Классификация.Хронические лейкозы – опухоли кроветворной ткани, основной субстрат которых составляют созревающие и зрелые клетки. Для всех хронических лейкозов характерна длительно текущая стадия моноклоновой доброкачественной опухоли, поэтому они и называются по зрелым и созревающим клеткам, составляющим субстрат опухоли.
Выделяют два основных вида хронических лейкозов:
· хронический миелоидный лейкоз (миелолейкоз);
· хронический лимфатический лейкоз (лимфолейкоз).
В каждой форме выделяют ряд подформ.
Из других хронических лейкозов следует отметить эритремию и группу парапротеинемических гемобластозов, к которым относятся миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема.
Эритремия – миелопролиферативное заболевание, хронический, доброкачественно текущий лейкоз, при котором наблюдается повышенное содержание эритроцитов, а также нейтрофильных лейкоцитов и тромбоцитов, увеличено количество циркулирующей крови.
Клиническая картина эритремии проявляется двумя большими синдромами - плеторическим и миелопролиферативным.
Плеторический* синдром обусловлен увеличенным содержанием эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов. *Плетора – полнокровие.
Плеторический синдром складывается из: 1) субъективных симптомов; 2) изменений со стороны ССС; 3) изменений лабораторных показателей. К субъективным симптомам относятся головная боль, головокружение, нарушения зрения, стенокардические боли, кожный зуд, эритромелалгия (внезапное возникновение гиперемии с цианотичным оттенком кожи пальцев рук, сопровождающееся резкими болями), чувство онемения и зябкость конечностей. Нарушения со стороны ССС проявляются в изменении окраски кожных покровов и видимых слизистых оболочек по типу эритроцианоза, особенно окраски слизистой оболочки в месте перехода мягкого неба в твердое (симптом Купермана), артериальной гипертензии, развитии тромбозов, реже кровоточивости, возможны отеки голеней и стоп с локальной гиперемией и резким жжением (эритромелалгия). Нарушения ССС могут приводить к серьезным осложнениям: острому инфаркту миокарда, инсульту, тромбозу почечных артерий, нарушению зрения. Сдвиги в лабораторных показателях отмечаются, главным образом, в общем анализе крови – увеличение количества эритроцитов и содержания гемоглобина, повышение вязкости крови и гематокрита, тромбоцитоз, умеренный лейкоцитоз со сдвигом влево, резкое замедление СОЭ.
Миелопролиферативный синдром обусловлен гиперплазией всех трех ростков кроветворения в костном мозге и экстрамедуллярно и включает субъективные симптомы, гепатомегалию и/или спленомегалию, изменения в лабораторных показателях. К субъективным симптомам относятся слабость, потливость, повышение температуры тела, боли в костях, чувство тяжести в правом и левом подреберьях. Увеличение селезенки объясняется миелоидной метаплазией органа (появление очагов экстрамедуллярного кроветворения) и застоем в ней крови. В периферической крови панцитоз, в костном мозге трехростковая гиперплазия, в пунктате селезенки очаги миелоидной метаплазии органа.
К осложнениям заболевания, кроме указанных выше, относятся сосудистые тромбозы (мозговых, коронарных, периферических артерий), геморрагический синдром (кровотечения после малых оперативных вмешательств, например, экстракция зуба, из сосудов желудочно-кишечного тракта), эндогенная урикемия и урикозурия, что может проявляться симптомами мочекаменной болезни и подагрического артрита.
Диагностика. Эритремию диагностируют на основании гематологических сдвигов, сочетающихся с плеторическим и миелопролиферативным синдромами. Предположение об эритремии возникает, если содержание эритроцитов выше 5,5 х 1012/л, гемоглобина выше 177 г/л и показателя гематокрита 52% у мужчин и соответственно 5,0 х 1012/л, 157 г/л и 47% у женщин.
Лечение. В развернутой стадии болезни при наличии плеторического синдрома, но без лейко - и тромбоцитоза применяют кровопускания как самостоятельный метод терапии. Извлекают по 300-500 мл крови за 1 раз через день (в условиях стационара) и через 2 дня (в условиях поликлиники). При неэффективности кровопускании и формах болезни с панцитозом и спленомегалией назначают цитостатическую терапию (имифос, миелосан и др.).
