В последние годы интенсивно развивается лекарственная терапия злокачественных опухолей, включающая химио-, гормоно- и иммунотерапию.
Химиотерапия злокачественных опухолей – это применение с лечебной целью лекарственных препаратов, которые тормозят пролиферацию или необратимо повреждают опухолевые клетки.
Основными задачами лекарственного метода являются увеличение частоты и длительности полных ремиссий, увеличение продолжительности жизни и улучшение её качества.
Химиотерапию применяют при наличии морфологического подтверждения диагноза.
Чувствительность новообразования к противоопухолевым средствам зависит от массы и морфологического варианта опухоли, наличия предшествующей химиотерапии или облучения, а также общего состояния организма пациента, его возраста, пола, состояния иммунитета. Терапевтический эффект прямо пропорционально зависит от дозы химиопрепарата, вместе с тем, повышение дозы ограничивается проявлениями токсичности.
Лечебный эффект химиотерапии оценивается по объективным показателям, которые отражают реакцию новообразования на противоопухолевый препарат.
Большинство злокачественных опухолей человека пока мало чувствительны к лекарственным методам лечения, однако, при ряде новообразований пациент может быть излечен с использованием только химиотерапии (хорионкарцинома матки, опухоль Беркитта, острый лимфобластный лейкоз у детей, злокачественные опухоли яичка, лимфогранулематоз), а такие онкологические заболевания, как рак молочной железы, матки, яичников, мелкоклеточный рак легкого, требуют обязательного включения химиотерапии в качестве компонента комплексного лечения. Кроме того, химиотерапия применяется с целью профилактики метастазирования, для перевода опухоли из неоперабельного состояния в операбельное, в качестве паллиативного лечения больных злокачественными новообразова-ниями.
Химиотерапия при злокачественных опухолях базируется на следующих принципах:
· подбор препарата соответственно спектру его противоопухолевого действия;
· выбор оптимальной дозы, режима и способа применения препарата, обеспечивающих лечебный эффект без необратимых побочных явлений;
· учет факторов, требующих коррекции доз и режимов во избежание тяжелых осложнений химиотерапии.
Для повышения эффективности химиотерапии предлагаются методы определения индивидуальной чувствительности клеток данной опухоли к ряду химиопрепаратов. В круг этих методов входят:
тесты, оценивающие влияние препаратов на размножение клеток;
оценка целостности мембраны;
оценка экспрессии отдельных белков или генов и др.
В настоящее время исследования по химиотерапии направлены на интенсификацию режимов (высокодозная химиотерапия), создание новых, более эффективных и менее токсичных препаратов, преодолевающих лекарственную устойчивость, более избирательно действующих на опухолевые клетки. Для повышения эффективности химиотерапии разрабатываются методики комбинированного применения двух и более препаратов (полихимиотерапия), использование модификаторов биологических реакций, применение других лекарственных средств с целью уменьшения побочного Дей-ствия противоопухолевых препаратов.
Если лучевая и химиотерапия опухолей известны уже давно (соответственно около 100 и 60 лет), то иммунотерапия как отдельное направление начала формироваться сравнительно недавно – около 20 лет назад. Развитию иммунотерапии способствовала расшифровка механизмов клеточных и гуморальных реакций, выявление медиаторов, осуществляющих эти реакции при опухолевом росте. Академик Р.В.Петров еще в 70-е годы утверждал, что «тот, кто научится лечить иммунодефицит, тот научиться лечить рак». Это является актуальным и в настоящее время.
Главная цель иммунотерапии – изменение биологического взаимоотношения опухоль-организм в благоприятном для организма направлении.
Задачи иммунотерапии в онкологии:
1. Базисная иммунотерапия опухолей с целью получения непосредственного противоопухолевого эффекта.
2. Снижение побочных эффектов традиционной противоопухолевой терапии:
· лечение миелосупрессии;
· лечение иммуносупрессии;
· коррекция общетоксического действия;
· антиоксидантный эффект;
3. Профилактика рецидивов опухоли и возникновения новых опухолей.
