Лекция 1 Генетика - наука о наследственности и изменчивости

Лекция 1

Генетика - наука о наследственности и изменчивости

Медицинская генетика (МГ) - наука о роли наследственности в патологии человека, закономерностях передачи наследственных болезней, их диагностике, лечении, профилактике.

 

Клиническая генетика - прикладная МГ, направленная на применение достижений генетики и МГ для решения клинических проблем пациентов и их семей.

НБ - часть наследственной изменчивости (НИ)

• Мутации - причины всех НБ

• Генетический груз (ГГ) -НИ в популяции, приводящая к появлению менее приспособленных особей, подлежащих естественному отбору

- Мутационный груз - 1 мутация на 106гамет

- Сегрегационный груз - из поколения в поколение

- Субституционный груз - эффект при изменении условий среды

• Генетический мониторинг (С.Н.Давиденков)- контроль за уровнем ГГ, частотой сторожевых фенотипов

- Раннее выявление новых мутаций

- Генетическое консультирование семей с НБ

- Создание условий непроявления генных мутаций

Классификация генетических болезней

I. Генетическая:

• Генные НБ (моногенные, полигенные)

• Мультифакториальные НБ (болезни с наследственной предрасположенностью)

• Хромосомные НБ

• Генетические болезни соматических клеток

• Митохондриальные болезни

• Эпигенетические болезни (болезни импринтинга)

• Болезни экспансии (динамические мутации)

• II По типу наследования : III По клиническому проявлению:

• Аутосомно-доминантные Классификация по органно-

• Аутосомно-рецессивные системному принципу:

• Сцепленные с полом нервные, мышечные, глазные,

• Х-сцепленные доминантные болезни опорно-двигательного

• Х-сцепленные рецессивные аппарата, др.

• У- сцепленные

• Нетрадиционного типа наследования

IV По патогенезу :

• Нарушения обмена веществ (1)

• Аномалии морфогенеза (2)

• Комбинированные (1) и (2)

Семиотика - раздел медицинской генетики, изучающий симптомы наследственных болезней, вызванных взаимодействием наследственных и средовых факторов.

1. Особенности клинических проявлений

2. Принципы клинической диагностики

3. Синдромы НБ

4. Клинико-генеалогический метод

Клинические проявления НБ

• семейный характер

• хроническое, рецидивирующее течение

• резистентность к лекарственной терапии

• специфические «маркерные» симптомы

системные поражения органов и тканей

Клинический полиморфизм (КП)

• первичный КП - многообразие проявления признаков НБ связанных с первичным дефектом,

• вторичный КП - осложнения вследствие первичного дефекта

• пенетрантность - частота признака среди больных

• экспрессивность - выраженность клинического признака

Генетический полиморфизм - молекулярная основа КП

• разные мутации одного гена - разная клиника, разные заболевания

мутации разных генов - одно заболевание

Цели клинического осмотра:

• Поставить точный диагноз

• Установить природу заболевания

• Направить на дополнительные лабораторные исследования

В процессе осмотра обращать внимание на:

• Врожденные пороки развития

• Антропометрические данные

Врожденные анатомические вариации

 

Генеалогический анализ –метод родословных

• Установление наследственного характера признака

• Выяснение типа передачи НБ

• Анализ пенетрантности и экспрессивности признака

• Сцепление признака с генетическими и молекулярными маркерами

• Медико-генетическое консультирование

 

Пробанд - больной или его родственник,

с которого начинается составление родословной.

 

Аутосомно-доминантный (ахондроплазия, синдром Марфана, нейрофиброматоз, миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона) – популяционная частота - 0,5-1,0%

• Прослеживается в родословных только по вертикали

• Соотношение больных и здоровых детей 1:1

• Здоровые дети от больных родителей имеют здоровое потомство

• Соотношение больных мальчиков и девочек одинаково

• Пациенты независимо от пола одинаково часто передают

болезнь

• У гомозигот болезнь нередко летальна

Болезнь - часто результат спонтанных мутаций

Аутосомно-рецессивный (муковисцидоз, ФКУ, СМА,

АГС, мукополисахаридозы) - популяционная частота - 0,25%

• Родители клинически здоровы

• Соотношение больных и здоровых детей 1:3

• Если больны оба супруга – дети всегда больные

• Оба пола поражаются одинаково часто

• Не исключено кровное родство супругов

• В браке больного и носителя рождается 50% больных,

больного и здорового –рождаются только здоровые

Доминантное наследование (болезнь Ретта, витамин D резистентный рахит)

• Поражаются мальчики в 2 раза чаще, чем девочки

• Женщины болеют менее тяжело, передают болезнь 50% сыновьям и 50% дочерям

Больные мужчины передают болезнь всем дочерям

 

Рецессивное наследование (миодистрофия Дюшенна, гемофилии, синдромы Мартина-Белла, Леш-Нихана, Хантера)

