Пухлини виникають у різних тканинах організму без видимих причин, переважно в місцях розвитку хронічного патологічного процесу, що, мабуть, зумовлене зміною біологічних властивостей клітин. У виникненні тканинного переродження відіграють важливу роль метаболічні порушення та посилення клітинної проліферації.
Незважаючи на численні догадки, гіпотези і теорії про сутність цієї своєрідної патології організму, точних причин виникнення пухлин остаточно не встановлено. Здебільшого посилаються на умови, що сприяють їх розвитку. Тому варто зупинитись на деяких теоріях, які наближають нас до з’ясування причин новоутворень.
Згідно з фізико-хімічною теорією хронічного подразнення (Віхров Р., 1867), причиною багатьох пухлин, особливо ракових, є хронічний вплив на тканини організму фізико-хімічних подразників – механічних, хімічних, сонячної радіації, іонізуючого опромінення.
Підтвердженням цієї теорії є так званий «професійний рак» у людей і тварин: рак шкіри, що часто зустрічається у рентгенологів та працівників парафінової промисловості, рак легень у робітників на кобальтових копальнях; рак шкіри у волів навколо рогів на місці прикріплення шнурка, рак куточків рота у коней як наслідок травматизації вудилами. Про це свідчить також перетворення (за тривалої дії подразників) виразки шлунка і шкіри у ракове новоутворення, розвиток раку легень на фоні хронічної пневмонії та ін. Практичне значення цієї теорії полягає в тому, що вона дає можливість профілактувати виникнення деяких пухлин, однак не розкриває механізмів перетворення нормальних клітин у пухлинні, а також розвиток ракових новоутворень, не пов’язаних з подразненням чи хронічним запаленням.
Вчені розглядають три групи канцерогенних факторів: хімічні, фізичні та біологічні, а сам процес утворення і розвитку пухлин під впливом канцерогенних чинників називають канцерогенезом.
Хімічними канцерогенами є сполуки, які після проникнення в організм зумовлюють пухлинний (злоякісний) ріст. На сьогодні відомо більше 500 хімічних канцерогенів, більшість з яких належать до поліциклічних ароматичних вуглеводнів, ароматичних амінів, нітрозосполук, алкалоїдів, токсинів, солей. Різні за своєю хімічною природою, в організмі тварин і людини вони зазнають метаболічної активації, внаслідок чого утворюються продукти, які зв’язуються зі структурою ДНК.
Фізичний канцерогенез виникає під впливом різних видів опромінення (ультрафіолетового, рентгенівського, α-частинками, протонами, нейтронами та ін.). Основним канцерогенним компонентом сонячної радіації є промені з довжиною хвилі 200–334 нм. Канцерогенний ефект ультрафіолетової радіації залежить від дози та тривалості опромінення і підсилюється фотосенсибілізувальними речовинами. Джерелами іонізуючої радіації є природні та штучні радіоактивні елементи, ядерні реактори, різні прискорювачі заряджених частинок, рентгенівські трубки тощо.
Актуальність проблеми радіації у виникненні і розвитку пухлин зросла у зв’язку з аварією на Чорнобильській АЕС, ядерними випробуваннями, захороненням радіоактивних відходів тощо. За небезпечних радіаційних ситуацій утворюється понад 200 радіонуклідів 36-ти хімічних елементів. Вони можуть викликати радіаційні ураження як при зовнішньому опроміненні організму, так і за потрапляння всередину.
Треба зауважити, що пухлини шкіри та кісток виникають при місцевому, а лейкози і гормональні пухлини – тотальному опроміненні. Канцерогенний ефект іонізуючого опромінення визначається радіочутливістю опромінених тканин та активністю клітинного поділу (пряма залежність).
Молекулярні механізми фізичного канцерогенезу ще не до кінця з’ясовані. Вважається, що радіація уражає молекули ДНК, внаслідок чого виникає соматична мутація.
До біологічних чинників канцерогенезу належать онкогенні віруси, здатні перетворювати нормальну клітину в пухлинну, а також деякі паразити та плісеневі гриби (доведена роль токсину гриба Aspergillus flavus в етіології раку печінки), що дало поштовх до висунення окремих теорій виникнення та розвитку пухлин.