При наличии признаков тромбоза назначают антикоагулянтную и антиагрегантную терапию. Лечение артериальной гипертензии и стенокардии проводят в соответствии со стандартами лечения этих заболеваний. При приступах эритромелалгии применяют ацетилсалициловую кислоту, неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (ибупрофен, диклофенак), возможно применение этих препаратов для наружного применения – 5% крем или 5% гель ибупрофена (в РФ зарегистрирован под торговым наименованием долгит) или 1% гель диклофенака. Селективные ингибиторы ЦОГ-2: целекоксиб (целебрекс), нимесулид (найз, кокстрал), мелоксикам (мовалис, артрозан) противопоказаны, поскольку ингибируя ЦОГ-2, они увеличивают риск тромботических осложнений и повышают сердечно-сосудистый риск.
Исходы эритремии (миелофиброз, острый лейкоз, хронический миелолейкоз) лечат в соответствии с правилами лечения этих заболеваний.
Хронический миелоидный лейкоз (миелолейкоз)– хронически протекающее миелопролиферативное заболевание, развивающееся из клеток-предшественников миелопоэза, которые сохраняют способность дифференцироваться до зрелых форм.
Этиология. Причиной патологического роста клеток считается мутация клетки-предшественницы миелопоэза, что подтверждается обнаружением у больных патологической Ph-хромосомы (филадельфийской) в клетках миелоидного, эритроидного, моноцитарного и тромбоцитарного рядов.
Заболевание возможно у людей любого возраста и пола, но редко бывает у детей до 10 лет, а чаще встречается в возрасте около 45 лет.
Опухолевым процессом поражается как гранулоцитарный, так и тромбоцитарный и эритроцитарный ростки костного мозга. В развернутой стадии наблюдается безграничный рост, как правило, только одного ростка – гранулоцитарного. Существенно повышается продукция и мегакариоцитов (тромбоцитов).
Клиника. В начальной стадии у больного отсутствуют жалобы, не увеличена или незначительно увеличена селезенка, отсутствуют симптомы интоксикации, отмечаются изменения в периферической крови и миелоидная пролиферация костного мозга. В развернутой стадии отмечаются выраженные клинико-гематологические проявления. В терминальной стадии отмечается рефрактерность к цитостатической терапии, истощение, значительное увеличение селезенки и печени, дистрофические изменения внутренних органов.
Миелопролиферативный синдром, обусловленный миелоидной пролиферацией костного мозга, включает увеличение печени и селезенки, лейкемические инфильтраты на коже в виде папулезных высыпаний, общие симптомы (слабость, потливость, снижение массы тела, повышение температуры) и характерные изменения в костном мозге и периферической крови.
Синдром геморрагического диатеза проявляется геморрагиями и тромбозами, вследствие нарушения прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев гемостаза.
Синдром инфекционных осложнений – пневмония, плеврит, гнойные поражения кожи и подкожной клетчатки, обусловленный резким угнетением иммунной системы.
Синдром мочекислого диатеза, обусловленный гиперурикемией вследствие повышенного распада гранулоцитов.
Терминальная стадия сопровождается бластным кризом и напоминает клинику острого лейкоза - резко усиливаются симптомы развернутой стадии, нарастает интоксикация, возникают явления сердечной недостаточности, тяжелые кровотечения, высокая температура тела с ознобами. Гематологическим признаком терминальной стадии является бластный криз – увеличение содержания бластных клеток в костном мозге и крови (сначала миелобластов, затем недифференцируемых бластов). Для этой стадии характерны быстрое нарастание признаков подавления нормальных ростков кроветворения – анемия, тромбоцитопения (с геморрагическим синдромом), гранулоцитопения, осложняющаяся инфекцией, некрозами слизистых оболочек.
Диагностика. В начальной стадии диагноз можно установить путем анализа "немотивированной" природы нейтрофильного лейкоцитоза со сдвигом в формуле до миелоцитов и промиелоцитов.
Для развернутой стадии заболевания характерны:
1. Лейкоцитоз более 20 х 103 в 1 мкл крови, сдвиг влево до промиелоцитов, эозинофильно-базофильная ассоциация.
2. Появление в лейкоцитарной формуле пролиферирующих форм (миелобласты и промиелоциты) и созревающих гранулоцитов (миелоциты, метамиелоциты).
