1) Антидепрессанты.Высокоэффективными бывают имипрамин, ингибиторы МАО (фенелзин) и ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин, сертралин и др.). Эти средства предупреждают панические приступы, но не купируют их. Дозы варьируют; иногда бывает достаточно 2,5—5 мг/сут флуоксетина или 10 мг/сут имипрамина внутрь, однако чаще для достижения эффекта необходимо длительное лечение (иногда до 6 нед). Побочные эффекты развиваются чаще, чем при использовании бензодиазепинов.
2) Бензодиазепины — препараты выбора как для снижения тревоги ожидания, так и для купирования панических приступов. Дозу подбирают эмпирически. Сначала назначают минимальную (с учетом возраста, пола, веса и проводившегося ранее лечения) дозу. Затем ее каждые несколько дней повышают до достижения эффекта или появления побочного действия. В последнем случае какое-то время дозу не повышают или даже снижают. Сонливость и другие седативные эффекты, возникающие в начале лечения, затем часто исчезают; видимо, это обусловлено развитием психологической адаптации или толерантности. В большинстве случаев удается подобрать такую дозу, при которой эффект хороший, а побочные действия минимальны.
В последнее время широко применяется и исследуется алпразолам. В контролируемых испытаниях показана его высокая эффективность для снижения частоты и выраженности панических приступов, уменьшения тревоги ожидания и реакций избегания. В настоящее время алпразолам — единственный бензодиазепин, одобренный FDA при паническом расстройстве. В то же время есть данные, что не менее эффективными могут быть клоназепам, диазепам, лоразепам и другие бензодиазепины.
Имеющиеся данные позволяют контролировать лечение алпразоламом путем измерения его сывороточной концентрации. При средней концентрации менее 20 нг/мл эффекта почти нет, а при концентрации 20—40 нг/мл в большинстве случаев наблюдается отчетливое улучшение общего состояния и уменьшение отдельных симптомов тревожности. Некоторые данные указывают на то, что для купирования спонтанных и провоцированных приступов сывороточная концентрация алпразолама должна превышать 40 нг/мл, однако эти данные не подтверждены. Увеличение дозы алпразолама на 1 мг/сут приводит к увеличению его сывороточной концентрации примерно на 10 нг/мл. Таким образом, при приеме алпразолама в дозе 1 мг 3 раза в сутки достигается стационарная концентрация около 30 мг/мл, что соответствует терапевтическому уровню.
Для других бензодиазепинов количественные взаимоотношения между дозой (или концентрацией в сыворотке) и эффектом пока не установлены. Примерные диапазоны сывороточных концентраций, соответствующие обычным терапевтическим дозам, следующие: диазепам — 300—1000 нг/мл (самого диазепама и такая же концентрация десметилдиазепама); клоразепат — 600—1500 нг/мл (десметилдиазепама); лоразепам — 20—80 нг/мл. Во многих ситуациях определение этих показателей может быть весьма полезным. Так, неэффективность лечения может быть обусловлена как индивидуальной устойчивостью к препарату (при этом его сывороточная концентрация будет соответствовать терапевтической), так и его ускоренным метаболизмом или нарушением врачебных предписаний (концентрация в плазме будет пониженной). Измерение сывороточной концентрации препарата позволяет также определить, обусловлены ли побочные эффекты (например, утомляемость) лечением или самим заболеванием.
д. Длительность лечения бензодиазепинамипри паническом расстройстве и неврозе тревоги зависит от течения заболевания. Если приступы провоцируются известными факторами, а между приступами состояние удовлетворительное, то бензодиазепины можно назначать только по мере необходимости. При постоянной же симптоматике может потребоваться длительная терапия. К сожалению, пока не установлено, насколько продолжительным должно быть непрерывное лечение бензодиазепинами. В большинстве контролируемых испытаний терапия проводилась не более месяца, так как назначать таким больным одно лишь плацебо на больший срок негуманно. Однако отдельные длительные испытания все же имеются, и в них показано, что анксиолитическое действие некоторых бензодиазепинов сохраняется в течение 2—6 мес. Дополнительным доказательством служат результаты контролируемых испытаний отмены бензодиазепинов: замена этих средств после длительного применения на плацебо часто приводила к обострению или абстинентному синдрому (см. гл. 25, п. IV.Г.2.з). Наконец, наблюдения за больными, прекратившими прием бензодиазепинов, указывают на высокую частоту обострения даже при постепенном снижении дозы.
Иногда паническое расстройство и невроз тревоги протекают практически без ремиссий, и в этих случаях часто требуется постоянная терапия. FDA в своих рекомендациях указывает, что применение бензодиазепинов более 4 мес подряд не изучено и что при длительной терапии необходимо периодически оценивать необходимость в ее продолжении (эта последняя рекомендация важна не только с медицинской, но и с юридической точки зрения). В большинстве же случаев в лечении бензодиазепинами необходимы перерывы. Каждые 4 мес или чаще следует пытаться постепенно снизить дозу. У некоторых больных можно при этом полностью отменить препарат, у других же возникает обострение, требующее возобновления лечения. Периодические перерывы в лечении могут помочь выявить больных с постоянной тревожностью, но хорошим эффектом бензодиазепинов; им особенно показана длительная терапия. В настоящее время критерии выделения таких больных не определены, и неизвестно, какова их доля среди всех больных с тревожными расстройствами.
