Антиденрессанты

Трициклические антидепрессанты были от­крыты в 50-е годы и до сих пор остаются клас­сическими, наиболее часто применяемыми препаратами. Все Трициклические антидепрес­санты обладают примерно одинаковой эффек­тивностью, улучшение состояния отмечалось у 70-80% больных с впервые диагностированной

 

депрессией по сравнению с 25-30% больных, принимавших плацебо.¹ Трициклические ан­тидепрессанты оказывают быстрое влияние на норадренергическую и серотонинергическую системы, блокируя обратный захват соответст­вующих медиаторов из синаптической щели ² (Таблица 1). Однако приведенного объяснения недостаточно, учитывая 2-3 недельную за­держку появления клинического эффекта пос­ле начала приема препаратов,³ хотя сон и ап­петит при этом изменяются быстрее Требует­ся разработка более комплексной теории, объ­ясняющей механизмы действия трицикличе-ских депрессантов.

Трициклические антидепрессанты обладают антихолинергическими, антиадренергическими, антигиста-минными и серотонинергическими свойствами. Прием данных препа­ратов вызывает многочисленные побочные эффекты, особенно выра­женные у лиц пожилого возраста. Часто отмечается сонливость, осо­бенно на фоне приема амитрипти-лина, а также такие эффекты, как сухость слизистых оболочек, запо­ры и нарушение четкости зрения. Реже наблюдаются потливость, ор-тостатическая гипотония, наруше­ния половой функции, мелкий тре-мор, снижение судорожного поро­га. Состояние больных с биполяр­ной депрессией может смещаться в сторону мании. Часто отмечается прибавка веса, что может представ­лять проблему для больных с хронической де­прессией. У больных, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания, иногда раз­вивается аритмия. Вещества, подавляющие де­ятельность центральной нервной системы (на­пример, алкоголь) обладают антихолинергиче-ским действием и могут взаимодействовать с антиадренергическими эффектами антицикли-

Клинике фармакологические свойства антидепрессантов и транквилизаторов — М. H. Lader

ческих депрессантов. Передозировка опасна для жизни, приводит к нарушению работы сердечно-сосудистой системы, угнетению ды­хания, судорогам, коматозному состоянию. Синдром отмены выражается в слабости, го­ловной боли, возбужденном состоянии, нару­шениях работы желудочно-кишечного тракта. Возможно, абстинентный синдром обусловлен "эффектом отдачи" - снижением активности холинергической системы после периода ее возбуждения на фоне приема препарата.⁴

Трициклические антидепрессанты являются препаратами первого выбора при лечейии больных в депрессивных состояниях, также данные препараты могут эффективно приме­няться при лечении тревожных и панических расстройств, болевых синдромов психологиче­ской природы (психопатии) и ночном недержа­нии мочи.⁵ Кломипрамин успешно применяет­ся при лечении обсессивно-компульсивных расстройств.

Недавно разработанные препараты данной группы: лофепрамии - трициклический анти-депрессант, относительно редко вызывающий антихолинергические и сердечно-сосудистые побочные эффекты.® Миансерин является тет-рациклическим антидепрессантом, практиче­ски не оказывающим антихолинергических и сердечно-сосудистых побочных эффектов, од­нако, у лиц пожилого возраста прием данного препарата приводит к угнетению кроветворе­ния. Тразодон относится к седативным средст­вам, обладает слабыми антихолинергическими сердечно-сосудистыми побочными эффектами. Механизм действия миансерина и тразодона связан с их влиянием на метаболизм серотони-на.

Ингибиторы обратного захвата серотонина являются усовершенствованной версией три-циклических антидепрессантов, механизм дей­ствия данных препаратов связан с мощным из­бирательным ингибированием обратного за­хвата серотонина. Помимо этого, лекарствен­ные средства данной группы могут оказывать некоторое влияние на другие медиаторы, на­пример, пароксетин ингибирует обратный за­хват дофамина. Этот факт объясняет наличие различных побочных эффектов при приблизи­тельно одинаковой эффективности. К препара­там данной группы относятся флувоксамин, флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталоп-рам, а также другие препараты, которые в данный момент находятся в стадии разработ­ки. Побочные эффекты дозозависимы, осто­рожный подбор доз обеспечивает вполне адек­ватный клинический эффект в сочетании с лучшей, по сравнению с трициклическими ан-тидепрессантами, переносимостью.⁷