3. Миелоидная пролиферация костного мозга по данным миелограммы и трепанобиопсии: увеличение общего количества миелокариоцитов, главным образом за счет незрелых форм гранулоцитарного ряда (миелоцитов, промиелоцитов), повышается количество бластов, эозинофилов, базофилов, мегакариоцитов, редуцируется эритропоэз, почти вся жировая ткань заменена миелоидной.
4. Обнаружение Ph-хромосомы в кроветворных клетках.
5. Снижение активности щелочной фосфотазы нейтрофилов (менее 25 ед), нарушена их способность к фагоцитозу.
6. Расширение плацдарма кроветворения по данным остеосцинтиграфии.
7. В общем анализе крови – анемия, увеличение СОЭ
8. Увеличение селезенки и печени.
Во время бластного криза отмечается нарастание количества бластов в костном мозге и периферической крови – более 20%, вне криза не превышает 10-15%.
Лечениепроводят с момента установления диагноза. В развернутой стадии эффективна терапия миелосаном. При неэффективности миелосана назначают миелобромол. При значительной спленомегалии можно провести облучение селезенки.
С введением в гематологическую практику иматиниба терапия хронического миелолейкоза стала в основном амбулаторной. Иматиниб (гливек) является ингибитором протеинтирозинкиназы – аномального фермента, продуцируемого Ph-хромосомой. На фоне приёма иматиниба в большинстве случаев развивается полная гематологическая и молекулярная ремиссия, контроль за которой необходим на хромосомном уровне - в крови и в костном мозге должна исчезнуть Ph- хромосома. Наиболее точным методом является молекулярный анализ (ПЦР).
В последнее время при лечении стали использовать интерфероны: интерферон альфа-2b (реальдирон) и интерферон альфа-2ф (роферон А).
Из других препаратов следует отметить антиметаболит алкилирующего действия гидроксикарбамид (гидреа, гидроксиуреа) часто в сочетании с аллопуринолом.
При переходе процесса в терминальную стадию может быть использована комбинация цитостатических препаратов, применяемых для лечения острых лейкозов: винкристин и преднизолон, VAMP, цитозар и рубомицин.
При гнойно-воспалительных осложнениях необходимо проводить антибиотикотерапию в полном объеме. Гемотрансфузии показаны при выраженном анемическом синдроме, не купирующемся цитостатической терапией.
Прогноз. Продолжительность жизни составляет 3-5 лет, у отдельных пациентов может достигать 10 лет.
Хронический лимфатический лейкоз (лимфолейкоз) – хронически протекающее лимфопролиферативное заболевание, при котором наблюдается повышенное образование морфологически зрелых лимфоцитов, являющихся субстратом опухоли. Однако эти лимфоциты функционально неполноценны, что проявляется повышенной склонностью к инфекционно-септическим заболеваниям и к аутоиммунным реакциям.
Этиология.Болеют преимущественно пожилые люди (средний возраст 60 лет). У мужчин встречается в 2-3 раза чаще. Несомненную роль играет наследственность и нарушения иммунологической реактивности, значение внешних факторов не установлено. Встречаются случаи с рецессивным и доминантным типом наследования. Иногда наблюдаются хронический лимфолейкоз и лимфосаркома у нескольких членов одной семьи, отмечена высокая частота заболевания среди лиц с различными дисплазиями и дефектами соединительной ткани, а также наследственными нарушениями иммунитета. Хронический лимфолейкоз редок в Японии и Китае.
Источник опухоли – клетка- предшественница лимфопоэза. В настоящее время показан клональный характер как В-, так и Т-клеточных форм хронического лимфолейкоза. При В-клеточной форме, составляющей большинство (94%)случаев хронического лимфолейкоза, могут выявляться нарушения хромосом.
Клиническая картина.Симптомы болезни связаны с инфильтрацией лейкозными лимфоцитами костного мозга, лимфатических узлов, селезенки и печени. В начальной стадии заболевания отмечается умеренная лимфоаденопатия, умеренное увеличение селезенки, характерные изменения периферической крови и лимфоидная пролиферация костного мозга. Для развернутой стадии характерны выраженные клинико-гематологические проявления. В терминальной стадии – истощение, тяжелая интоксикация, рефрактерность к проводимой терапии, выраженная анемия, значительное увеличение лимфатических узлов и селезенки, геморрагический синдром, дистрофические изменения внутренних органов. Бластный криз в терминальной стадии встречается редко (3-4%), чаще развивается лимфосаркома – интенсивное увеличение лимфоузлов, появление каменистой плотности, инфильтрация и сдавление окружающих тканей.
