Фармакологические свойства тианептина

Несмотря на активность тианептина в класси­ческих тестах,⁶ применяемых при скрининго-вых исследованиях антидепрессантов, некото­рые особенности фармакологического профиля этого препарата дают пищу для размышлений о нейробиологических механизмах аффектив­ных расстройств.

С точки зрения нейробиохимии, тианептин ли­шен некоторых свойств, характерных для большинства антидепрессантов.⁷'⁸

При однократном приеме тианептин избира­тельно повышает обратный захват серотонина нервными окончаниями и тромбоцитами жи­вотных и человека. При длительном' приеме этот эффект сохраняется, но выявляется только в некоторых отделах мозга, в частности в коре и гиппокампе. В отличие от известных антиде­прессантов, тианептин при длительном приеме не влияет на количество и сродство централь­ных рецепторов, в частности, он не вызывает десенситизации бета-адренергических рецепто-

Тианептин - Я. Ollot |

Влияние кломипрамида на спойковую активность пирамидальных клеток гиппокампа

О Ю 20 30

Рисунок 2.

ров коры головного мозга и не снижает количе­ства серотониновых 5-HTg рецепторов.

И, наконец, тианептин не обладает сродством к рецепторам нейромедиаторов или к местам связывания моноаминов.

Тианептин особым образом изменяет электро­физиологические параметры центральной нер­вной системы. После внутривенного введения тианептин не влияет на спонтанную актив­ность нейронов восходящих моноаминергиче-ских путей, но повышает спонтанную электри­ческую активность пирамидальных клеток гиппокампа. При местном введении путем ио-нофореза тианептин ускоряет восстановление функции этих клеток после блокады серотони-ном или ГАМК (Рисунок 2). Кломипрамин, напротив, ингибирует активность серотонинер-гических путей и пирамидальных клеток, а также замедляет восстановление их функции.⁹ Однократное введение тианептина не подавля­ет фазу быстрого сна (REM-сон),¹⁰ хотя это яв­ление очень часто наблюдается на фоне лече­ния антидепрессантами. Сохранность REM-сна на фоне приема тианептина была подтвержде­на и в клинических исследованиях.

Особенности влияния тианептина на поведение животных изучались на различных экспери­ментальных моделях, полученные при этом данные имеют большое значение для понима­ния механизмов действия этого препарата и перспектив его клинического применения.

• Тианептин улучшает поведенческие реак­ции, требующие направленного внимания, у кошки в ответ на изменение окружающей об­становки или при слежении за значимым объ­ектом (мышь). Одновременная регистрация электроэнцефалограммы позволила выявить быструю ритмическую активность в лобных и теменных зонах коры, что считается призна­ком напряжения внимания. В тех же экспери­ментальных условиях амитриптилин вызывал у животных сонливость."

У грызунов тианептин улучшает как рабочую, так и долговременную память (запоминание и хранение информации). Это относится как к пространственной, так и к непространственной информации, но в большей степени затрагива­ет именно пространственную память, что впол­не понятно в свете известных фактов о роли гиппокампа в организации пространственной памяти и о влиянии тианептина на активность нейронов гаппокампа. Тианептин уменьшает дефицит памяти как у старых животных, так и в условиях алкогольной интоксикации.¹²'¹⁴ В настоящее время планируются клинические исследования, имеющие целью продемонстри­ровать благоприятное влияние тианептина на когнитивные функции у больных с депрессией.

