Основные этапы адренергической передачи и их фармакологическая коррекция

1. Синтез и депонирование медиатора. В отличие от холинергического синапса адренергические проводники приближаясь к исполнительному органу образуют тонкую сеть волокон с варикозными утолщениями и синапсы формирует не единственное нервное окончание, а множество варикозных утолщений.

Источниками синтеза норадреналина являются аминокислоты фенилаланин и тирозин. Превращение фенилаланина в тирозин является неспецифическим процессом и протекает в печени под влиянием фенилаланин-гидроксилазы. Тирозин поступает через мембрану варикозного утолщения в цитоплазму при участии специального переносчика, путем сопряженного с ионами Na⁺ транспорта. Затем в цитоплазме тирозин подвергается вначале гидроксилированию в диоксифенилаланин (ДОФА) ферментом тирозин-гидроксилазой, а затем декарбоксилируется до дофамина ферментом ДОФА-декарбоксилазой. Стадией, которая регулирует весь процесс синтеза является гидроксилирование тирозина. Существуют соединения, которые блокируют тирозин-гидроксилазу и, поэтому, нарушают синтез медиатора в целом. Примером такого соединения является a-метилтирозин (метирозин).

Схема 6. Механизм передачи сигнала в адренергическом синапсе. Фен – фенилаланин, тир – тирозин, На – норадреналин, Да – дофамин, Мх – митохондрия, МАО – моноаминооксидаза, ГВК – гомованилиновая кислота, ВМК – ванилилминдальная кислота, КОМТ – катехол-орто-метил трансфераза, Calm – кальмодулин, KLC – киназа легких цепей миозина, LC – легкие цепи миозина.

Дофамин при помощи специального переносчика транспортируется внутрь везикул в обмен на 2 протона или ион Mg²⁺. Работа данного переносчика может быть блокирована резерпиновыми алкалоидами. В дофаминергических нейронах дальнейший синтез медиатора на этом прекращается.

В норадренергических нейронах везикулы содержат фермент дофамин-b-гидроксилазу, который выполняет гидроксилирование молекулы дофамина и переводит ее в норадреналин. Хромаффинная ткань надпочечников проводит дополнительную реакцию N-метилирования норадреналина при помощи N-метилтрансферазы и синтезирует из норадреналина адреналин.

В везикулах норадреналин упакован в плотные гранулы совместно с АТФ, витамином С, ферментом дофамин-b-гидроксилазой и особым белком хромогранином. Выделяют 2 типа везикул:

· везикулы с гранулами высокой плотности и низкой активностью дофамин-b-гидроксилазы – являются стабильным депо норадреналина;

· везикулы с гранулами низкой плотности и высокой активностью дофамин-b-гидроксилазы. Они являются лабильным депо норадреналина и обеспечивают процесс его секреции в синапс в обычных условиях.

Вещества из группы симпатомиметиков – тирамин, амфетамин могут проникать внутрь везикул и вытеснять из них норадреналин в синаптическую щель.

2. Секреция медиатора. Выделение норадреналина протекает так же, как и в холинергических синапсах и контролируется тем же Са²⁺-зависимым механизмом.

3. Развитие биологического ответа. Норадреналин, который выделяется из варикозных утолщений в синаптическую щель путем диффузии поступает к постсинаптической мембране и активирует a₁ и b₁-типы адренорецепторов. Часть норадреналина воздействует на пресинаптические a₂-адренорецепторы и по принципу отрицательной обратной связи тормозит дальнейшую секрецию медиатора.

Гормон надпочечников адреналин воздействует в основном на внесинаптические a₂ и b₂-адренорецепторы.

4. Окончание действия медиатора. После диссоциации медиатора от рецептора происходит его инактивация с участием 3 процессов:

] Нейрональный захват (захват-1) – представляет собой транспорт медиатора через пресинаптическую мембрану обратно в варикозное утолщение, совместно с ионами Na⁺ специальным переносчиком. В последующем, медиатор вновь включается в гранулы везикул при помощи Mg²⁺/катехол-АТФазы. Обратному нейрональному захвату подвергается 80% медиатора. Такое экономичное отношение связано с тем, что синтез норадреналина и адреналина является весьма затратным для организма процессом и требует значительных расходов аминокислот и энергии.

Работа транспортера захвата-1 блокируется кокаином и имипрамином, которые обеспечивают тем самым увеличение концентрации медиатора в синапсе и усиливают адренергическую передачу.

Схема 7. Метаболическая инактивация катехоламинов. DOPGAL - дигидроксифенилгликальдегид, AP – альдегидредуктаза, ADH – альдегиддегидрогеназа, DOPEG – дигидроксифенилэтилгликоль, DOMA – дигидроксиминдальная кислота, NME – норметилэфрин, МЕ – метилэфрин, VMA – ванилилминдальная кислота, MOPGAL - метилгидроксифенилгликоальдегид

] Экстранейрональный захват (захват-2) – связан с транспортом медиатора в нейроглию, фибробласты, миокард, эндотелий, гладкие мышцы при помощи специального переносчика. Экстранейрональному захвату подвергается 10% медиатора. Это основной путь сохранения адреналина в надпочечниках.

] Метаболическая инактивация под влиянием моноаминооксидазы (МАО) или катехол-О-метил трансферазы (КОМТ). Процессу инактивации подвергается только 10% оставшегося медиатора.

МАО локализуется на внешней мембране митохондрий, под влиянием этого фермента происходит окислительное дезаминирование катехоламинов с образованием альдегидов. В последующем эти альдегиды подвергаются окислению НАД-зависимой альдегиддегидрогеназой в дигидроксиминдальную кислоту или восстанавливаются редуктазой до гликолей.

КОМТ располагается в цитоплазме и катализирует орто-метилирование ароматического кольца катехоламинов (только при наличии гидроксогрупп в 3-ем и 4-ом положениях кольца). Получающиеся метилированные продукты в 200-2.000 раз менее активны, чем норадреналин.

Как правило метаболизм катехоламинов осуществляется последовательно обоими ферментами. Конечным продуктом метаболизма является ванилилминдальная кислота (см. схему 7).