4. Профилактика и лечение сопутствующих инфекционных осложнений (вирусные, бактериальные и грибковые инфекции).
Иммунотерапия в онкологии включает следующие направления.
1) иммуномодуляторы: препараты микробного происхождения, пептидные препараты, цитокины и препараты на их основе, синтетические препараты, препараты на основе природных факторов.
2) моноклональные антитела и препараты на их основе;
3) противораковые вакцины.
Иммунологический метод является одним из путей улучшения результатов хирургического лечения, лучевой и химиотерапии.
По мнению З.Г.Кадагидзе (2001) для эффективного применения иммуномодуляторов важен правильный выбор средств и оценка целесообразности назначения иммунокорригирующего лечения. Прогрессирующая опухоль вызывает нарушения в иммунном ответе и включение иммуномодуляторов в комплекс лечения онкологических больных в целом является оправданным. В то же время целесообразность иммунореабилитационных мероприятий, т.е. профилактика рецидивов и метастазов у онкологических больных требует четких обоснований:
· у больного должны быть выявлены стойкие нарушения функционирования различных звеньев иммунной системы;
· для коррекции нарушений иммунитета должны использоваться препараты, эффективность которых доказана;
· лечение необходимо проводить под контролем показателей иммунного статуса.
Вклад современной онкологии рака в онкологию Г.И.Абелев суммировал следующим образом:
· иммунодиагностика ряда опухолей, включая иммунофенотипирование лейкозов;
· иммунопрофилактика первичного рака печени на основе вакцинации против вируса гепатита В. Перспективы иммунопрофилактики рака шейки матки путем вакцинации против вирусов папилломы, разработки вакцин против вируса Эпштейна-Барр с целью предотвращения лимфомы Беркитта, рака носоглотки и лимфогранулематоза;
· использование немногих ещё моноклональных антител (антиСD20, Herceptin,а) для иммунотерапии лимфатического лейкоза и рака молочных желез;
· иммунолокализация опухолей и их метастазов (доведение до регулярного использования в клинике);
· обнадеживающие перспективы создания противораковых генетических вакцин и цитокиновой иммунотерапии опухолей.
Особенности течения онкологического процесса связаны не только со свойствами опухоли, но и специфическими изменениями в состоянии организма, характерными для больных злокачественными новообразованиями. Это обменно-метаболические нарушения, понижение регенераторных способностей тканей, сопутствующие заболевания. Поэтому, кроме специального хирургического, лекарственного и лучевого лечения, онкологический больной должен получать весь комплекс терапевтических средств, направленных на профилактику и лечение осложнений, вторичных воспалительных явлений, на поддержание функций организма.
У ≈ 20% впервые выявленных больных диагностируется запущенная стадия заболевания, когда радикальное лечение неосуществимо. У определённой части радикально пролеченных больных может наступать либо рецидив болезни, либо генерализация процесса и отдалённое метастазирование. Таким категориям пациентов проводится симптоматическая терапия, направленная на устранение наиболее тягостных проявлений, обусловленных новообразованием и осложнениями специфической терапии, но не воздействующая на опухолевый процесс. Осуществляется она врачами амбулаторно-поликлинического звена, в первую очередь терапевтами (при консультационной помощи онкологов).
Литература
1. Абелев Г.И. Иммунология опухолей человека // В кн. «Канцерогенез» (Под ред. Д.Г.Заридзе). – М.:Медицина, 2004. – 576 с.
2. Атлас онкологических операций / Под ред. Б.Е.Петерсона, В.И.Чиссова, А.И.Пачеса. – М.:Медицина, 1987. – 536 с.
3. Дарьялова С.Л., Бойко А.В., Черниченко А.В. Современные возможности лучевой терапии злокачественных опухолей / Российский онкологический журнал. - 2000. - №1. - С. 48-55.
4. Кадагидзе В.Г. Иммуномодуляторы в онкологии / Материалы V ежегодной российской онкологической конференции. - М., 2001. - С. 59-60.
