Большинство биохимических исследований в психиатрии были направлены на изучение особенностей функционирования трех моноами-нергических систем ЦНС - норадренергиче-ской, дофаминергической и серотонинергиче-ской. Результаты клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют, что на фоне приема некоторых лекарственных средств или химических соединений у людей и животных могут развиваться симптомы, напоминающие симптомы депрессии, тревожных расстройств или алкоголизма. С этой точки зрения, наиболее хорошо изучены эффекты психотропных препаратов. В 60-е годы, вскоре после начала широкомасштабных психофармакологических исследований, появились данные о том, что на фоне приема противогипер-
Депрессия, тревожные расстройства и алкоголизм — Н. Hippius etal.
депрессии И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА
тензивного препарата резерпина снижается содержание норадреналина, дофамина и серото-нина в синаптических окончаниях. У животных, которым вводили этот препарат, развивались симптомы депрессии. Аналогичное побочное действие резерпин оказывал у больных с артериальной гипертензией. Учитывая эти данные, была выдвинута гипотеза, объясняющая развитие депрессии низким содержанием норадреналина, серотонина и, несколько позже, дофамина. Механизм действия и высокая терапевтическая эффективность антидепрес-сантов частично подтверждали правомерность этой гипотезы. Известно, что на фоне приема антидепрессантов повышается содержание ка-техоламинов в синаптической щели и исчезают симптомы, обусловленные дефицитом моноаминов (Ackenheil, 1990a). Однако несмотря на все усилия, прямых доказательств нарушения функционирования моноаминергических систем у больных с депрессией получено не было. Периодически появлялись сообщения о том, что такие нарушения выявлены у больных с'какой-то определенной формой депрессии, однако нейромедиаторные системы ЦНС чрезвычайно сложны, и конечный эффект при повышении или снижении содержания определенного медиатора зависит от множества факторов (некоторые из них представлены на Рисунке 2).
Все известные медиаторы нервной системы являются производными двух аминокислот -
триптофана и тирозина. В организме существует специальная система переноса этих аминокислот из крови в клетки головного мозга. Триптофан и тирозин поступают в нервные окончания, где под действием ферментов тиро-зингидроксилазы и триптофангидроксилазы превращаются соответственно в L-дофамин и 5-гидрокситриптофан (5-ГТ). Затем декарбокси-лаза ароматических аминокислот катализирует их дальнейшее превращение в норадреналин и дофамин или серотонин. В настоящее время известно несколько типов пре- и постсинаптиче-ских рецепторов моноаминов, все они были выделены и клонированы. Так, описаны 5 подтипов серотониновых рецепторов (5-Пд, 5-Пд, 5-Пе, 5-ГТщ, 5-ГТз, 5-ГТд), 5 подтипов рецепторов дофамина (D^-Dg) и несколько подтипов а- и Р-адренергических рецепторов, функции которых еще предстоит выяснить. Из пресинап-тических окончаний моноамины выбрасываются в синаптическую щель и связываются со специфическими рецепторами, расположенными на постсинаптической мембране. Основной путь инактивации моноаминов в синаптической щели - это их обратный захват пресинаптически-ми окончаниями. В обратном захвате моноаминов важную роль играют особые белки-переносчики, многие из которых были недавно охарактеризованы и клонированы. Моноамины, вновь попадая в пресинаптические окончания, быстро расщепляются ферментом моноаминок-сидазы (МАО) до З-метокси-4-гидроксифенилг-лицерина (МГФГ), гомованилиновой кислоты и 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК). Кроме того, существуют механизмы, регулирующие каждый из описанных этапов. Ясно, что оценка концентрации МГФГ, гомованилиновой кислоты или 5-ГИУК не отражает в'пол1юй мере всю сложность процессов моноаминергиче-ской передачи. Несмотря на это обстоятельство, удалось выделить определенные категории больных с депрессией, в моче и спинномозговой жидкости которых снижена концентрация 5-ГИУК. Оказалось, что такое нарушение характерно для больных с агрессивным поведением или лиц, пытавшихся покончить с собой. Низкий уровень 5-ГИУК в спинномозговой жидкости был обнаружен и у больных алкоголизмом. Таким образом, нарушения функционирования серотонинергических систем наблюдают не только при депрессии, но и при тревожных состояниях, а также у больных алкоголизмом. Другой способ оценки активности серотонинер-гической системы - исследование связывания серотонина тромбоцитами. Используя этот метод, удалось выяснить, что у некоторых больных с депрессией, тревожными состояниями и алкоголизмом нарушено связывание серотонина с определенными типами специфических рецепторов (Ackenheil, 1990b). Следовательно, нарушения функциональной активности серотонинергических систем характерны для больных с любым их этих трех психических расстройств. В ходе предполагаемых исследований предстоит выяснить, являются ли нарушения серотонинергической передачи общим патофизиологическим механизмом этих заболеваний или представляют собой всего лишь эпифеномен. Аналогичные результаты были получены при изучении активности норадренергических
Депрессия, тревожные расстройства и алкоголизм — Н Hipplus et al
депрессии И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА
и дофаминергических систем. Существуют определенные нейроэндокринологические методы, которые позволяют косвенно, но при этом с высокой достоверностью, оценить чувствительность разных медиаторных систем головного мозга. В ходе таких исследований показано, что нарушения в норадренергической системе характерны как для больных с депрессией, так и для лиц, страдающих тревожными состояниями или алкоголизмом. Например, у этих категорий больных снижена секреция соматотроп-ного гормона в ответ на стимуляцию клониди-ном, что указывает на уменьшение чувстви;-тельности Кд-адренорецепторов. В крови больных с депрессией, тревожными расстройствами и алкоголизмом повышено содержание норад-реналина и адреналина. Все это может быть следствием патологической реакции на стресс, или, другими словами, больные могут быть либо более подвержены стрессу, либо у них нарушены процессы адаптации к стрессовому воздействию. Данное предположение частично подтверждает патологический дексаметазоно-вый тест, характерный для больных с этими психическими расстройствами. В крови таких больных повышено содержание кортизола, причем его уровень не снижается на фоне приема высоких доз синтетического глюкокортико-ида дексаметазона (патологический дексамета-зоновый тест). По мнению Holsboer и соавторов (1989), нарушение механизмов нейроэндокрин-ной регуляции связано в этом случае с изменением функциональной активности рецепторов глюкокортикоидных гормонов. Таким образом, патофизиология депрессии, тревожных расстройств и алкоголизма включает в себя нарушения активности нескольких медиаторных систем. При определенных психических расстройствах могут наблюдаться более выраженные нарушения в какой-то одной медиаторной системе (например, в норадренергической при паническом расстройстве или в серотонинерги-ческой при агрессивном поведении). Вместе с тем, медиаторные системы организма тесно взаимосвязаны, и нарушение функционирования только одной из них маловероятно. Наконец, развитие психических расстройств связано с действием гетерогенных патофизиологических факторов, что, в какой-то мере, объясняет различия в терапевтической эффективности психофармакологических средств. Разработка новых препаратов, избирательно влияющих на активность определенных медиаторных систем организма, а также более широкое использование новых методов исследования (например, пози-тронной эмиссионной томографии) несомненно, расширят наши представления о патофизиологических механизмах депрессии, тревожных расстройств и алкоголизма.