е. Побочные эффекты бензодиазепинов. С 1960 г. бензодиазепины стали чрезвычайно широко распространены во всем мире. Препараты других групп используются при тревожных расстройствах реже; их побочные эффекты обсуждаются в других главах.
Побочные эффекты любого лекарственного средства необходимо отличать от реакций, возникающих на фоне его приема, но не обусловленных им непосредственно, и от симптомов самого заболевания.
Производные бензодиазепина действуют на рецепторы ГАМК, связанные с хлорными каналами. Поскольку ГАМК — это тормозный медиатор, бензодиазепины оказывают на ЦНС неспецифический угнетающий, или седативный, эффект. Это самый частый и предсказуемый побочный эффект бензодиазепинов. Его выраженность и длительность после введения однократной дозы бензодиазепина зависит от этой дозы и, соответственно, от концентрации препарата в ткани мозга и степени занятости рецепторов.
1) Седативный эффектможет проявляться утомляемостью, вялостью или сонливостью. Возможны также нарушения концентрации внимания, поддержания бодрствования и зрительной аккомодации, замедленность мышления, атаксия, нарушение равновесия. При психофизиологическом исследовании можно выявить замедление реакции, снижение скорости выполнения заданий и нарушение координации движений.
2) Фиксационная амнезия,видимо, также обусловлена неспецифическим угнетением ЦНС. Возможны нарушения как запоминания, так и хранения новой информации. Обычно амнезия носит характер антероградной — больные частично или полностью забывают то, что произошло в течение некоторого времени после очередного приема препарата.
Все эти эффекты временны, обратимы и исчезают после отмены препарата и его выведения из ткани мозга. Нет четких данных о том, что способность вызывать седативный эффект различна у разных бензодиазепинов. В отдельных исследованиях показано, что сонливость чаще возникает при лечении накапливающимися в организме бензодиазепинами с большим T1/2. При достаточно длительном применении седативный эффект уменьшается из-за толерантности, обусловленной, видимо, десенситизацией рецепторов. При этом анксиолитическое действие не ослабевает.
ж. Парадоксальным эффектам бензодиазепиновв последнее время уделяется явно чрезмерное внимание в средствах массовой информации. Очень редко при приеме бензодиазепинов вместо успокоения отмечается раздражительность и гневливость. Возможно, это действие не всегда является истинно парадоксальным: у некоторых больных тревога может быть механизмом сдерживания злобы, и тогда устранение тревоги приводит к растормаживанию злобы. Этот эффект исследован преимущественно в психологических работах с количественным измерением уровня злобы или враждебности методом тестирования. Однако на основании этих исследовательских работ нельзя считать, что бензодиазепины могут вызывать асоциальное поведение в виде угроз, агрессии и т. п. Отсутствуют также какие-либо научные подтверждения, указывающие на то, что бензодиазепины могут приводить к нарушениям сознания, импульсивности, бреду, галлюцинациям, деперсонализации и иным психотическим явлениям.
з. Синдромы отмены бензодиазепинов— это ухудшение после прекращения их приема. С клинической точки зрения важно выделять три различных синдрома отмены.
1)Поскольку при паническом расстройстве и неврозе тревоги, а также при бессоннице (см. гл. 21) бензодиазепины оказывают лишь симптоматическое облегчение, после их отмены в большинстве случаев возникает обострение (возобновляется прежняя симптоматика). Обычно оно развивается не сразу, хотя может наступать очень быстро.
2) Синдром рикошета— это также возобновление симптоматики, но в усиленном виде. Типичные примеры — рикошетные тревога и бессонница, особенно после отмены бензодиазепинов короткого действия Синдром рикошета длится всего несколько дней и может сменяться обострением. Важно, что он не обусловлен физической зависимостью.
3) Абстинентный синдромобусловлен физической зависимостью. Он проявляется такими психическими и соматическими симптомами, как тревога, страх, усиленный четверохолмный рефлекс, гиперакузия, тахикардия, артериальная гипертония, бессонница. Бензодиазепиновый абстинентный синдром постепенно полностью проходит (см. гл. 12), но может смениться обострением тревоги.
На практике разделить эти три синдрома бывает сложно, особенно если они развиваются (одновременно или последовательно) у одного и того же больного.
и. Снижение дозы бензодиазепинов с коротким T1/2.Резкая отмена таких бензодиазепинов нередко приводит к вышеописанным синдромам. Признано, что бензодиазепины необходимо отменять постепенно. Имеется много эффективных схем отмены. При одной из них суточная доза уменьшается на 25% каждую неделю. Так, если больной получает 4 мг алпразолама в сутки, то каждую неделю дозу снижают на 1 мг/сут. Необходимо внимательно наблюдать за состоянием больного и при необходимости корригировать схему отмены. У некоторых больных труднее всего последний шаг (в нашем примере — переход от 1 мг/сут к полной отмене), и иногда приходится разделять его на несколько этапов с еще более постепенным снижением дозы.