Ведущим в клинической картине является лимфопролиферативный синдром, включающий:
· увеличение лимфатических узлов и симптомы, связанные с увеличением регионарных лимфатических узлов (медиастинальных, мезентеральных);
· лейкемические инфильтраты в коже (лейкемиды);
· спленомегалия и гепатомегалия;
· общие симптомы (кожный зуд, лихорадка, потливость, боли в костях, в области правого и левого подреберий), обусловленные разрастанием лейкозных клеток в костном мозге и селезенке;
· характерные изменения в периферической крови и костном мозге.
Для хронического лимфолейкоза характерна определенная последовательность поражения лимфатических узлов: в первую очередь увеличиваются шейные лимфатические узлы, затем подмышечные и после этого другие группы лимфатических узлов (средостения, брюшные, паховые). При увеличении брыжеечных и забрюшинных лимфатических узлов могут возникать симптомы, напоминающие таковые при поражении желудочно-кишечного и мочевого трактов.
Прогрессирующее увеличение лимфатических узлов существенно опережает увеличение селезенки, однако спленомегалия, как и лимфаденопатия, наблюдается у большинства больных. Размеры селезенки могут быть значительными, но инфаркты селезенки редки.
При редкой Т-клеточной форме хронического лимфолейкоза отмечается выраженная спленомегалия и гепатомегалия без существенной лимфаденопатии и инфильтративное поражение кожи с расположением лейкозных пролифератов в глубоких слоях дермы и подкожной жировой клетчатке.
В клинической картине можно выделить еще ряд синдромов: синдром иммунодефицита, проявляющийся гнойно-воспалительными осложнениями, синдром аутоиммунных нарушений (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения), геморрагический синдром (десневые, носовые кровотечения, подкожные геморрагии).
Диагностика. Заболевание часто может быть диагностировано по картине периферической крови, особенно при наличии генерализованной лимфаденопатии. Подтверждением диагноза служит обнаружение в пунктате костного мозга более 30% лимфоцитов, в трепанате – диффузной лимфоцитарной гиперплазии.
В начальном периоде в общем анализе крови может наблюдаться лишь лимфоцитоз, иногда без значительного лейкоцитоза. В развернутой стадии в крови отмечается лейкоцитоз разной степени выраженности, содержание лимфоцитов в развернутой стадии болезни достигает 80 – 90 %. Большинство клеток представлены зрелыми лимфоцитами, часто их микро- и мезогенерациями. Характерно присутствие в мазках крови клеточных теней (тени Боткина – Гумпрехта); нередко встречаются также клетки Ридера (лимфоциты, имеющие почкообразное или двудольчатое ядро). При цитохимическом исследовании выявляются повышение содержания в лейкозных лимфоцитах гликогена (часто в виде гранул), что наряду с описанными морфологическими особенностями помогает в диагностике атипичных вариантов хронического лимфолейкоза. По иммунологическим маркерам эти лимфоциты представляют собой единственный клок В-клеток. При Т-клеточном варианте лимфоциты образуют розетки с эритроцитами барана и имеют Т-клеточные поверхностные маркеры.
Эритроцитарный росток в начальной стадии болезни страдает мало, однако с течением времени развивается анемия. Значительная роль в патогенезе анемии принадлежит гемолизу. Аутоиммунная гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса наблюдается у 20% больных.
Тромбоцитопения обычно появляется при наличии массивной лимфоидной инфильтрации костного мозга. Однако в ряде случаев тромбоцитопения возникает рано и обусловлена иммунологическим нарушением.
Отмечается увеличение СОЭ, снижается содержание сывороточных иммуноглобулинов. Почти у половины больных развивается гипогаммаглобулинемия, которая с течением времени усугубляется.
Ультразвуковое исследование, рентгенологическое исследование, радиоизотопная лимфография позволяют выявить увеличение парааортальных, медиастинальных, мезентеральных и других групп лимфатических узлов.