• Тианептин способствует формированию адаптационного поведения в условиях стрес­са. В частности, у крыс препарат предупрежда­ет нарушение поведения, вызываемое стрессом или вынужденной иммобилизацией.¹⁵ Други­ми словами, тианептин ускоряет процессы адаптации, спонтанно развивающиеся в тех случаях, когда стрессорный фактор действует периодически в течение нескольких последова­тельных дней. Эти результаты интересны по двум причинам. Во-первых, нейробиологиче-

Рис.2 Влияние тианептина но восстановление нейронов после местного воздействия (микроионофорез) 5-НТ и ГАМК

•Р<0,05

• До

• Во время О После

 

Влияние тианептина на спойковую активность пирамидальныхклеток гиппокампо

1 Тиовептин 1 • 0,2 мг/кг/мин •

 

Тианептив - Я. Ollat

ские механизмы поведенческой адаптации включают в себя и снижение активности кор-тикотрофических путей при усилении цент­ральной серотонинергической передачи. Во-вторых, тианептин в этой ситуации обладает не только защитным, но и корригирующим действием, поскольку благоприятный эффект наблюдается и в том случае, когда препарат вводили после действия стресса. В этом плане его можно сравнить с анксиолитиками и анти-депрессантами, относящимися к агонистам 5-НТ^д рецепторов, но при этом он отличается от классических трициклических антидепрессан-тов, проявляющих в этой ситуации только за­щитные свойства. Тианептин препятствует развитию так называемой приобретенной бес­помощности, состояния, возникающего у крыс при действии постоянного и неизбежного авер-сивного фактора (удар электрического тока).¹⁶ Это влияние препарата на неконтролируемое поведение животных в условиях стресса может в какой-то степени отражать клинические эф­фекты тианептина у больных с неадекватными эмоциональными и аффективными реакциями. В настоящее время интенсивно изучается вли­яние тианептина на "нарушение приспособляе­мости со смешанными эмоциональными и пове­денческими расстройствами" (DSM-III-R).

• Тианептин снижает потребление алкоголя у крыс с выработанной алкогольной зависимо­стью. Этот эффект избирателен и не сопровож­дается снижением общего объема потребляе­мой жидкости или количества съедаемой пи­щи. В отличие от тианептина, ф^уоксетин сни­жает потребление как алкоголя," так и пищи.¹⁷ В настоящее время близится к завершению од­но из клинических исследований, посвящен­ных применению тианептина для профилакти­ки рецидивов у больных с алкогольной зависи­мостью, недавно прекративших потребление алкоголя и не находящихся в состоянии де­прессии. Предварительные результаты этого исследования весьма обнадеживающие.

• Наконец, тианептин вызывает неодинако­вые эффекты, в условиях различных экспери­ментальных моделей тревожности. Он никак не проявляет себя в скрининговых тестах, обычно используемых при оценке препаратов бензодиазепинового ряда (тест конфликтной

 

ситуации, приподнятый крестообразный лаби­ринт), а также не влияет на исследовательское поведение животных (заглядывание в норки) и поведение в тревожной ситуации (поведение грызунов, чувствующих запах кошки). Однако в 2 тестах выявлено анксиолитическое дейст­вие тианептина: он улучшает социальное взаи­модействие у грызунов (причем этот эффект количественно отличается от эффекта препара­тов бензодиазепинового ряда) и уменьшает со­стояние тревожности, вызванное отменой бен-зодиазепиновых препаратов.¹⁴ Следует еще раз подчеркнуть, что по своему фармакологиче­скому профилю тианептин сходен с хорошо из­вестными антидепрессантами и анксиолитика­ми, а именно агонистами серотониновых 5-НТдд и антагонистами 5-HTg рецепторов. При этом анксиолитическое действие тианептина проявляется в моделях, где важную роль игра­ет гиперактивность серотонинергической сис­темы, что закономерно ставит вопрос о воз­можности его применения при лечении психи­ческих заболеваний, связанных с повышенной активностью серотонинергической системы.

В любом случае, эффективность тианептина при расстройствах, связанных с активацией серотонинергической системы, хорошо согла­суется с данными об улучшении мнестических функций под действием этого препарата. Одна­ко трудно на первый взгляд согласовать этот эффект тианептина с так называемой серото­нинергической концепцией депрессии, соглас­но которой все антидепрессанты должны повы­шать эффективность серотонинергической трансмиссии.