Наслідком підписання Переяславської угоди стало входження Московії у пряме військове зіткнення з Польщею. І вже навесні 1654 р. розпочалася московсько-польська війна. Епіцентр дії царської армії перебував у Білорусі — уздовж смоленського прикордоння. Воєнна кампанія на той час була успішною: вже восени було взято Полоцьк, Вітебськ і Смоленськ. Московським військам активно допомагали козаки (18 тис.) на чолі з наказним гетьманом Іваном Золотаренком, якому в липні 1654 р вдалося захопити Бихівський, Кричівський і Могилівський повіти. Перезимувавши, влітку 1655 р. він іде на північ Білорусі. Козацьке військо здобуває Свислоч, Мінськ, а спільно з московськими полками — Вільно й Гродно.
За планом бойових дій передбачався одночасний широкомасштабний наступ і на Волинь, якого, однак, Богдан Хмельницький не підтримав, справедливо остерігаючись вразливості свого південного прикордоння. До літа 1654 р. відбувалися локальні сутички між польськими загонами й козаками Наддністрянщини, проте у червні 1654 р. польській дипломатії вдалося досягти укладення «вічного договору» між Кримом і Річчю Посполитою, який було ратифіковано 22 листопада новим ханом Мегмет-Ґіреєм. Договір денонсував віднині невигідну для Криму козацько-татарську угоду й встановлював оборонно-наступальний союз проти Московії та козацької України.
Усвідомлюючи небезпеку удару 30—40-тисячного польського війська з заходу і 30—40-тисячної орди з півдня, гетьман почав добиватися від Московії допомоги й перегляду нею плану дій, що відводив основну роль боротьбі за оволодіння Смоленськом і Білоруссю, однак зазнав невдачі через бюрократичну тяганину. Стратегічну ініціативу було втрачено. У жовтні 1654 р. 30-тисячна армія під проводом польського коронного гетьмана Станіслава Потоцького ввійшла на Брацлавщину, а татарське військо рушило в напрямку Умані. Початок спустошенню Брацлавщини поклало здобуття містечка Буші (нині Вінницької обл.), обложеного наприкінці листопада того ж року Стефаном Чарнецьким. Після того як більшість оборонців полягла, дружина місцевого сотника Зависного підпалила бочку з порохом і висадила в повітря себе, решту оборонців замку й нападників. Близько 70 уцілілих мешканців заховалися в печері над річкою, відмовляючись здатися, і тоді поляки спрямували до схованки воду з потоку. Терени Брацлавщини було спустошено польсько-кримським військом: край перетворився на руїну, татари зруйнували близько 270 міст і сіл та 1000 церков, забрали в неволю близько 200 тис. осіб. Наприкінці 1654 — на початку 1655 р. польські війська здобули 130 міст і містечок між Дністром і Бугом. 10 січня 1655 р. поляки оточили Умань, захистом якої керував вінницький полковник Іван Богун.
У другій половині січня 1655 р. в Україну підійшли полки московського воєводи Василя Шереметьєва та з’єднані козацько-російські сили. 19—22 січня того року в долині р. Багви під Охматовим (нині Жашківський район Черкаської обл.) відбулася генеральна битва, у якій з обох боків полягло до 30 тис. вояків, а багато просто замерзли, бо стояли люті морози (пізніша козацька традиція назве це місце Дрижиполем). І хоча битви не виграла жодна зі сторін, наступ польської коронної армії припинився.
Влітку 1655 р. шведський король Карл Ґустав X використав московську інтервенцію в Білорусь і Литву для окупації балтійського узбережжя, що належало Речі Посполитій. Польська армія масово складала зброю перед шведами, а сам король Ян Казимир мусив відступити до Сілезії. На початку вересня шведське військо взяло Варшаву, а невдовзі — й Краків. Фактичні володарі Великого Князівства Литовського Януш та Боґуслав Радзивілли оголосили про прийняття шведського протекторату. Наприкінці травня 1655 р., за кілька місяців до нападу Карла Ґустава на Польщу, розпочинаються інтенсивні дипломатичні переговори між ним і Богданом Хмельницьким, до яких було залучено й союзників шведського короля: семигородського князя Д’єрдя II Ракоці та бранденбурзького курфюрста Фрідріха-Вільґельма. Згідно з досягнутими домовленостями, козацько-московська армія виступила в похід до Львова, який 29 вересня 1655 р. було взято в облогу. Проте шведський король, трактуючи Хмельницького як простого збройного найманця, висловив власні претензії на Галичину, що змусило гетьмана піти з Західної України. Паралельно почали накопичуватися тертя з Москвою: через вимогу Бутурліна, аби здобуті галицькі міста складали присягу на вірність цареві, бо царські воєводи вважали їх приєднаними «на цареве ім’я»; запровадження козацької адміністрації в Південній Білорусі. За таких обставин, враховуючи непевність ситуації, Богдан Хмельницький вступає у таємні зносини з королем-вигнанцем Яном Казимиром, пропонуючи козацьку допомогу в обмін на відступлення руських територій «включно з Володимиром, Львовом, Ярославом, Перемишлем».
