Эти антикоагулянты являются дериватами кумарина и инданедиона, которые действуют как антагонисты витамина К. В США наиболее часто используется натриевая соль варфарина (кумадин).
Варфарин почти всегда вводится перорально, но имеется также препарат для инъекций. Варфарин представляет собой эквимолярную смесь двух активных изомеров, S- и R-форм. Изомерический состав вафарина важен в клиническом отношении, так как S-варфарин в 5 раз более мощный антагонист витамина К, чем R-форма. Препараты, ингибирующие выведение метаболитов S-формы, потенцируют антикоагулянтную активность варфарина в большей степени, чем препараты, ингибирующие клиренс R-формы.
Варфарин быстро абсорбируется желудочно-кишечным трактом, и пиковая концентрация в крови достигается в пределах 90 мин. В крови он циркулирует в основном связанным с альбумином и только 3 % находится в свободной форме в плазме. Но именно этот свободный варфарин биологически активен. Период полусуществования варфарина составляет в среднем 36-42 ч. Он превращается печенью в неактивный метаболит, который конъюгируется с глюкуроновой кислотой и выделяется с мочой и калом.
Препараты, которые мешают связыванию варфарина с альбумином или его экскреции, также снижают абсорбцию витамина К и нарушают реакцию организма на варфарин. Следовательно, реакция на препарат зависит от фармакокинетических факторов (различия в абсорбции или метаболическом клиренсе варфарина), фармакодинамических факторов (разница в гемостатической реакции), технических факторов (лабораторные ошибки, плохое взаимодействие между врачами и больными) и пока еще неясных факторов.
Варфарин и другие кумарины оказывают антикоагулянтное воздействие за счет нарушения циклической конверсии витамина К и его окисленной формы — эпоксида витамина. Восстановленный витамин К является кофактором для пострибосомального у-карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты факторов II, VII, X, IX, ПС, ПS. у-Карбоксилирование этих белков приводит к конформационному изменению, которое в присутствии кальция способствует связыванию с фосфолипидами мембран и тем самым проявлению биологической активности. Лечение варфарином снижает функциональную активность этих витамин К-зависимых белков и приводит к развитию гипокоагуляционного состояния крови. Самое раннее проявление эффекта варфарина — изменение содержания ФVIl и ПС, поскольку у этих белков короткий период полусуществования (6 ч), затем — Ф1Х и ФХ и ПS (24-48 ч) и наконец содержания протромбина (72 ч). Основная задача лечения состоит в снижении количества протромбина для минимизации образования тромбина, поэтому противосвертывающий эффект варфарина не достигается ранее чем через 3 дня.
Разовая доза варфарина у пожилых больных, женщин и больных с гемостатическими нарушениями должна быть низкой. Для других пациентов допустимо начинать с более высокой дозы. Ее следует повторять последовательно в течение 3-х дней, а затем отрегулировать в зависимости от ПВ или MHO. Большие дозы, равные 20 мг, быстро изменяют MHO вследствие выраженной супрессии ФVII, но для проявления антикоагулянтного эффекта in vivo на протромбин требуется 3 дня. Кроме того, большие дозы иногда вызывают существенное снижение уровня ПС и способствуют возникновению варфарининдуцированного некроза кожи.