5. Клиническая онкология: Справ. пособие / Под ред. С.З.Фрадкина, И.В.Залуцкого. - Мн.: Беларусь, 2003. - 784 с.
6. Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями: Руководство для врачей / Под ред. В.И.Чиссова. – М.: Медицина, 1989. – 560 с.
7. Новиков В.И., Карандашов В.И., Сидорович И.Г. Иммунотерапия при злокачественных новообразованиях. - М.: Медицина, 2002. - 160 с.
8. Общая онкология: Руководство для врачей / Под ред. Н.П.Напалкова. – Л.: Медицина, 1989. – 648 с.
9. Петерсон Б.Е. Хирургическое лечение злокачественных опухолей. - М.: Медицина, 1976. – 368 с.
10. Попович А.М. Иммунотерапия в онкологии / В кн. Н.Н.Володина, М.В.Дегтяревой, С.В.Димитрюк и др. Справочник по иммунотерапии для практического врача. – Изд-во «Диалог», 2002. – 479 с.
11. Синюков А.Ф. Фитотерапия против рака. - М., 1997. - 445 с.
12. Химиотерапия опухолевых заболеваний. Краткое руководство / Под ред. Н.И.Переводчиковой. – М.: Медицина, 2000. – 360 с.
6.5. симптоматическая терапия
Несмотря на большое внимание, уделяемое профилактике и лечению предраковых состояний, внедрение в клиническую практику современных методов диагностики (ультразвуковое исследование, ангиография, рентгено-компьютерная и магниторезонансная томография и др.), у ≈ 20% больных из числа впервые выявленных диагностируется запущенная стадия заболевания, когда радикальное лечение, предусматривающее полное удаление опухоли, или задержку её роста, не осуществимо. Кроме того, растет число заболевших такими видами злокачественных новообразований, которые обладают способностью к быстрому росту и раннему метастазированию. Эти пациенты нуждаются только в паллиативной медицинской помощи. Однако и у определённой части радикально пролеченных больных может наступать либо рецидив болезни, либо генерализация процесса и отдалённое метастазирование, и тогда их также следует относить к категории лиц, нуждающихся в паллиативной помощи.
Согласно определению ВОЗ, данному в 1990 г., паллиативная медицинская помощь представляет собой «активное лечение больных, болезни которых вылечить невозможно, но возможно обеспечить контроль за болью, психическими, социальными и духовными аспектами жизни этих больных для достижения наилучшего качества жизни пациента и его семьи».
Паллиативная помощь предполагает проведение полноценной симптоматической терапии, то есть устранение наиболее тягостных проявлений (симптомов) заболевания, обусловленных новообразованием и осложнениями специфической терапии, а не воздействие на опухолевый процесс. Осуществляется она врачами амбулаторно-поликлинического звена, в первую очередь терапевтами (при консультационной помощи онкологов).
Основные принципы симптоматической терапии:
1. Выделение основных причин ухудшения самочувствия и состояния больного (боль, нарушение питания и обменных процессов, расстройства в нервно-психической сфере, компрессия жизненно важных органов, кахексия, диспепсический синдром и другие синдромы).
2. Определение ведущего звена, обусловливающего возникновение синдрома (проявление собственно опухолевого процесса, его неспецифических осложнений, паранеопластических нарушений, последствий ранее проведенного противоопухолевого или симптоматического лечения, обострение сопутствующего заболевания, нервно-психических реакций).
3. Своевременная диагностика острых обратимых состояний, в том числе требующих оперативного вмешательства, госпитализация при необходимости для интенсивной терапии или хирургического симптоматического лечения.
4. Организация системы ухода, общего режима, питания больного, меры по созданию благоприятного психологического климата.
5. Коррекция психоэмоциональных нарушений у больного.
6. Назначение лекарственных средств по показаниям, используя ступенчатую схему – от мягкодействующих препаратов к сильнодействующим со своевременной сменой препаратов в целях предупреждения привыкания и развития зависимости.