Вірусна та вірусо-генетична теорії пояснюють утворення пухлин дією онкогенних вірусів. Таку думку вперше висловили A.Borrel і F.Bosc (1903). Помітивши, що при деяких вірусних захворюваннях (віспа овець та ін.) відбувається посилена проліферація клітин, автори звернули увагу на подібність таких патологічних процесів з епітеліомами.
Більшість дослідників у той час підтримували класичні уявлення про роль пухлинних вірусів і вважали їх інфекційними агентами, які спонукають клітини до необмеженого і нерегульованого розмноження. Проте в 1945 р. Л.О.Зільбер представив іншу концепцію взаємодії онкогенних вірусів з клітинами: 1) віруси спадково перетворюють нормальну клітину в пухлинну; 2) не відіграють ролі в подальшому розмноженні трансформованих клітин; 3) їхня дія принципово відрізняється від інфеційної.
До онкогенних належать віруси, здатні перетворювати нормальну клітину в пухлинну. На сьогоднішній день відомо біля 200 вірусів, які викликають пухлини. Але вони не можуть розглядатися як єдина універсальна причина пухлин. Це лише один із можливих етіологічних факторів канцерогенезу поряд із спонтанним та індукованим мутагенезом, викликаним такими чинниками, як хімічні канцерогени і радіація.
Теорія ембріональних зачатків(Конгейм Ю., 1878) пояснює походження пухлин розростанням невитрачених під час ембріонального розвитку зародкових зачатків. У той час як інші клітини ембріонального організму шляхом поділу поступово перетворюються в нормальні тканини й органи, окремі їх групи у певних зачатках залишаються в стані спокою (“дрімаючому”) і не розвиваються. Це можуть бути продуковані надлишково, залишені невитраченими під час ембріонального розвитку, виключені із нормального зв’язку чи «блукаючі» зародкові зачатки, що знаходяться серед гістологічно споріднених їм тканин або ж переміщуються в чужі (дистопія).
За цією теорією, пухлини виникають і розвиваються з ембріонально змінених тканин при дії на них провокуючих факторів, а також недостатньої диференціації живих тканин. Коли зародок досягає свого повного розвитку, відщеплені ембріональні зачатки можуть залишатися абсолютно латентними і нічим себе не проявляти, хоч і зберігають у собі в потенціальному вигляді всю невитрачену енергію росту, яка може проявитися в будь-який момент під впливом певних бластомогенних факторів. Тоді вони починають розмножуватися та утворювати молоді ембріональні чи недиференційовані клітини, які й формують пухлину.
Дизонтогенетичне походження мають багато пухлин, зокрема тератоми, деякі ангіоми, ліпоми, аденоми, фіброми тощо. Однак теорія Конгейма не пояснює усіх явищ, що спостерігаються в пухлинах, особливо злоякісних. Вона спрощує процес утворення пухлинних клітин і не підтверджується експериментально.
Паразитарна теорія ґрунтується на виявленні пухлин у деяких тварин із паразитарними хворобами (рак печінки у рогатої худоби при фасціольозі, у собак і котів – при епісторхозі та ін.). Етіологічна роль гельмінтів зводиться до хронічного подразнення тканин. Водночас, вплив продуктів життєдіяльності гельмінтів може також послужити причинним фактором мутацій. Але ж названі гельмінтози зустрічаються на практиці часто, а випадки пухлинного росту при них – поодинокі. Крім того, ці дані здебільшого не підтверджуються в експерименті і просто доповнюють теорію подразнення Вірхова.
Генетична теорія(генетичної детермінації) (Huxley J., 1951, 1958) пояснює явну генетичну залежність виникнення пухлин, але у більшості випадків детермінується тільки схильність до їх виникнення. На доказ реальності генетичної теорії окремі автори висловлюються на користь абсолютного успадкування раку; інші, аналізуючи дані захворюваності на рак людей і тварин, пов’язаних родовою близькістю, не поділяють цієї точки зору. Та все ж, слід визнати, що спадковість відіграє певну роль як при виникненні пухлин, так і їх локалізації. Але роль спадкових факторів надзвичайно неоднорідна для різних проявів злоякісного росту. Вони зумовлюють відому схильність до певних пухлин у тварин різних видів. Отже, для того щоб виникла пухлина, потрібна взаємодія на організм цілої низки різноманітних і складних як внутрішніх, так і зовнішніх канцерогенних впливів.