Применение ингибиторов обратного захвата се­ротонина может вызывать нарушения деятель­ности желудочно-кишечного тракта. Симпто­мы варьируют от тошноты и чувства перепол­нения в желудке до рвоты и диареи. Может от­мечаться повышение тревожности, некоторые больные предъявляют жалобы на бессонницу. Однако отсутствие седативного эффекта озна­чает, что ухудшение психомоторных и когни­тивных функций минимально, а взаимодейст­вие с алкоголем не приводит к серьезным пос­ледствиям. На фоне приема препаратов отме­чается снижение аппетита, что может приво­

дить к снижению массы тела, особенно у боль­ных с избыточной массой тела. Имеются дан­ные о наличии экстрапирамидальных эффек­тов, особенно на фоне приема пароксетина, возможно, обусловленных влиянием препарата на обратный захват дофамина.⁸ Сердечно-сосу­дистые побочные явления отмечаются редко. Предварительные наблюдения свидетельству­ют о большей безопасности ингибиторов обрат­ного захвата серотонина при передозировке, по сравнению с трициклическими антидепрессан-тами.

Клиническая эффективность ингибиторов об­ратного захвата серотонина практически иден­тична эффективности трициклических антиде­прессантов, однако при лечении тревожных и обсессивно-компульсивных расстройств инги­биторы обратного захвата серотонина облада­ют более выраженным эффектом. Препараты данного класса угнетают аппетит, вследствие чего они успешно применяются при лечении таких психических расстройств, как невроти­ческая булимия.

Ингибиторы моноаминооксидазы (ингибито­ры МАО) применяются при лечении депрессии уже около 40 лет. Механизм действия данных препаратов заключается в необратимом инги-бировании активности широко распространен­ного в организме фермента - моноаминоокси­дазы (МАО), что приводит к накоплению меди­аторов-моноаминов, обычно метаболизируе-мых данным ферментом.⁹ Возможно, что тера­певтическое действие данных препаратов име­ет более сложный характер и включает как «пресинаптические, так и постсинаптические системы. По данным мониторинга, проводимо­го по определению активности МАО в тромбо­цитах, выраженный клинический эффект от­мечается при ингибировании более чем 85% общей активности фермента.

Неясно, какой тип пациентов наиболее чувст­вителен к терапии ингибиторами МАО. Как правило, это так называемые "нетипичные" больные, для которых характерны повышен­ный аппетит и сонливость, колебания настрое­ния, высокий уровень тревожности и фобии. Ингибиторы МАО также могут успешно при­меняться при типичной эндогенной депрессии, однако не являются препаратами первого вы­бора и назначаются больным, устойчивым к терапии трициклическими антидепрессантами и ингибиторами обратного захвата серотонина. К частым побочным эффектам ингибиторов МАО относятся ортостатическая гипотония (часто дозозависимая) и увеличение массы те­ла. Реже встречаются такие побочные явле­ния, как периферические отеки и синдром, по­добный красной системной волчанке. Наибо­лее известным и часто преувеличенным побоч­ным эффектом является взаимодействие пре­паратов с компонентами пищи, содержащей амины, такими как тирамин сыра, или с дру­гими лекарственными средствами, например, слабыми симпатомиметиками.¹¹ Мощный вы­брос норадреналина вызывает опасное для жизни повышение давления, которое часто за­канчивается кровоизлиянием в мозг. Взаимо­действие ингибиторов МАО с кломипрамином и ингибиторами обратного захвата серотонина вызывает накопление избытка серотонина и может приводить к повышению температуры

Клинике фармакологические свойства антидепрессантов и транквилизаторов — М. Н Lader

тела, гиперрефлексии, судорогам и смерти. Передозировка ингибиторов МАО опасна для жизни, данные препараты не рекомендуется назначать больным с выраженными суици­дальными наклонностями. Новейшие ингибиторы МАО, например, мок-лобемид, обладают обратимым и более избира­тельным действием на МАО головного мозга. При лечении депрессии применяются также другие препараты, такие как соли лития, кар-бамазепин, вальпроат натрия, нейролептики в низких дозах, альфазолам и аминокислота триптофан (который в настоящее время не ре­комендуется к применению).