринских хроматид.

 

Тетраплоидия - результат одного из двух событий:

Блокирование веретена деления

Диплоидный набор удваивается вследствие нерасхождения сестринских хроматид в анафазе.

 

Эндомитоз - 2 последовательных раунда репликации (эндоредупликация) хромосомной ДНК вследствие незавершенности первого клеточного цикла.

ЧАСТИЧНОЕ Преждевременное Расхождение Хроматид В НОРМЕ:

18, X, 6, 11,12
Реже – 1, 9, 16, хромосомы группы D (13, 14, 15)

 

преждевременное расхождение хромосом -ПРХ – это закономерная реакция генома в ответ на экзогенное либо эндогенное повреждение днк и вероятный элемент генетических программ тканевой дифференцировки, онкогенной трансформации и клеточной гибели.

q ЧАСТИЧНОЕ ПРХ – вероятное следствие генотоксических воздействий и манифестирует последовательно с индукцией хромосомных аберраций.

q ЧАСТИЧНОЕ ПРХ угрожает клетке потерей хромосом, формированием анеуплоидии и связано с риском онкогенной трансформации.

q ПОЛНОЕ ПРХ – вероятное свидетельство повышенной индукции апоптоза в популяции пролиферирующих клеток с нестабильным геномом.

q ПОЛНОЕ ПРХ угрожает полиплоидизацией генома в отсутствии экспрессии p53 дикого типа.

 

Лекция 3(б)

Все наследственные болезни- результат мутаций, т.е. изменений в структуре ДНК, исключение –

эпигенетические болезни– устойчивые, зависящие от пола функциональные изменения ДНК.

Мутации могут быть:

• спонтанные

• индуцированные

• эпигенетические

• передаваться с гаметами

• возникать в соматических клетках эмбриона

 

I. ГЕНОМНЫЕ

• Диплоидный набор 2n=46

• Гаплоидный 1n=23

• Полиплоидия (триплоидия 3n=69; тетраплоидия 4n=92)

• Анеуплоидия (трисомия 2n=47; моносомия 2n=45

II. ХРОМОСОМНЫЕ (делеции, дупликации, инсерции инверсии, транслокации)

III ГЕННЫЕ

• Точечные (сайтовые) мутации (нейтральные –SNP,нонсенс, миссенс

• Внутригенные перестройки (делеции, дупликации, инверсии, инсерции)

• Динамические мутации

• Перемещение мобильных элементов(Alu -300-500по х100 000 Line( 6 500по х 50 000