В етіології пухлин мають значення функціональні порушення нервової та ендокринної систем організму (Борисевич В.Б., 1988). Вони здебільшого поєднуються з певними головними і додатковими (сприятливими) факторами онкологічних захворювань. Підтвердженням цього є часті ракові ураження молочної залози у сук, очей у корів. До того ж, під час старіння організму зазначені порушення поглиблюються, що також сприяє виникненню новоутворень.
У виникненні і розвитку новоутворень гормональний фактор може мати вирішальне значення. Це перш за все стосується пухлин молочної залози. Доведено, що тривале введення естрогенів призводить до розвитку злоякісних новоутворень молочної залози. Тому кастрація хворих тварин призупиняє пухлинний ріст.
Біохімічна теорія ставить за мету не стільки показати певну етіологічну роль різних за своєю хімічною природою канцерогенів, скільки, розкриваючи механізми канцерогенезу, по-суті, доповнити всі інші теорії і бути їхньою безпосередньою складовою в патогенетичному аспекті.
Вважають, що канцерогенез є, принаймні, двостадійним. Протягом першої стадії канцероген (хімічний, променевий, вірусний) взаємодіє з нуклеїновими кислотами, зумовлюючи насамперед пошкодження генетичного характеру як на рівні мутацій, так і хромосомних перебудов. Канцерогени утворюють ковалентні зв’язки з певними групами пуринових і піримідинових основ молекул ДНК. Крім ковалентних, можуть виникати зв’язки з вільними радикалами, здатними реагувати з усіма макромолекулами клітин. Відбуваються також реакції алкілування атомів відповідних основ нуклеотидів, тобто включення алкілу в молекулу органічної сполуки.
Практичне значення цієї теорії полягає в тому, що вона дає можливість, керуючись аналізом механізмів канцерогенезу, лікувати онкологічно хворих людей і тварин як шляхом хіміотерапії, так і в поєднанні її з оперативним та іншими методами, а також здійснювати діагностичні й профілактичні заходи, особливо щодо запобігання рецидивів.
Поліетіологічна теорія об’єднала всі наведені раніше. Суть її зводиться до того, що універсальної причини пухлинного росту не існує і бути не може. Будь-які фактори – фізичні, хімічні, біологічні – впливаючи на генетичний апарат нормальної клітини, викликають мутацію і перетворюють її в пухлинну.
Таким чином, пухлини дуже неоднорідні за своїм походженням, а окремі теорії їх виникнення, які ще в недавньому минулому здавалися несумісними, тепер все більше переконують, що різні групи канцерогенних агентів (хімічні, фізичні, вірусні) не виключають, а навпаки, взаємно доповнюють один одного.
Всі канцерогени мають подібні основні ознаки, а інколи спостерігається суттєва їх схожість (Балаж А., 1987), а саме:
1. Дія всіх трьох типів канцерогенних агентів найбільш різко проявляється у вигляді інтенсивної проліферації клітин.
2. Точка прикладання дії всіх канцерогенів – ДНК чи ДНК-білкові зв’язки в хромосомах.
3. Після введення експериментальним тваринам клітин, трансформованих in vitro одним із канцерогенних агентів, можна отримати перещеплені пухлини.
Морфогенез новоутворень складний і поки що недостатньо вивчений, хоча основні механізми пухлинного росту розшифровано. Умовно його можна поділити на два періоди: латентний (передпухлинний), коли морфологічних ознак новоутворення ще не видно, і період клінічного прояву.
Весь хід онкогенезу можна, в основному, відобразити такою послідовністю етапних перетворень:
1) мутагенез –зміни на епігеномному рівні, коли виникають нові клітини без гена-репресора;
2) цитогенез – розмноження пухлинотвірних клітин і формування первинного осередку (вузла);
3) власне морфогенез – формування самої пухлини та початок її функціонування (клінічного прояву).
