У Московії Петро І (1672—1725) розгорнув активну (то приховану, то явну) боротьбу за підпорядкування гетьманської влади російському урядові. Він стежив за всіма міжнародними контактами Запорожжя й представників старшинської адміністрації Гетьманщини та Слобожанщини, суворо забороняв їм вести будь-які самостійні переговори з іноземними послами. Законодавчо це було затверджено «Коломакськими статтями» (1687 р.), за якими гетьманові Лівобережної України заборонялося позбавляти старшину керівних посад без прямої згоди на це царя, а старшинам не дозволялося обирати гетьмана; українські землі відтепер роздавалися за царськими імунітетними грамотами, заборонялося скасовувати правові акти московського уряду, визначалася потреба в тіснішому об’єднанні України з Росією. 25 квітня 1687 р. на козацькій раді в Коломаку було обрано гетьманом генерального осавула Івана Мазепу (1687—1709).
Південний напрямок політики Петра І та І. Мазепи збігався, бо обидва хотіли ліквідувати татарську загрозу, зміцнити південні кордони, заселити пустки, що виникли внаслідок нападів кримських татар. І. Мазепа був чужинцем на Лівобережній Україні, а Москва могла стати міцним союзником проти соціальних виступів (в цей час — повстання Іваненка — Петренка в Запорозькій Січі за незалежність Київського і Чернігівського воєводств) й інтриг старшини.
Азовсько-дніпровські походи у 1695—1696 рр. московського війська на чолі з Петром І ослабили Кримське ханство і сприяли зменшенню загрози татарських набігів на Україну. Війська І. Мазепи діяли вздовж Дніпра, в результаті чого Османська імперія вимушена була передати фортеці Нижньої Наддніпрянщини від Криму до Росії.
Лівобережжя було економічно стабільною зоною. Ще з 1688—1689 рр. почалися звернення козаків Правобережжя про об’єднання з Лівобережжям, але через «вічний мир» з Польщею Петро І погодився на це лише у 1704 р. На Правобережній України польська влада визнавала козацтво, аби населення швидше колонізувало пустки.
І. Мазепа провадив курс на уникнення втручання царської адміністрації у справи Лівобережної України, а це було можливим за повної довіри Петра І до Мазепи.
На початку XVIII ст. склалася сприятлива міжнародна обстановка для боротьби Російської держави за вихід до Балтійського моря. У 1699 р. зусиллями російської дипломатії було створено Північний союз — антишведську коаліцію в складі Російської держави, Речі Посполитої, Саксонії та Данії. Північна війна розпочалася навесні 1700 р. діями саксонської та данської армій проти Швеції. Росія оголосила війну Швеції 18 серпня 1700 р. після підписання Константинопольського мирного договору з Туреччиною.
У Північній війні Петро І, укладаючи угоду з польським королем Августом ІІ Саксонським (1697—1706, 1709—1723) про спільні дії проти шведського короля Карла ХІІ (1697—1718), пообіцяв поступитися Речі Посполитій кількома містами на Правобережжі й деякими селами Стародубського полку. У Швеції не було кріпацтва, і вона мала найсильнішу армію в Європі. З війни вийшли Данія й Саксонія, знесилені війною. Проте гетьманові доводилося давати козаків Петру І: 12 тис. у Прибалтику, а потім — іще 24 тис. На території України велися бойові дії, зокрема облога 17-тисячним шведським військом Львова у 1703—1704 рр. У середині вересня 1704 р. шведське військо під натиском козацьких загонів та через брак продовольства й фуражу змушене було залишити місто. Українські козаки боролися проти шведських загарбників і на території Білорусі у 1706 р. Козацькі полки — Стародубський, Миргородський, Переяславський, а також полк компанійців дислокувалися в містах Мінську, Слуцьку, Несвіжі, у фортеці Ляховичах.
У грудні 1706 — квітні 1707 р. в Жовкві (поблизу Львова) військова рада за участю Петра І виробила загальний стратегічний план зміцнення кордонів Росії. Всі гарнізони підпорядковувались єдиному командуванню, під керівництвом якого укріплювалися міста. Київ, Ніжин, Чернігів, Переяслав із відомства Малоросійського приказу передавалися до Бєлгородського розряду, а бєлгородського воєводу Дмитра Голіцина царський уряд призначив київським воєводою. Протягом 1706—1708 рр. споруджувалася Печерська фортеця в Києві. Зміцнювалися фортеці також у Переяславі, Ніжині, Стародубі, Чернігові, Полтаві та інших містах України.
У козаків час від часу виникали конфлікти з російською армією, бо там панувала німецька муштра, супротивна натурі вільних козаків. Окрім того, всю здобич після успішної воєнної кампанії у козаків відбирали. До того ж козаки звикли після походу повертатися додому: навесні — сіяти, влітку і восени — збирати врожай, а не воювати постійно, тому мали статус іррегулярного війська у складі російської армії. Це означало другорядність у постачанні припасами. У 1706 р. царський указ підпорядковував гетьмана Олександру Меншикову, а 1707 р. створюється регулярне козацьке військо, яке переводиться на рекрутську систему. І. Мазепа отримує титул князя Священної Римської імперії, але коли гетьман відмовляється від перетворення козаків на солдатів, Петро І б’є Мазепу по щоках, а повне командування в Україні погрожує передати О. Меншикову.
Тим часом у 1708 р. на Смоленщині Карл XII усупереч наміченому плану (похід у напрямку Смоленська — Можайська — Москви) повернув армію на Україну. Таке рішення зумовлювалося тяжким продовольчим становищем шведської армії, а також шведи розраховували на допомогу українського гетьмана І. Мазепи.
Довідавшись про плани Петра І ліквідувати гетьманство та козацький устрій України, гетьман навесні 1705 р. розпочав таємні переговори з союзником Карла ХІІ Станіславом Лещинським. І. Мазепа за перехід до табору Карла ХІІ зміг загітувати лише частину козаків, охочих звільнитися від диктату Москви й здобути ширшу автономію для Гетьманщини. Взимку 1708—1709 рр. армія Росії активізувалася на кордонах Північної України. Карл ХІІ вторгся в межі Слобожанщини, але згодом змушений був відступити. І. Мазепа спробував підняти повстання проти засилля московського уряду. Цар назвав І. Мазепу та його прибічників зрадниками, проголосив анафему й наказав довічно ганьбити бунтівного гетьмана в церквах. Російське військо О. Меншикова підійшло до Батурина, місто було зруйновано й спалено, а його мешканців винищено. У 1708 р. на Січ прибули посланці Петра І та І. Скоропадського з новою грамотою і річним жалуванням запорозькому війську. Але 1 березня 1709 р. отаман запорожців Кость Гордієнко виступив із Січі до Переволочної з тисячним загоном козаків ніби для з’єднання з російськими військами. Однак спільно зі шведськими загонами він діяв проти козацьких гарнізонів у Царичанці, Кобеляках тощо. 27 березня 1709 р. у Великих Будищах Гордієнко склав присягу на вірність Карлу XII. Все це й стало приводом для ліквідації Січі. Укріплення і будівлі Січі було зруйновано, артилерію, бойове спорядження та військову скарбницю вивезено. Частина запорожців втекла і заснувала Нову Січ спочатку на р. Кам’янці, а потім — в Олешках (на території, підвладній у той час Кримському ханству).
Вранці 27 червня 1709 р. під Полтавою стався вирішальний бій між військами Петра І та Карла ХІІ, після якого шведський король і гетьман з рештками розгромленої армії втекли в межі володінь турецького султана. К. Гордієнко забезпечив переправу втікачам у Переволочній.
Від 1708 р. новий гетьман Іван Скоропадський, практично призначений царем (хоча формально й обраний на старшинській раді в Глухові), одразу підпав під особливий нагляд довіреної особи Петра І — боярина Андрія Ізмайлова, котрому таємно наказувалося за найменшого «народного невдоволення» або «чиєї-небудь зради» вводити «великоросійські полки». 1722 р. було видано указ про створення «Першої малоросійської колегії». Її безпосередні функції (нагляд за всією діяльністю гетьмана, генеральних, полкових та сотенних старшин, дозвіл їм видавати розпорядження з управління краєм тощо) як найвищої апеляційної інстанції в регіоні ще більше зміцнили позиції російських сановників. Після смерті І. Скоропадського Петро І заборонив вибори наступного гетьмана. Наказним гетьманом було призначено Павла Полуботка (1722—1723), котрий за свої незалежні погляди невдовзі потрапив до Петропавлівської фортеці, де й помер (1724).
