Радиоизотопиые методы и исследования функции головного мозга

Метод ПЭТ наиболее эффективен при исследова­нии функций головного мозга, в том числе при оценке мозгового кровотока, изучении метаболи­ческих процессов, нейромедиаторных и нейроре-цепторных систем. Большинство энергетических субстратов, использующихся клетками головного мозга, а также многие психотропные препараты можно пометить радиоактивными изотопами с бе­та-распадом. Медиаторные системы играют важ­ную роль в функционировании центральной и пе­

риферической нервной системы, и оценка особен­ностей моноаминергической передачи представля­ет собой одно из наиболее интересных направле­ний современных исследований. В настоящее вре­мя синтезирован ряд соединений, позволяющих исследовать различные рецепторные системы го­ловного мозга. При изучении мозгового кровото­ка могут применяться как ПЭТ, так и ОЭКТ, од­нако ОЭКТ оказывается менее чувствительным методом и не позволяет рассчитывать абсолютную концентрацию меченого соединения. С помощью метода ОЭКТ можно исследовать распределение некоторых психотропных препаратов в структу­рах головного мозга (например, бензодиазепинов, меченных изотопом ¹²³!). В последнее время воз­можности радиорецепторного анализа значитель­но расширились. Были синтезированы соедине­ния (меченные изотопами с бета-распадом или ¹²³!), позволяющие исследовать ранее недоступные медиаторные системы. Кроме того, при радиоре-цепторном анализе ПЭТ и ОЭКТ имеют ряд преи­муществ по сравнению с другими методами. Так, использующиеся при этом меченые соединения более специфичны, а методы регистрации более чувствительны. Данные, полученные методами ПЭТ и ОЭКТ, оказываются статистически досто­верными и могут быть использованы для анализа функциональной активности отдельных рецептор-ных систем в норме и патологии (например, при расчете количества связывающих мест и аффин­ности специфических рецепторов).

Исследования нейрорецепторных систем играют важную роль в понимании физиологических ос­нов функционирования головного мозга. В то же время, анализ этих систем чрезвычайно сложен, а полученные данные часто не однозначны. Именно поэтому выводы о состоянии рецепторных систем или их вовлеченности в патогенез заболеваний следует делать с осторожностью. Например, при проведении радиорецепторного ' анДвиза нельзя использовать меченые эндогенные нейромедиато-ры, так как чувствительность метода в этом слу­чае оказывается недостаточной (эндогенный мече­ный лиганд не может связываться со специфиче­ским рецептором в присутствии избытка немече­ного соединения). Как следствие, для анализа функционирования рецепторных систем исполь­зуют синтетические высокоаффинные соединения (агонисты и антагонисты рецепторов), к числу ко­торых могут относиться и лекарственные препа­раты. Наконец, благодаря достижениям молеку­лярной фармакологии и биологии, удалось выяс­нить, что все нейрорецепторные системы являют­ся гетерогенными, и каждый медиатор нервной системы может связываться с несколькими под­типами специфических рецепторов. Поиск селек­тивных лигандов, специфичных для данного под­типа рецепторов, представляет собой одну из ос­новных задач современных исследований.

Впервые метод ПЭТ был использован для анализа связывания "С-фторнитрозепама в структурах го­ловного мозга. Это соединение относится к груп­пе бензодиазепинов и в условиях in vivo вытесня­ется из лиганд-рецепторного комплекса под дей­ствием избытка лоразепама. Действие всех клас­сических препаратов бензодиазепинового ряда опосредуется центральными бензодиазепиновыми рецепторами, которые представляют собой часть ГАМК-бензодиазепинового-С! рецепторного комп­лекса. В настоящее время при исследовании бен-зодиазепиновых рецепторов наиболее широко ис­пользуют антагонист флумазенил и его меченый аналог ^Ч-йомазенил. Эти соединения можно ис­пользовать при проведении ОЭКТ для характери-

Радиоизотопные методы исследования и лекарственные средства — Р. Tellier

МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ

 

стики бензодиазепиновой рецепторной системы в условиях in vivo и in vitro. Несомненную пользу может принести и метод ПЭТ, который позволяет оценить функциональную активность бензодиазе-пиновых рецепторов при некоторых неврологиче­ских и психических заболеваниях, включая эпи­лепсию, тревожные состояния, болезнь Гентинг-тона (хорея Гентингтона) и болезнь Альцгеймера. Однако на сегодняшний день наиболее изученной является дофаминергическая система, в частно­сти дофаминовые рецепторы Dg.