У злоякісному рості також умовно виділяють три етапи: трансформації, промоції і прогресії. На першому етапі нормальна клітина трансформується в пухлинну. Відомо, що хімічні та фізичні чинники не завжди можуть спричинювати трансформацію клітини самостійно. Найчастіше це відбувається через активізацію вірусного канцерогенезу. Тобто, який би канцерогенний чинник не діяв на тканину, він зумовлює трансформацію лише через активізацію вірусного протоонкогена, перетворюючи його на онкоген. Разом з тим, не всі трансформовані клітини відразу починають ділитися. У багатьох випадках необхідний додатковий стимулювальний вплив канцерогенів на трансформовані клітини для активізації поділу та утворення пухлинного вузла.
На етапі промоції відбувається розмноження трансформованих клітин; створюється пухлинний фенотип і посилюється проліферативна його здатність. На третьому етапі (прогресії) відбуваються прогресуючі кількісні та якісні зміни пухлинної тканини, притаманні цій пухлині, з анаплазією та метаплазією біохімічного, морфологічного, імунобіологічного та функціонального характеру.
Весь ареал апозиційних змін, які відображають різні стадії морфогенезу пухлин, утворюють пухлинне поле, на якому виникає багато точок росту. Вони зливаються в один вузол або утворюють численні проліферати з окремими пухлинами. Утворення таких вогнищ здійснюється не одночасно, а шляхом стадійної пухлинної трансформації.
Стадія передпухлинних процесів. За сучасними поглядами, розвитку більшості пухлин передують передпухлинні процеси – гіперплазія, тобто збільшення кількості структурних елементів тканин внаслідок надлишкового їх утворення, та дисплазія – розвиток змін у клітинах паренхіми і строми. Для гіперпластичного процесу характерними ознаками є посилена регенерація і прискорений поділ клітин, а для дисплазії – поява ознак клітинної атипії в паренхімі клітин та зміни в екстрацелюлярному матриксі строми.
З клінічної точки зору, передпухлинним вважається будь-який патологічний процес, що перейшов у пухлину, зокрема дифузні зміни органа (атрофія, дистрофія, гіперплазія, дисплазія), які порушують його функцію. Ці зміни мають деякі особливості, котрі відрізняють їх від запально-регенеративних процесів: несприятливі умови живлення і кровозабезпечення, що призводить до кисневого голодування клітин, порушення лімфообігу та іннервації тощо. Вважають, що саме ці зміни полегшують перетворення (малігнізацію) тканин. Вони характеризуються постійністю симптомів, стійкістю щодо консервативного лікування і рецидивністю – після оперативного.
Стадія неінвазивної пухлини характеризується розмноженням пухлинних клітин і формуванням вузла. Вони функціонують за рахунок дифузії поживних речовин з прилеглих тканин, але не проростають у них. Тривалість перебігу цієї стадії може досягти 10 років і більше.
У пухлинному морфогенезі злоякісних пухлин виділяють внутрішньопухлинний ангіогенез, у зв’язку з чим розрізняють дві фази росту. Перша – аваскулярна: за рахунок живлення з навколишнього мікросередовища пухлинні клітини проліферують і можуть утворювати осередки діаметром кілька міліметрів. Для подальшого росту їм потрібна судинна сітка. Незалежно від тканинного походження пухлини продукують антиогенін – специфічну білкову речовину, яка стимулює утворення і ріст капілярів. Друга фаза – васкулярна, характеризується утворенням кровоносних капілярів у самій пухлині за рахунок судин, розташованих у мікрооточенні пухлинного осередку (вузлика). Водночас цей процес сприяє поширенню (інвазії) пухлинних клітин уздовж новоутворених капілярів.
Стадія інвазивної пухлини характеризується появою інфільтруючого росту. У пухлинному вузлі з’являється строма, судинна сітка; у прилеглі тканини проростають пухлинні клітини.
Як тільки діаметр пухлини сягає 1 см, а маса приблизно 109 клітин, створюються передумови для початку метастатичного процесу – завершальна стадія морфогенезу злоякісних пухлин. Вона включає: а) формування метастатичного пухлинного субклону; б) інвазію пухлинних клітин у просвіт судини; в) циркуляцію пухлинного ембола в судинах (кровоносних, лімфатичних); г) осідання його на новому місці та формування вторинної пухлини. При метастазуванні виживають тільки 1% агресивних клітин (крім лейкозних), здатних утворювати нові пухлинні осередки.