В еміграції група козаків і старшини 5 квітня 1710 р. обрала гетьманом Пилипа Орлика(1710—1714) — прибічника Івана Мазепи. 5 (16) квітня 1710 р. було укладено угоду між гетьманом, старшинами і запорожцями: «Пакти й Конституцію прав і вольностей Війська Запорозького», що складалася з вступу і 16 статей. Документ цей згодом отримав назву «Конституція Пилипа Орлика», над якою працювали також Г. Герци, А. Войнаровський (племінник І. Мазепи), Кость Гордієнко. У вступі подавались причини переходу України під протекторат Швеції. Перша стаття передбачала, що православна Церква переходила в підпорядкування від Московської до Візантійської патріархії; відновлювався попередній кордон Української козацької держави до річок Случа і Сяну; Українська держава ставала самостійною під протекторатом шведського короля, і після війни планувалося зруйнувати фортеці Московії на території Української держави, щоб запорожці мали доступ до промислів; Запорожжю поверталися Трахтемирів, Кодак, Келеберда, Переволочна й землі понад р. Ворсклою; неабияк зростали влада й самостійність гетьмана, генеральної старшини, полковників і значущість козацьких рад; обмежувалися податки та повинності козаків; проголошувався поділ влади на законодавчу й виконавчу. І хоча ці плани не було реально втілено в життя, вони відіграли тоді важливу ролль, бо формували в свідомості багатьох українців ідею, яким саме шляхом за інших обставин міг би піти державотворчий процес в Україні.
Султанська Туреччина, щоб перешкодити зміцненню Російської держави, підтримувала Швецію і навіть спробувала змінити весь хід Північної війни своїм збройним втручанням. 8 листопада 1710 р. Туреччина оголосила війну Росії, мотивувавши причини війни: зведення Російською державою фортець на турецькому кордоні, зосередження великого флоту на Азовському морі, порушення кордону під час переслідування війська Карла XII, перебування російських військ на Правобережній Україні, підвладній Польщі. 22 лютого 1711 р. у Москві було офіційно оголошено маніфест про початок війни проти Туреччини. Стомлену тривалим походом, змучену від спеки, гострої нестачі продовольства та фуражу, 44-тисячну російську армію оточило під с. Станілештами (поблизу Ясс) на правому березі Пруту 127-тисячне турецько-татарське військо. 12 липня 1711 р. поблизу Ясс між Росією і Туреччиною було укладено Прутський мирний договір. Росія повертала Туреччині Азов з прилеглими землями, зобов’язувалася зруйнувати фортеці: Таганрог на Азовському морі, Кам’яний Затон на Дніпрі та Новобогородицьку в гирлі річки Самари. Але про відновлення гетьманської влади не згадувалося.
В перші місяці правління імператора Петра ІІ (1727—1730) — онука Петра І, сина царевича Олексія Петровича й принцеси Софії Шарлоти Бланкенбурзької-Вольфенбюттельської, — влада фактично перебувала в руках князя О. Меншикова і Верховної таємної ради. У зв’язку з ускладненням зовнішньополітичного становища Російської імперії (загострення відносин з Туреччиною) царський уряд намагався залучити на свій бік козацьку старшину, скасував Малоросійську колегію та дозволив обрання нового гетьмана у 1727 р. Після падіння та заслання О. Меншикова імператор проголосив себе руйнівником дідових перетворень. Гетьманом став відомий на Лівобережжі миргородський полковник 70-річний Данило Апостол. Гетьманщину не розглядали як самостійний суб’єкт, а національні органи влади фактично позбавлялися номінальних функцій, бо майже цілковито підмінялися російськими установами чи окремими сановниками.
У 30-х рр. ХVІІІ ст. відносини Росії з Османською імперією знову загострилися. Протягом 1731—1733 рр. було споруджено Українську лінію, що пролягала від Дніпра вздовж річок Орелі, Берестової та Береки до Сіверського Дінця загальною довжиною 285 верст. На лінії побудували 16 фортець і 49 редутів. Воєнні дії розпочали восени 1735 р. Донська та Дніпровська армії, яким ставилося завдання оволодіти Азовом і закріпитися в Криму. До складу Дніпровської армії, окрім російських полків, входили також лівобережні й слобідські козаки та запорожці. 1739 р. поблизу с. Ставчан відбулася генеральна битва, в якій російська армія здобула блискучу перемогу. Через два дні здався Хотин, а 1 вересня того самого року російська армія переправилася через Прут і зайняла Ясси. Проте союзниця Росії Австрія у вересні 1739 р. уклала сепаратний мир з Туреччиною. Крім того, загроза воєнного нападу з боку Швеції примусила Росію 18 вересня 1739 р. укласти Бєлградський трактат із Туреччиною, за яким Туречинні поверталися фортеці Кінбурн та Очаків. Азов залишався в нейтральній зоні, а його укріплення слід було зруйнувати. Росія дістала можливість збудувати фортецю на Дону, поблизу Черкаська, а Туреччина — в гирлі Кубані, неподалік від Азова. Росія втрачала право утримувати флот на Чорному й Азовському морях.
