Классификация. В основе выделения острого лейкоза лежит не временной фактор (длительность течения болезни), а морфологические особенности опухолевого субстрата, значительное увеличение содержания бластных клеток в костном мозге и появление их в периферической крови. Таким образом, диагноз острого лейкоза может быть поставлен только на основании гематологического исследования.
Выделяют следующие варианты острого лейкозав соответствии со схемой кроветворения:
1. Миелоидные:
· миелобластные;
· миеломонобластные;
· монобластные;
· промиелоцитарный острый лейкоз.
2. Эритромиелоз (болезнь Ди Гульельмо).
3. Мегакариобластные и т.д.
4. Лимфобластные: В- и Т-клеточные.
Приведенная классификация основана на морфологических, главным образом, цитохимических свойствах бластных клеток. Следует подчеркнуть, что надежных клинических критериев, позволяющих дифференцировать различные формы острых лейкозов, не существует, хотя ряд симптомов моет чаще встречаться при определенных формах острого лейкоза.
Минимальный набор цитохимических исследований бластных клеток включает гликоген (ШИК-реакция), пероксидазу, неспецифическую альфа-эстеразу, кислые мукополисахариды.
Необходимость выделения форм острого лейкоза обусловлена наличием специальных терапевтических программ для лечения разных форм у детей и взрослых.
Классификация стадий острого лейкоза включает:
1. Начальная стадия.
2. Развернутый период (первая атака, рецидив).
3. Ремиссия. Полная клинико-гематологическая ремиссия характеризуется нормализацией общего состояния больного, отсутствием признаков лейкозной инфильтрации лимфоузлов и внутренних органов, наличием в миелограмме костного мозга не более 5% бластных клеток, лимфоидных клеток менее 30%, отсутствием в периферической крови бластных клеток, количества лейкоцитов не менее 3,0 х103 в 1 мкл и тромбоцитов не менее 1,0 х105 в 1 мкл периферической крови.
4. Выздоровление – полная клинико-гематологическая ремиссия на протяжении 5 и более лет.
5. Рецидив острого лейкоза.
6. Терминальная стадия – отсутствие эффекта от цитостатической терапии, резкое угнетение нормального кроветворения.
Выделяют алейкемическую (без выхода бластных клеток в кровь) и лейкемическую (с выходом бластных клеток в периферическую кровь) фазы острого лейкоза.
Клиника. Проявления острого лейкоза могут быть весьма многообразными, в связи, с чем их можно представить в виде следующих синдромов:
· синдром лейкемической пролиферации – увеличение лимфатических узлов, печени, селезенки и поражение других органов (легкие, миокард, желудок, кишечник, почки, мозговые оболочки, кожа и др.);
· анемический (гипоксически-циркуляторный) синдром – слабость, бледность, одышка, сердцебиение, сонливость, головокружение, головная боль;
· геморрагический синдром - характерны петехиальные геморрагические высыпания на коже и слизистых; носовые, десневые, желудочно-кишечные, маточные кровотечения, а также внутриорганные и полостные кровоизлияния (гемоторакс, кровоизлияние в головной мозг и т.д.);
· иммунодефицитный синдром - повышенная склонность к инфекциям;
· синдром общей опухолевой интоксикации (слабость, потливость, лихорадка, анорексия, снижение массы тела);
· паранеопластический синдром - выраженные оссалгии, артралгии и др. проявления.
Одним из частых осложнений острого лейкоза являетсянейролейкемия - лейкемическое поражение (инфильтрация) нервной системы. Часто встречается при остром лимфобластном лейкозе детей. Возникновение нейролейкемии обусловлено метастазированием лейкозных клеток в оболочки головного и спинного мозга или в вещество мозга (это более тяжелый прогностически тип опухолевого роста). Клиника нейролейкемии складывается из менингеального и гипертензионного синдромов: стойкая головная боль, повторная рвота, вялость, раздражительность, отек дисков зрительных нервов, нистагм, косоглазие и другие признаки поражения черепных нервов и менингеальные знаки. Обнаружение высокого цитоза и бластных клеток в спинномозговой жидкости – более ранний признак нейролейкемии, чем описанная клиническая картина. При внутримозговых метастазах – картина опухоли мозга без цитоза.
Клинические особенности различных вариантов острого лейкоза.При большинстве лейкозовв дебюте заболевания отмечаетсянарастающая "беспричинная" слабость, недомогание, иногда одышка, головокружение, обусловленные анемией. Повышение температуры тела, интоксикация – частые симптомы нелимфобластных острых лейкозов. Увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки в развернутой стадии встречается не при всех острых лейкозах, но может развиваться в терминальной стадии любого лейкоза. Геморрагический синдром обусловлен тромбоцитопенией: кровоточивость слизистых оболочек, петехиальная сыпь на коже, особенно голеней. В легких, миокарде могут появляться лейкозные бластные инфильтраты.