• Болеют только мальчики,

• 2/3 случаев наследуются от матерей-носительниц, 1/3 - спонтанных

• Сестры больных братьев в 50% - носители мутации

Здоровые мужчины не передают заболевание

Y-сцепленные (нарушения сперматогенеза, рост тела, конечностей, зубов)

Митохондриальные болезни (атрофия зрительного нерва Лебера, кардиомиопатии, миоклоническая эпилипсия, митохондриальная миопатия, прогрессирующая офтальмоплегия)

• Болезнь передается только по материнской линии

• Болеют мальчики и девочки

Больные мужчины не передают болезнь потомству
Импринтинг - дифференциальная экспрессия генов или проявление мутации в зависимости от их родительского происхождения

Число импринтированных генов - 200-500

В настоящее время известно 10 наследственных синдромов, связанных с импринтингом (Прадера-Вилли или Ангельмана; Видемана-Беквита; Рассела-Сильвера; синдромы однородительских дисомий)

Импринтингу отводят важную роль в онкогенезе.

 

Лекция 2

Репликация –удвоение нити ДНК

Транскрипция- синтез РНК на матрице ДНК

Трансляция – синтез белка на матрице РНК

 

1. Геном –весь наследственный аппарат клетки, её

ДНК

2 .Секвенирование ДНК – выяснение нуклеотидной

последовательности цепочки ДНК

3. Картирование - определение положения гена по отношению

к другим генам - генетическое

к другим ДНК последовательностям - молекулярное

(позиционное)

к рисунку дифференциальной окраске - хромосомное

 

4. Идентификация гена – установление наличия гена в

библиотеке кДНК, его картирование, выделение в чистом

виде, клонирование вне организма

 

Длина молекулы ДНК в каждой клетке 1,5-1,7м

Просеквенировано – 99% эухроматина

Несеквенировано - 10% (9%- гетерохроматина)

Число нуклеотидов в гаплоидном наборе :

всего - 3. 164.7 х 10 6

в эухроматине – 2.900 х 10 6

в гетерохроматине – 0.3 х 10 6

Допустимая частота ошибок 1 х 10 4

 

Транскрибируемая часть - 28-30% ДНК

до РНК - 23 - 25%

до белка - 5%

 

Отвечает за синтез белка - 1,2% всей ДНК

«Факультативная » ДНК

LTR, SINE, LINE, Transposones - 50%

короткие повторы (мини- и микро

сателлитная ДНК) - 3%

 

Повторяющиеся последовательности -

45- 50% всей ДНК

 

ВСЕГО – около 22 000 генов

Идентифицировано в библиотеке кДНК - 20 000

Картировано на хромосомах (31. 08. 07) - 10 432

Идентифицированы и исследованы на

наличие мутаций ( 2003г.) - 1 485

По хромосомам:

хромосома 1 - 3 141

хромосома 21 - 225

хромосома 22 - 525

Х- хромосома - 1 098

 

Классификация генов

I.РНК-гены (тРНК, рРНК, яРНК, иРНК)

II.Белок-синтезирующие гены

Гены домашнего хозяйства

Гены специальных функций

III Регуляторные гены (факторы транскрипции)

PAX1-9;HOX 1-35; SOX 1-10; SRY, др.

IV Митохондриальные гены (около 30)

• ГЕНОМ- весь наследственный аппарат клетки, её ДНК

ГЕНОМИКА– наука о структурно-функциональной организации генома, о взаимодействии генов и их продуктов в процессах онтогенеза в норме и в патологии

 

Лекция 3(а)

§ В основе хромосомных болезней и болезней соматических клеток человека лежат численные и структурные изменения в эволюционно сложившейся системе – хромосомном наборе.

К хромосомным болезням относят формы врожденной патологии, которые в качестве генетической основы имеют отклонения от нормального содержания в клетках организма количества хромосомного материала, а фенотипически выражаются множественными врожденными пороками развития.

Наследственные болезни –

часть наследственной изменчивости, обусловленная мутациями

Причиной всех наследственных болезней являются мутации.

 

§ Врожденные аномалии (дефекты) – любая структурная или функциональная аномалия (регистрируется у новорожденного или позже).

§ Врожденные пороки("БАРы" – большие аномалии развития) – морфологические дефекты (органа, части органа, многих органов), приводящий к нарушению функции (…).

Врожденные морфогенетические варианты развития ("МАРы" – малые аномалии развития) – аномалии развития, не нарушающие функции органа, не подвергаются внутриутробному отбору

в некоторых случаях врожденные аномалии могут являться фенокопией мутаций.

Вся патология, обусловленная наследственными факторами, объединяется в медицинской генетике понятием "генетический груз".

