Антибиотики

 

Продукты вторичного метаболизма микроорганизмов, ингибирующие рост других микроорганизмов даже в низких концентрациях, называются антибиотиками. Антибиотики применяют в качестве антимикробных агентов (при лечении заболеваний человека), противоопухолевых средств, фунгицидов к пестицидов (для защиты растений), в качестве средств для лечения и ускорения роста домашних животных, а также в исследовательских работах. Подсчитано, что в 1980 г. Мировое производство антибиотиков составило 10⁵ т, а продано антибиотиков на сумму 4 млрд. долл. Основными путями развития промышленной микробиологии антибиотиков пока еще остаются скрининг, мутации и другие традиционные методы. В настоящее время известно более 6000 антибиотиков, из которых почти 100 производятся микробиологическим путем в промышленном масштабе.

Антибиотики подразделяют на группы в соответствии с

диапазоном антимикробного действия (антибиотики с широким пли узким спектром активности), механизмом проявления биологической активности, источником (штаммом-продуцентом), путями биосинтеза и молекулярной структурой. В табл. 12.12 перечислены основные структурные группы антибиотиков.

Многочисленные взаимосвязи между составом среды, антимикробной активностью и прогрессом в синтетической органической химии можно проиллюстрировать на примере промышленного производства пенициллинов. Все пенициллины (см., например, табл. 12.13) являются производными 6-аминопенициллановой кислоты (6-АРА), в молекуле которой имеется пятичленный тиазолидиновый цикл, сопряженный с четырехчленным β-лактамным кольцом, несущим ацильную группу (R-CO-).

Природные пенициллины синтезируются микроорганизмами в соответствующей среде; примером одного из наиболее важных антибиотиков может служить пенициллин G (табл. 12.13). Добавление к среде веществ-предшественников, из которых образуется ацильіная группа, позволяет изменять природу последней; примерами получаемых таким путем биосинтетических пенициллинов могут служить пенициллины V и О. Ферментативным отщеплением ацильной группы с последующим введением другой группы химическим путем получают полусинтетические пенициллины. Последние позволили расширить спектрантимикробной активности пенициллинов, повысить их устойчивость к разрушению нативными β-лактамазами и действию кислот.

Антибиотики цефалоспориновой группы также содержат β -лактамное кольцо, а кроме того, дигидротиаэиновый цикл и три заместителя R₁, R₂ и R₃. К преимуществам цефалоспоринов относятся широкий спектр антимикробной активности, низкая токсичность и устойчивость к действию нативных ферментов пенициллиназ.

 

Таблица 12.12. Классификация антибиотиков в соответствии с их химическим строением. Примеры конкретных антибиотиков приведены в скобках^а

Полусинтетические цефалоспорины получают двумя путями: во-первых, отщеплением одной из боковых цепей, приводящим к образованию 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АСА), у которой R₁ = NH₂, R₂ = CH₃OCO, R₃ == H, и последующим ацилированием, и, во-вторых, расширением цикла пенициллином (в данном случае являющихся предшественниками цефалоспоринов) до 7-АСА с последующей модификацией.

 

Таблица 12.13. Химическое строение и свойства трех типов пенициллинов^а

Существуют и антибиотики, получаемые только синтетическим путем. Так, хлорамфеникол и пирролнитрин впервые были выделены из продуктов жизнедеятельности микроорганизмов, но в настоящее время производятся только синтетическим путем. Следует ожидать, что число синтетических антибиотиков будет все время возрастать; так, исследователи из Пенсильванского университета недавно закончили полный синтез эфротомицина, молекула которого содержит 21 асимметрический центр. Следовательно, на экономику производства антибиотиков могут оказывать влияние чисто биологические, смешанные и чисто химические процессы.

Методы производства антибиотиков в основном были рассмотрены в гл. 11, поскольку в соответствующих процессах часто используются сложные многоступенчатые комбинации различных операций выделения и очистки. В силу генетической нестабильности штаммов-продуцентов обычно антибиотики получают в периодических режимах, хотя при получении пенициллина успешно без снижения выхода применялся и отъемно-доливной процесс. В настоящее время концентрация пенициллина в бульоне достигает десятков граммов в литре; соответствующая низкая цена и возможность дальнейших превращений пенициллинов (в полусинтетические пенициллины, цефалоспорины и т. д.) являются причиной того, что их можно считать скорее продуктом промежуточного типа, а не химическим продуктом тонкой биотехнологии.