Врач – стоматолог при осмотре может выявить увеличение подчелюстных и шейных лимфоузлов, гиперплазию и кровоточивость десен, гингивит и стоматит (часто язвенно-некротические), язвенно-некротическую ангину.
Миелобластный и миеломонобластный лейкозы - наиболее частые формы острого лейкоза у взрослых. Вначале заболевания при этих формах печень и селезенка обычно нормальных размеров, лимфатические узлы не увеличены. Часто отмечаются глубокая гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения. Нередко у пациентов выражена интоксикация, повышена температура тела.
Острый лимфобластный лейкозчаще встречается у детей. Как правило, с самого начала протекает с лимфоаденопатией, увеличением селезенки, оссалгиями. В крови вначале может отмечаться лишь умеренная нормохромная анемия, лейкопения, но в костном мозге – тотальный бластоз.
Острый промиелоцитарный лейкозвстречается довольно редко; характеризуется быстротой течения. В клинической картине отмечается выраженная интоксикация, кровоточивость и гипофибриногенемия, обусловленные ДВС-синдромом. Лимфатические узлы, печень и селезенка обычно не увеличены. В гемограмме анемия, выраженная тромбоцитопения, в костном мозге – большой процент бластов. Непосредственной причиной смерти чаще всего бывает кровоизлияние в мозг.
Острый монобластный лейкозвстречается относительно редко. Типичное начало этой формы мало отличается от миелобластной, но более выражены интоксикация и повышение температуры тела до фебрильных цифр. Частые симптомы – гингивит и гиперплазия слизистой оболочки десен из-за наличия в них лейкемических пролифератов. В крови в дебюте болезни может быть относительно долго сохранен гранулоцитарный росток, и наряду с бластными обнаруживается много зрелых, «уродливых» моноцитов.
Острый плазмобластный лейкозхарактеризуется появлением в костном мозге и крови плазмобластов и плазмоцитов с чертами клеточного атипизма, недифференцируемых бластов. Характерные цитохимические признаки этой формы острого лейкоза неизвестны; ее особенностью является обнаружение парапротеина в сыворотке. Нередко выражены экстрамедуллярные лейкемические очаги – увеличение лимфатических узлов, печени, селезенки, лейкемиды в коже, яичках.
Острый мегакариобластный лейкозвстречаетсяочень редко. В костном мозге и крови – мегакариобласты и недифференцированные бласты. Нередко в крови и костном мозге встречаются уродливые мегакариоциты и осколки их ядер. Характерен тромбоцитоз (более 1 х l07/мкл).
Острый эритромиелозвстречается сравнительно редко. Характеризуется гиперплазией клеток красного ряда без признаков резкого гемолиза. Клинические симптомы: прогрессирование нормо - или гиперхромной анемии без ретикулоцитоза (обычно до 2%), желтушность из-за распада эритрокариоцитов, нарастающие лейкопения и тромбоцитопения. В костном мозге повышено содержание клеток красного ряда с наличием многоядерных эритробластов и недифференцированных бластных клеток. В отличие от других форм острого лейкоза опухолевые клетки красного ряда нередко дифференцируются до стадии оксифильного нормоцита или до эритроцита. Острый эритромиелоз часто трансформируется в острый миелобластный лейкоз.
Диагностика.Наиболее частые признаки всех лейкозов - немотивированная слабость, быстрая утомляемость, позже - анемический синдром и цитопения. Иногда на ранних стадиях наблюдают лейкоцитоз и изменения в формуле крови или костного мозга. Диагноз острого лейкоза можно предположить при наличии необъяснимой цитопении (лейкопения, тромбоцитопения, анемия).
При цитопении, даже одного ростка кроветворения, всегда необходимо исследовать костный мозг (пункция костного мозга) и оценить его формулу. Диагностика острых лейкозовстроится на данных цитологического исследования крови и костного мозга, обнаруживающих высокий процент бластных клеток.
Программа обследования включает:
· общий анализ крови с определением количества тромбоцитов и ретикулоцитов, определением времени свертывания и кровотечения;
· стернальную пункцию с изучением миелограммы и цитохимическим исследованием для установления морфологического варианта.
При необходимости для уточнения диагноза проводится трепанобиопсия и пункция лимфоузла.
Изменения лабораторных показателей при остром лейкозе: 1) в общем анализе крови признаки анемии, ретикулоцитопения, тромбоцитопения, увеличение СОЭ, количество лейкоцитов нормальное или пониженное (алейкемическая фаза) и повышеное (лейкемическая фаза), бласты, отсутствие эозинофилов и базофилов, лейкемический провал (в лейкоцитарной формуле представлены самые молодые и зрелые формы гранулоцитов с отсутствием переходных форм); 2) в миелограмме – угнетение красного и тромбоцитарного ростков кроветворения, бластные клетки составляют от 20 до 90%.