7. Выбор рациональных и удобных для использования в домашних условиях путей введения лекарств с учетом характера функциональных нарушений, препятствующих проявлению обычных фармакологических эффектов.
8. Соблюдение правил онкологической деонтологии.
Большинство больных в терминальной стадии заболевания страдают от проявления тяжелого болевого синдрома, зачастую трудно купируемого. По мнению Н.Н.Петрова, «из всех симптомов злокачественных опухолей на первом месте стоят боли».
Болевой синдром по механизмам возникновения и продолжительности разделяют на острый и хронический.
Острый болевой синдром (ОБС) вызывается хирургическим или травматическим повреждением тканей, он отличается временным характером и снижением интенсивности по мере устранения причин его возникновения.
Хронический болевой синдром (ХБС) связан с генерализацией злокачественных новообразований.
Выделяют следующие причины хронических болей у онкологических больных (по М.Л.Гершановичу, М.Д.Пайкину, 1986).
1. Боли первичные, вызванные непосредственно опухолевым процессом:
· компрессия, инфильтрация и деструкция периферических и центральных нервных структур (нервные сплетения, стволы, корешки, спинной и головной мозг);
· инфильтрация, деструкция, растяжение или сдавление тканей с богатой чувствительной иннервацией (вовлечение костей, серозных мозговых оболочек, капсул паренхиматозных органов и др.);
· мышечный спазм, обусловленный поражением костей; сдавление, растяжение, деструкция полых органов (пищеварительный тракт, мочевые пути и др.);
· окклюзия или компрессия кровеносных сосудов (ишемические боли), окклюзия или сдавление лимфатических сосудов (лимфостаз).
2. Боли вторичные, вызванные осложнениями опухолевого процесса:
· патологические переломы костей (конечности, позвоночник и др.);
· некроз опухоли с воспалением, инфицированием, образованием язв и полостей распада;
· перифокальное воспаление с инфицированием, образованием язв и полостей распада;
· воспаление и инфицирование отдаленных от опухоли органов в связи с нарушением оттока (мочевые, желчные пути, протоки желез внешней секреции) и перфорацией (перитонит и др.);
· артериальный и венозный тромбоз на почве компрессии (ишемические боли, тромбофлебит).
3. Боли, связанные с астенизацией, длительной иммобилизацией (запоры, пролежни, трофические язвы).
4. Боли, связанные с паранеопластическими синдромами (полимиозиты, канцероматозная сенсорная нейропатия, остеоартропатия).
5 . Боли, обусловленные противоопухолевым лечением:
· осложнения хирургического лечения (боль в области послеоперационного рубца, постампутационная боль, постторакотомическая боль, постмастэктомическая боль, боль после операции в области головы и шеи, анастомозиты, образование спаек в серозных полостях, отеки конечностей после лимфаденэктомии);
· постхимиотерапевтическая боль (стоматит, мукозит, периферическая токсическая полинейропатия, стероидный псевдоревматизм, асептический некроз костей, постгерпетическая невралгия, перинеальная боль);
· постлучевая боль (лучевые повреждения кожи, подкожной клетчатки, костей, слизистых оболочек, органов ЖКТ, мочевых путей, спинного мозга; фиброз близлежащих тканей со вторичной травмой нервных структур; плекситы; миелопатия).
Для достижения эффекта при лечении болевого синдрома необходимо учитывать локализацию и иррадиацию боли, степень её интенсивности, выявить нарушения со стороны чувствительной и двигательной функций, установить усугубляющие и облегчающие боль факторы, определить физическое и психическое состояние больного, его возраст, массу тела, состояние печени и почек.
К методам радикального устранения боли и её причин относится противоопухолевое лечение (оперативное, химио-, лучевая терапия). При генерализации процесса основным способом купирования боли становится фармакотерапия.
Основные принципы симптоматической терапии болевого синдрома у онкологических больных (по Осиповой Н.А., 2001):
1. Использование единой тактики оценки силы боли (алгометрия) с применением шкалы вербальных оценок (0 баллов – нет боли; 1 балл – слабая боль; 2 балла – умеренная (средняя) боль; 3 балла – сильная боль; 4 балла – нестерпимая боль).