З кінця 1655 р. Московія, налякана успіхами Швеції у Прибалтиці, пішла на зближення з Річчю Посполитою й наприкінці травня наступного року оголосила війну Швеції. Богдан Хмельницький намагався переконати царя у помилковості цього курсу й відрядив для захисту українських інтересів на російсько-польські переговори у Вільні своє посольство, яке, однак, не було допущене. За непевною інформацією, що дійшла до козацьких дипломатів, умови договору нібито повертали Україну Речі Посполитій (чого насправді не передбачалося, як вважає проф. Н. Яковенко). Укладене на початку листопада 1656 р. Віленське перемир’я зафіксувало згоду російської сторони на те, що, коли цар посяде польський трон, козацька Україна залишиться в складі Речі Посполитої. Статус її слід було визначити на переговорах між російськими, польськими і українськими комісарами.
Зважаючи на ситуацію, Богдан Хмельницький розпочав пошук шляхів до створення зі Швецією й Трансільванією антипольської коаліції, та, за можливістю, залучення до неї ще й Волощини, Австрії, Молдови та Криму; поновлюються також переговори з королем Яном Казимиром і султаном. При цьому гетьман пильнував, щоб зазначені володарі в текстах відповідних договорів фіксували визнання західного регіону складовою частиною Української держави. Тоді ж, усупереч московській політиці, 20—тисячний козацький корпус під командою Антона Ждановича вирушає разом із Д’єрдем II Ракоці в похід на Польщу, а зі шведами — на Берестя. Наслідком останнього походу стало звернення до гетьмана шляхти Пінського повіту в червні 1657 р. про прилучення Турово-Пінщини до козацької держави. Дізнавшись на початку 1657 р. від шведського посла Г. Веллінга про визнання Карлом Х незалежності України лише в складі Брацлавського, Київського й Чернігівського воєводств, старшинська рада відхилила пропозицію укладати угоду зі шведами.
Однак жити Богдану Хмельницькому залишалося недовго. Ознаки тяжкої хвороби виявилися на початку 1657 р., тому він у квітні скликав старшинську раду і заповів гетьманську булаву своєму 16-річному синові Юрію, що надавало цьому акту в очах козацтва легітимності. Богдан Хмельницький добився великих успіхів в утвердженні своєї влади. Вже влітку 1654 р. київський митрополит Сильвестр Косов у листі до московського уряду характерезував його як «їхньої країни начальника й володаря». Так само висловився у Москві український посол — полковник Павло Тетеря: Богдан Хмельницький «володів усім один, що накаже, те і всім військом роблять». Зазнало змін і його титулування, яке набуло монаршої форми: «Божою милістю гетьман Військ Запорозьких».
Квітнева 1657 р. Корсунська рада обрала Юрія гетьманом, що відкривало шлях до утвердження володарювання династії Хмельницьких. Проте це не здобуло підтримки в суспільстві, бо Гетьманщина трималася на постаті Великого гетьмана та вузького кола його однодумців, а також частково — з огляду на позицію політичної еліти, яка прагнула домогтися утвердження республікансько-олігархічної форми правління.
Наприкінці липня гетьмана вразив крововилив у мозок, і 6 серпня 1657 р. він помер у Чигирині. Козацький історик початку XVIII ст. Самійло Величко вкладе в уста гетьманського секретаря Самійла Зорки промову, нібито виголошену на похороні: «Помер, полишивши по собі несмертну славу, той добрий вождь наш, завдяки голові якого не тільки ми, його підручні, але й уся Малої Росії Річ Посполита могла жити довгі літа при щасливих успіхах. Помер той, кому разом із вашою милістю панством всюди допомагала всемогутня рука Божа стояти при своїй правді за вольність та свої старожитні права проти братів, але разом з тим ворогів наших польських савроматів».
Заслуга гетьмана перед українською історією полягає в тому, що він зумів об’єднати всі патріотичні сили навколо великої ідеї національного визволення; провадив курс на зміцнення централізації держави; запобігав сепаратизму; намагався запровадити спадковий гетьманат; виявив себе блискучим полководцем; створив боєздатну й добре організовану національну армію; ухвалив військовий статут «Статті про устрій Війська Запорозького»; створив дипломатичну службу, що забезпечила прорив на шляху до визнання козацької України урядами інших країн як суб’єкта міжнародних відносин; виявив себе тонким і дуже вправним дипломатом.