Генетический груз – это часть наследственной изменчивости популяции, определяющая появление менее приспособленных особей, подпадающих под избирательное действие естественного отбора

§ Мутационный генетический груз, обусловленный возникающими de novo мутациями (генными, хромосомными и геномными);

§ сегрегационныйгенетический груз - наследуемые мутации (генные и хромосомные);

субституционный генетический груз – проявляется при условиях, изменяющих адаптивную ценность аллели с положительной на отрицательную

§ Хромосомные болезни

– геномные мутации (возникают de novo в гаметогенезе или раннем эмбриогенезе)

– несбалансированне хромосомные мутации (унаследованы от родителей или возникают de novo)

Генные болезни – генные мутации (унаследованы от родителей или возникают de novo)

Любые отклонения от модального числа (2n=46) являются численными аномалиями — гетероплоидией.

Геномные мутации могут затрагивать весь геном или отдельные хромосомы.

Изменения числа хромосом могут быть либо кратными гаплоидному набору, либо некратными ему.

Полиплоидия - изменения числа хромосом, кратные гаплоидному набору: Триплоидия, тетраплоидия

Изменения числа хромосом на уровне гаплоидного генома ограничиваются триплоидией (3n=69).

 

Лишние 23 хромосомы могут иметь отцовское или материнское происхождение.

Кариотип 69,XYY летален, триплоидия 69,XXX и 69,XXY вполне совместима с внутриутробным развитием и живорождением.

Механизмы возниновения триплоидий:

Нарушения оплодотворения:

§ Диандрия (2 отцовских гаплоидных генома + 1 материнский) ех. частичный пузырный занос

Дигиния (2 материнских гаплоидных генома + 1 отцовский).

Анеуплоидия (анеусомия)

- изменения числа отдельных хромосом, некратные гаплоидному набору

трисомия (2n+1=47)- наличие дополнительной гомологичной хромосомы .

 

Известны случаи множественных трисомий, которые обусловлены сочетанием трисомий по двум или трем разным хромосомам (2n+1+1=48 или 2n+1+1+1=49).

 

Крайне редкая для аутосом форма анеуплоидии – полисомия, то есть увеличение числа в пределах одной пары гомологичных хромосом

.

Полисомия характерна для системы половых хромосом (трисомия Х-хромосом - 47,ХХХ, тетрасомия – 48,ХХХХ, пентасомия - 49,ХХХХХ; дисомия Y-хромосомы – 47,XYY).

 

§ Моносомия(2n–1=45) — отсутствие одной из гомологичных хромосом;

§ Нуллисомия (2n–2=44) — отсутствие обеих гомологичных хромосом. Отсутствие двух гомологов обычно приводит к гибели соматических клеток, поэтому нуллисомия при стандартном кариотипировании практически не встречается. Однако, гипогаплоидия, обусловленная утратой одной из хромосом набора (n–1=22) - относительно часто регистрируется при анализе хромосомного набора зрелых сперматозоидов и неоплодотворенных ооцитов в метафазе второго мейотического деления.

§ Моносомия по любой из аутосом, как и нуллисомия Х (кариотип 45,Y), являются летальными, поэтому их обнаружение на метафазных пластинках обычно связано с погрешностями при приготовлении препаратов.

§ В клинической цитогенетике описаны случаи сочетания моносомии (исключительно моносомии Х-хромосомы) с трисомией по какой-либо из аутосом, при этом общее число хромосом в наборе соответствует диплоидному (2n–1+1=46).

§ Если геномная мутация присутствует во всех клетках зародыша, её называют истинной или полной формой.

§ Присутствие на хромосомных препаратах клеточных клонов от разных зародышей (например, с наборами гоносом ХХ и ХY) позволяет заподозрить наличие химеризма (chi).

§ Если геномная мутация определяется только в отдельных клетках одного организма, возникшего из одной зиготы, говорят о мозаицизме хромосом, или мозаичной форме гетероплоидии (mos).

Механизм анеуплоидии

§ отставание хромосомы в анафазе § предделение (преждевременное разделение хроматид) Варианты сегрегации гомологичных хромосом в анафазе I: - нормальное расхождение, - совместное движение бивалента к…

Патогенез Насл. бол-ней

• Избыток генетического материала (трисомия) менее драматичен, чем его отсутствие (моносомия) • Нарушения функции генома на уровне ДНК (дисбаланс структурных и регуляторных… II,Генные болезни- дефекты одного гена: природа гена (гены –господа/ гены –рабы) функция гена (место в генной сети),…

Скринирование беременных

Ÿ Ультразвуковой скрининг (3-х кратный для каждой беременной, Ÿ Цитогенетический скрининг,

Воротниковое пространство

Носовые косточки

 ХГЧ; РАРР-А; Выявляемость хромосомной патологии- 94% Лекция 5

Механизм действия тератогена

2.Структуры и функции клеточных мембран (высокомолекулярные тератогены, антисыворотки) 3.Внеклеточного матрикса (мукополисахариды, сиаловые кислоты- вит.А,… 4.Микроокружения плода - состояние децидуальной ткани, фетоплацентарная недостаточность, амниотические тяжи и пр.

Фазы детоксикации

Несинтетические реакции (пролекарство – лекарство) Оксидазы со смешанной функцией