1. Функциональные расстройства (при пероральном приеме практически любого препарата).
2. Язвенные поражения желудка и кишечника (неселективные НПВС, ГКС).
3. Аллергические поражения тонкого кишечника (антибиотики, витамины группы В).
4. Избыточный бактериальный рост в тонком и толстом кишечнике (антибиотики, сульфаниламиды, длительный прием ингибиторов протонной помпы).
5. Панкреатит (иммуносупрессоры, антибиотики, сульфаниламиды, сульфасалазин, фуросемид, непрямые антикоагулянты, индометацин, парацетамол, глюкокортикостероидные гормоны, эстрогены, циметидин, вальпроевая кислота).
6. Билиарный сладж, желчнокаменная болезнь (эстрогены, фибраты, сандостатин, цефалоспорины).
Лекарственные поражения печени составляют около 10% от всех побочных реакций макроорганизма, связанных с применением фармакологических препаратов и представляют собой важную проблему внутренней медицины, что обусловлено трудностями правильного и своевременного распознавания этой патологии.
Факторы риска лекарственного повреждения печени: печеночные заболевания (гепатит, цирроз и др.), нарушение кровоснабжения печени, пожилой и старческий возраст, женский пол, генетические дефекты печеночных ферментных систем
Лекарства, обладающие наиболее высоким гепатотоксичным потенциалом, можно разделить на 2 группы:
• обладающие непосредственным токсическим потенциалом. Принципиально важно, что реакции, вызываемые препаратами первой группы, определяются дозой и временем приема, а также путем выделения лекарства из организма. В целом, учитывая эти особенности, их негативный эффект предсказуем;
• вызывающие реакции идиосинкразии и вызывающие повреждение печени у лиц, обладающих индивидуальной непереносимостью данного препарата. Развитие подобных реакций зачастую невозможно заранее предсказать.
К основным механизмам повреждения печеночной ткани можно отнести:
Клинико-морфологические варианты лекарственного поражения печени.
Клинико-морфологические проявления лекарственных поражений печени весьма многообразны, их систематизация к настоящему времени позволяет выделить некоторые варианты:
Некроз гепатоцитов III зоны ацинуса (перицентральный) - четыреххлористый углерод, толуол, трихлористый этилен, грибы рода Amanita, парацетамол, салицилаты, кокаин.
Некроз гепатоцитов I зоны ацинуса (перипортальной) - препараты железа и фосфорорганические соединения
Лекарственное поражение печени, развивающееся по механизму митохондриальной цитопатии, чаще всего возникает при приеме антибиотиков тетрациклинового ряда (доксициклин, хлортетрациклин, метациклин), аналогов нуклеозидов, применяемых для лечения вирусных инфекций (диданозин, зальцитабин, зидовудин), вальпроата натрия.
Лекарственно-индуцированный фиброз печени может развиваться на фоне длительного приема цитостатиков (в особенности, метотрексата), ретиноидов (витамина А и др.), соединений мышьяка.
Лекарственное поражение сосудов печени - расширение синусоидов может наблюдаться при применении контрацептивов, анаболических стероидов и азатиоприна.
Острый лекарственный гепатит описан при использовании противотуберкулезных препаратов (изониазид), антибиотиков (стрептомицин, амикацин, рифампицин), антигипертензивных препаратов (метилдопа, атенолол, лабетолол, ацебутолол, производные гидролазина, эналаприл, верапамил), противогрибковых препаратов (кетоконазол, флуконазол), антиандрогенных препаратов (флутамид), клозепама, препаратов никотиновой кислоты (ниацин, эндурацин).
Хронический лекарственный гепатит вызывают изониазид, фибраты (клофибрат), миноциклин, нитрофураны.
Лекарственный стеатогепатит может быть ассоциирован с применением амиодарона (кордарон), синтетических эстрогенов, антагонистов кальция, противомалярийных препаратов (делагил, плаквенил), ацетилсалициловой кислоты, триметоприма / сульфаметоксазола.
Лекарственное поражение печени по типу реакции гиперчувствительности вызывают сульфаниламиды (септрин, бисептол, «тяжелые» сульфаниламиды – сульфасалазопиридазин, фанзидар), НПВС (салицилаты, клинорил, диклофенак, пироксикам, напроксен), тиреостатики (пропилтиоурацил, тиамазол), препараты хинина, хинидин (кинидин дурулес), противосудорожные средства (фенитоин, карбамазепин).
Лекарственный канальцевый холестаз - пероральные контрацептивы, содержащие эстрогены и гестагены (регивидон, триквилар, нон – овлон), андрогенные и анаболические стероиды (метилтестостерон, ретаболил, неробол), циклоспорин А (сандиммун).
Паренхиматозно-канальцевый холестаз вызывают хлорпромазин, сульфаниламиды, полусинтетические и синтетические пенициллины (оксациллин, ампициллин, амоксициллин, карбенициллин, метициллин, флуклоксациллин), макролиды (эритромицин, олеандомицин), блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (циметидин, ранитидин), рабепразол (париет), пероральные сахароснижающие препараты – производные сульфанилмочевины (глибурид, гликлазид, глибенкламид).
Внутрипротоковый холестаз - данный тип лекарственного повреждения печени казуистически редок, ранее подобная реакция описывалась в основном для одного препарата – беноксипрофена.
Лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит развивается на фоне введения химиотерапевтических средств непосредственно в печеночную артерию (5-фторурацил, цисплатин, тиабендазол), инъекции этанола в эхинококковые кисты, рентгенотерапия с облучением нижней части живота, например, по поводу лимфогранулематоза.
Лекарственно-индуцированные опухоли печени основными кандидатами, претендующими на роль экзогенных триггеров онкогенеза в печени, в настоящее время рассматриваются в основном гормональные (эстрогены, андрогены, гестагены) и антигормональные (даназол, ципротерона ацетат) препараты.