16 жовтня 1749 р.. імператриця Єлизавета Петрівна (1741—1762), дочка Петра І й Катерини І, призначає нового гетьмана — Кирила Розумовського (1728—1803). Кирило народився в с. Лемешах на Чернігівщині, у сім’ї козака Григорія Розума. Здобув домашню початкову освіту, а потім виїхав до брата Олексія у Санкт-Петербург. 1743 р. цариця Єлизавета відрядила Кирила навчатися до Європи. Слухав лекції в університетах Берліна, Геттінгена, Кенігсберга, Страсбурга. Після повернення з-за кордону у вісімнадцятирічному віці призначений президентом Імператорської академії наук, перебував на цій посаді майже 20 років.
Під час поїздки Єлизавети Петрівни в Україну козацька старшина за підтримки Олекси Розумовського переконала царицю відновити гетьманство. 1747 р. вийшла царська грамота про його відновлення, а в 1750 р. на козацькій раді у Глухові гетьманом обрано К. Розумовського, молодшого брата Олекси Розумовського, морганатичного чоловіка іператриці. Єлизавета Петрівна повернула всі рангові маєтності, відновила право самостійного фінансового управління, відкликала російських сановників зі старшинської адміністрації, генерального суду, комісії економіки. 24 липня 1751 р. сенат видав указ про підпорядкування Коша Запорозької Січі гетьманові. Гетьман відновив склад генеральної старшини й суду, функціонування суспільно-політичних установ, дещо реформував торгівлю й судочинство. В липні 1754 р. сенат законодавчо ліквідував і раніше досить прозорий кордон між Україною та Росією, припинив функціонування державних митниць у цьому районі, запровадив на українських землях загальноімперську митну систему.
У 1762 р. до влади в Росії прийшла нова імператриця — Катерина II.Вона зробила остаточні кроки до рішучої ліквідації державності України. Формальним приводом для таких дій стали дві чолобитні до імператриці, надіслані 1763 р. гетьманом К. Розумовським і представниками козацької старшини. У них ішлося про відновлення давніх прав України та офіційне визнання спадковості гетьманської посади за нащадками роду Розумовських. У Петербурзі ці прохання було розцінено як один з кроків до відокремлення України від Росії.
У січні 1764 р. Катерина ІІ наказала К. Розумовському прибути до Петербурга й під загрозою кари за зраду примусила його зректися гетьманства. 10 листопада 1764 р. імператриця видала указ про створення замість старшинського управління так званої «Другої Малоросійської колегії», (котра, як і Перша, перебувала в Глухові) на чолі з графом Петром Рум’янцевим (до речі, похований у Києво-Печерській лаврі). А указом від 17 листопада призначила «головним малоросійським командиром» генерал-губернатора. До складу колегії увійшли чотири російських чиновники й чотири представники козацької генеральної старшини. Новостворену Малоросійську колегію очолив відомий політик і полководець граф П. Рум’янцев. У секретній інструкції Рум’янцеву щодо управління краєм Катерина II наказувала знищити всі залишки української автономії, запровадити кріпосництво, здійснювати пильний нагляд за розвитком економіки, всіляко збільшувати збір податків з населення. Для успішного виконання царських директив новопризначеному генерал-губернатору Лівобережжя радилося діяти дуже обережно, «аби не викликати ненависті до росіян», «вміло вивертатися» та водночас «мати і вовчі зуби, і лисячий хвіст». Зокрема, президенту Колегії пропонувалося переконувати українських селян у тому, що погіршення їхнього становища є наслідком відсталості «малоросійських звичаїв». Щодо козацької старшини П. Рум’янцеву рекомендувалося жорстоко карати її за всі прояви автономістських прагнень і водночас пропонувати українській старшині привабливі урядові посади. Скасувавши уряд гетьманства, імператриця прагнула, щоб і сама назва «гетьман» зникла назавжди.