Так, во многих исследованиях для характеристи­ки Вд-рецепторов дофамина использовали нейро-лептик бутирофенон и ПЭТ. Холинергические ре­цепторы играют важную физиологическую и пато­генетическую роль, участвуя в выполнении когни­тивных функций, процессах памяти, развитии де-менции и пр. В свою очередь, ОЭКТ и ПЭТ позво­ляют дать качественную и количественную оценку функциональной активности холинергических ре­цепторов в структурах головного мозга. Эти мето­ды могут быть использованы не только в диагно­стических, но и в терапевтических целях, напри­мер, при разработке новых, более специфичных способов лечение больных с деменцией. Существу­ют несколько лигандов мускариновых холинерги­ческих рецепторов, которые могут быть использо­ваны совместно с ПЭТ или ОЭКТ. Так, при прове­дении ПЭТ у людей с успехом был использован ли-ганд "С-скополамин. Оказалось, что это соедине­ние избирательно накапливается в коре головного мозга, стриатуме, таламусе и варолиевом мосту. В последние годы было синтезировано достаточно много лигандов серотонинергических рецепторов (5-ГТ), но лишь некоторые из них могут быть ис­пользованы совместно с ПЭТ или ОЭКТ. На сегод­няшний день описано пять подтипов серотонАо-вых рецепторов. Например, в развитии аффектив­ных расстройств решающую роль играют 5-ГГд (или Sg) рецепторы серотонина (при этих расстрой­ствах эффективны антагонисты 5-ГТд-рецепторов). Кроме того, 5-ГТ^-рецепторы участвуют в проведе­нии эффектов галлюциногенов. Недавно синтези­ровано соединение "Ч-кетансерин, обладающее высокой удельной активностью, которое было ус­пешно использовано при проведении ОЭКТ для ви­зуализации серотониновых рецепторов в структу­рах головного мозга обезьян-бабуинов.

Интенсивные исследования в этой области позво­лили синтезировать ряд других лигандов - "С-ме-зулергин, "Г-сетоперон и "С-метил-бромо-ЛСД. Однако, по результатам предварительных иссле­дований, эти лиганды связываются не только с D^-дофаминовыми, но и с альфа-1-адренергиче-скими рецепторами, причем такое перекрестное связывание наблюдается не в коре головного моз­га, а в других структурах, например, в базальных ядрах. Хотя специфичность данных лигандов ока­зывается все же несколько выше, чем производ­ных спиперона, полученные с их помощью дан­ные достаточно сложно интерпретировать. Ана­лиз серотониновых рецепторов в условиях in vivo будет иметь важное клиническое значение для больных, страдающих депрессией, аутизмом, бо­лезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона.

В 1985 г. метод ПЭТ и "С-карфентанил (высоко­аффинный лиганд мю-рецепторов) были использо­ваны для характеристики опиодных рецепторов человека. Оказалось, что у больных с типичными проявлениями височной эпилепсии в височно-те-менной области повышено содержание мю-рецеп­торов. Несколько позже было синтезировано со­единение - "С-дипренорфин, который образует комплекс, легко диссоциирующий в присутствии

 

некоторого избытка эндогенных опиоидов. Этот лиганд, по-видимому, можно будет использовать для оценки концентрации опиоидов в разных от­делах головного мозга в условиях in vivo. Радио­изотопный анализ мю-рецепторов может быть применен при исследовании патогенеза эпилеп­сии, болезни Альцгеймера или деменции.

Качественная и количественная оценка мест об­ратного захвата нейромедиаторов в пресинаптиче-ских окончаниях - это относительно новое напра­вление радиорецепторых исследований. Основное внимание исследователей направлено в настоящее время на изучение дофаминергической системы, и уже получен ряд данных, характеризующих особенности пре- и постсинаптической передачи дофамина, в частности описаны специфические рецепторы, участки и механизм обратного захва­та этого медиатора, места хранения дофамина и пр.

Радиоизотопные исследования - это многообещаю­щий инструмент молекулярной фармакологии, имеющий особое значение при изучении функци­ональной активности структур головного мозга. Несмотря на сложность кинетических моделей, использующихся для количественной характери­стики рецепторных систем, методы ПЭТ и ОЭКТ все чаще будут применяться при изучении меха­низмов действия лекарственных средств. В неда­леком будущем эти методы позволят проводить испытания новых препаратов на уровне отдель­ных нейромедиаторных систем или метаболиче­ских процессов.

Радиоизотопные исследования в кардиологии: