Серьезным этапом в развитии христологии явились несторианские споры, которые начинаются в конце 20-х годов V столетия.
Архиепископ Константинопольский Несторий был выучеником Антиохийской богословской школы, христология которой в основном сложилась как антитеза аполлинарианству. Для Антиохийской школы был всегда свойствен интерес к конкретной исторической действительности и особое внимание уделялось историческому образу Христа, тому как Он предстает в Евангелии. Особый акцент в христологии делался на полноте человеческой природы во Христе, при этом совершенство человеческой природы Спасителя подчеркивалась с такой силой, что человечество часто рассматривалось как некий самостоятельный, отдельный человек, во всем подобный нам, который лишь соединен с Божеством некоторой внешней благодатной связью. Эти идеи особенно ярко проявляются у Диодора Тарсийского и Феодора Мопсуэстийского, живших на рубеже IV и V веков. Учеником Феодора был Несторий. Феодор является у нестори-ан крупнейшим "отцом Церкви", а Несторий никогда крупным богословом не почитался.
Главным недостатком христологии Антиохийской школы, а впоследствии и несторианства, было то, что они не могли с достаточной ясностью выразить таинство соединения двух природ во Христе. Настаивая на полноте и совершенстве природ, они не могли найти средств для выражения образа их соединения. Невозможно было понять, в чем же собственно соединение Божества и человечества во Христе реально отличается, например, от соединения Божества с кем-либо из ветхозаветных пророков и праведников. Несмотря на все старания анти-охийских богословов, большинство которых сознавали этот недостаток своей христологической системы, они не находили терминологических средств, чтобы это различие установить. Получалось, что между Христом и ветхозаветными праведниками различие скорее в степени, нежели в качестве. Для пояснения образа соединения двух природ во Христе антиохийцы использовали различные примеры и образы, иногда весьма нелепые. У Феодора Мопсуэстийского имеется образ, согласно которому Божество и человечество во Христе соединяется подобно соединению мужа и жены в плоть едину. У Нестория основной образ — это образ дома или храма (имеется в виду человек, в котором обитает Бог). В любом случае это единство оказывается внешним, это единство власти, чести, силы или благоволения.
Несторианские споры начинаются после того, как Несторий был приглашен императором Феодосием II возглавить церковь в столице империи, занять кафедру архиепископа Константинопольского. Здесь он начал произносить проповеди, в которых ополчился против термина "Богородица", хотя этот термин уже широко распространился и считался неотъемлемой частью Предания. Несторий утверждал, что Марию нельзя называть Богородицей, так как Она родила не Бога, а человека. Наименование "Богородица" Несторий допускал в лучшем случае как некий риторический прием.