Стернальная пункция: в пунктате костного мозга преобладают лимфоциты; в тяжелых случаях уже с самого начала болезни имеется до 50 – 60% лимфоцитов, в более поздних стадиях обнаруживают тотальную лимфоидную метаплазию костного мозга (95–98%). По диагностической ценности стернальная пункция превосходит биопсию и пункцию лимфатического узла, при которой характер гиперплазии лимфоидной ткани не всегда можно установить. В трепанате костного мозга выявляют диффузную лимфоцитарную инфильтрацию.
Дифференциальный диагноз.Дифференциальную диагностику проводят с неходжкинскими лимфомами, в первую очередь лимфомой из малых лимфоцитарных клеток, которая имеет большое сходство с хроническим лимфолейкозом по клиническому течению и морфологическому субстрату. Критериями отличия лимфомы служит отсутствие диффузной лимфоцитарной инфильтрации костного мозга.
Волосато-клеточный лейкоз.Особая форма хронического лимфолейкоза, при котором лимфоциты имеют гомогенное ядро, напоминающее ядро бласта, ворсинчатые выросты цитоплазмы. Клиническая картина характеризуется увеличением селезенки, незначительным увеличением периферических лимфатических узлов и выраженной цитопенией. В 75% случаев волосато-клеточного лейкоза, протекающего с увеличением селезенки, эффективной оказывается спленэктомия. Если цитопения не связана с увеличением селезенки или есть какие-либо иные органные изменения или лимфаденопатия, терапией выбора являются интерферон альфа-2b (реальдирон) и интерферон альфа-2ф (роферон А) в течение длительного периода с учетом динамики крови.
Лечение хронического лимфолейкоза.Показаниями для начала лечения цитостатиками являются быстрое увеличение лимфатических узлов, селезенки, печени, нарастание уровня лейкоцитов крови до 50 х 109/л. Препаратами выбора являются алкилируюшне агенты – хлорамбуцил (хлорбутин, лейкеран) и циклофосфамид (циклофосфан). К хлорамбуцилу чувствительно 50–70% больных, препарат принимают внутрь в дозе 0,1 –0,2 мг\кг в сутки по длительной интермиттирующей схеме, поддерживающая доза составляет 10 – 15 мг 1 – 2 раза в неделю. Циклофосфамид назначают при отсутствии эффекта от хлорамбуцила, продолжающемся увеличении лейкоцитоза, лимфаденопатии или спленомегалии, а также тенденции к тромбоцитопении.
Поддерживающая терапия требует индивидуального подхода в зависимости от активности болезни. На фоне приема этих препаратов могут уменьшиться лимфатические узлы и селезенка, инфильтрация костного мозга, в результате чего корригируются анемия и тромбоцитопения. Полной ремиссии хронического лимфолейкоза в результате химиотерапии удается добиться редко. Больные требуют тщательного наблюдения, поскольку в процессе химиотерапии может произойти чрезмерное угнетение костного мозга.
При большом увеличении лимфатических узлов, значительных размерах селезенки, особенно в условиях цитопении проводят локальное облучение, при этом часто уменьшаются системные проявления болезни, в частности снижается уровень лимфоцитов в периферической крови.
Новые препараты, используемые для лечении хронического лимфолейкоза: доксорубицин (синдроксоцин) – противоопухолевый антибиотик; флударабина фосфат (флудара) противоопухолевый препарат, относящийся к антиметаболитам; иммунодепрессант тимодепрессин; алемтузумаб (кэмпас) - представляет собой генно-инженерные гуманизированные IgG1 каппа-моноклональные антитела, специфически связывающиеся с гликопротеином CD52, который экспрессируется на поверхности нормальных и малигнизированных В- и Т-лимфоцитов крови.
Глюкокортикостероидные гормоны показаны для лечения аутоиммунных цитопений (аутоиммунная гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса, аутоиммунная тромбоцитопения). При рефрактерности к ГКС средством выбора может быть спленэктомия. Показанием к спленэктомии является и быстрый рост селезенки, если он не контролируется цитостатиками. При высоком лейкоцитозе прибегают к лейкаферезу. При лимфосаркомном росте проводят лечение по схемам, применяемым при терапии гематосарком.
Прогноз. Существуют доброкачественные и быстро, прогрессирующие формы хронического лимфолейкоза. Прогноз зависит от степени инфильтрации органов в момент постановки диагноза. Средняя продолжительность жизни больных после установления диагноза около 10 лет.