Высокое содержание бластов в костном мозге отмечается при всех острых лейкозах, за исключением острого малопроцентного лейкоза, при котором в течение многих месяцев в крови и костном мозге процент бластных клеток может быть менее 15-20 % (в костном мозге при этой форме процент бластов может быть меньше, чем в крови). Форму острого лейкоза устанавливают с помощью цито - и гистохимических методик.
Лечение. Установив диагноз острого лейкоза, необходимо немедленно направить больного в специализированный стационар (гематологическое отделение), где будет уточнен вариант заболевания и назначено соответствующее ему лечение. Ни в коем случае нельзя назначать общие программы лечения, их не существует. Для каждого лейкоза предусмотрены свои программы. Большинство лейкозов излечимы (от 30 до 80%), но только при условии программного лечения, отсутствия предварительной терапии, когда по поводу опухоли проводят неполноценную терапию, в частности преднизолоном, стимулирующую рост в опухолевом клоне клеток субклонов, устойчивых к терапии. В этом случае быстро наступает рецидив, устойчивый ко всем программам лечения.
Для лечения острых лейкозов часто необходимы донорские тромбоциты, поэтому без них нельзя начинать лечение.
Полихимиотерапия. Основная задача лечения – эрадикация (искорение) лейкемических (лейкозных) клеток. Что достигается применением большого количества химиопрепаратов с различным механизмом действия. Антилейкемические препараты наиболее активны по отношению к делящимся клеткам, причем некоторые из них активны в определенный период митоза (фазово - и циклоспецифические – 6-меркаптопурин, цитозар, метотрексат), другие препараты в течение всего митотического цикла (циклонеспецифические – циклофосфан, винкристин, преднизолон). При лечении пациента необходимо сочетание фазово- и циклоспецифических препаратов с циклонеспецифическими. Комбинация препаратов составляется в зависимости от варианта острого лейкоза и возраста пациента.
Полихимиотерапия острых лейкозов подразделяется на три основных этапа: индукция (вызывание) ремиссии, консолидация (закрепление) ремиссии, противорецидивная терапия. Во время лечения осуществляется контроль за показателями периферической крови и в зависимости от количества лейкоцитов и тромбоцитов периферической крови проводится коррекция доз вводимых препаратов.
Индукция ремиссии проводится в течение 4-6 недель различными комбинациями цитостатических препаратов. Консолидация ремиссии – 2-3 курса теми же препаратами, которые вызвали ремиссию. Противорецидивная терапия проводится до 3-5 лет. Поддерживающую терапию при установленном диагнозе и наличии ремиссии можно проводить и в амбулаторных условиях.
Наиболее известные комбинации цитостатических препаратов: VAMP (винкристин + метотрексат (аметоптерин) + 6-меркаптопурин + преднизолон), POMP (6-меркаптопурин + винкристин + метотрексат + преднизолон), COAP (циклофосфан + цитозар + винкристин + преднизолон), TRAMPCOL (тиогуанин + рубомицин + цитозар + метотрексат + преднизолон + циклофосфан + винкристин + L-аспарагиназа), AVAMP (цитозинарабинозид + винкристин + метотрексат + 6-меркаптопурин + преднизолон).
Концепции как специфической, так и поддерживающей терапии постоянно пересматриваются и совершенствуются.
Всем больным острым лимфобластным лейкозом проводят профилактику нейролейкемии: первую люмбальную пункцию с введением метотрексата производят при всех формах острого лейкоза во всех возрастных группах в первые дни после установления диагноза острого лейкоза. У детей с острым лимфобластным лейкозом в период индукции ремиссии каждые 2 недели повторно вводят метотрексат. Профилактика нейролейкемии может включать облучение головы, эндолюмбальное введение цитозара наряду с метотрексатом.
При локализации очагов лейкемической инфильтрации в средостении, глотке, яичке и некоторых других проводится рентгенотерапия этих областей.
Если у пациента в начале лечения происходит быстрый лизис лейкозных клеток, то могут возникнуть нарушения метаболизма, в том числе гиперурикемия, гиперфосфатемия, и гиперкалиемия. В предвидении подобной ситуации следует обеспечить достаточную гидратацию больного, поддерживать электролитное равновесие и щелочную реакцию мочи. Гиперурикемию можно свести к минимуму, назначая перед началом химиотерапии аллопуринол, замедляющий превращение ксантина в мочевую кислоту.
Трансплантация костного мозга. В начале периода ремиссии можно рекомендовать пересадку молодым пациентам костного мозга от родных братьев или сестер, совместимых с больным по антигенам системы HLA.
Гемотрансфузии. В процессе лечения возникает необходимость в переливании компонентов крови с заместительной целью – тромбоцитов (тромбоцитарная масса), эритроцитов (эритромасса), значительно реже цельной крови.