2. Использование единой тактики противоболевой терапии, основанной на строгом соответствии болеутоляющих препаратов интенсивности боли.
При слабой боли (1 балл) основным анальгетиком необходимо считать нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) в адекватной дозе в сочетании со вспомогательной терапией (психотропные, антиконвульсанты, глюкокортикоиды).
При неэффективности НПВС и наличии умеренной боли (2 балла) назначается трамадол (синтетический опиоид центрального действия, не являющийся наркотическим средством) или кодеин (слабый опиат). Сочетание их с НПВС и адъювантами обязательно.
Сильнодействующие наркотические средства (сильные опиаты) используются только при сильной или нестерпимой (3-4 балла) боли. Эти препараты также сочетают с НПВС и адъювантами
3. Лечение боли должно быть этиопатогенетическим в той мере, в которой это возможно, т.е. направленным на устранение причины боли. Исключением является симптоматическая противоболевая терапия у инкурабельных онкологических больных.
Лечение острого болевого синдрома
Возникновение острого болевого синдрома связано с раздражением периферических рецепторов простагландинами, кининами, выделяющимися в пораженных тканях. Это обуславливает использования анальгетиков периферического действия: ненаркотических анальгетиков, НПВС (кеторолак, диклофенак, анальгин, баралгин). При ОБС умеренной интенсивности после наружных и небольшого объема внутриполостных операций применяются опиоиды средней потенции (трамадол, просидол) в сочетании с НПВС. При сильном ОБС, связанным с обширным внутриполостным хирургическим вмешательством, используются сильнодействующие опиаты (бупренорфин) в сочетании с НПВС, как правило, в течение 5-7 суток. При ОБС, имеющем спастический, ишемический, воспалительный генез, обезболивающий эффект оказывают лекарства, устраняющие, соответственно, спазм, ишемию или оказывающие противовоспалительное действие.
Лечение хронического болевого синдрома
Современная медицина располагает разнообразными методами лечения ХБС, выбор которых определяется его характером и интенсивностью, локализацией опухоли и др. При комплексном подходе удовлетворительные результаты лечения ХБС могут быть достигнуты у 80-90% неизлечимых онкологических больных.
Принципы фармакотерапии хронической боли («Обезболивание при раке», Женева, ВОЗ, 1989):
1. Подбор анальгетиков «по восходящей», т.е. ступенчато, от более слабого препарата к более сильному.
2. Дозу анальгетика подбирать индивидуально, увеличивать её по нарастающей, т.е. по мере нарастания боли. Эффективной дозой анальгетика считать такую, которая адекватно снижает боль на приемлемый период времени (более 4-6 часов).
3. Введение препаратов «по часам», а не «по требованию больного», т.е. определив время действия анальгетика, принимать его за 15-20 минут до ожидаемой боли. Каждая последующая доза препарата вводится перед появлением боли.
4. Дозу анальгетиков увеличивать в зависимости от времени суток (вечером, ночью) или при других усиливающих боль обстоятельствах (например, при движении).
5. Отдавать предпочтение назначению неинвазивных форм лекарственных препаратов (при отсутствии диспепсического синдрома).
6. Активное применение на всех ступенях адъювантов.
7. Оценивать эффект проводимой анальгезии с целью своевременной коррекции назначений.
Согласно рекомендациям ВОЗ, фармакотерапия боли у онкологических больных должна осуществляться по трехступенчатому принципу: ненаркотические аналгетики, «малые» наркотические средства, «сильные» наркотические аналгетики.
При умеренной боли (1 ступень) используются аналгетики, оказывающие противовоспалительное действие. Нестероидные противовоспалительные препараты тормозят синтез простаглан-динов Е1 и Е2, участвующих в развитии боли, обусловленной воспалительным процессом. Они эффективны при метастазах в кости скелета, при механическом растяжении тканей, при перитуморозных воспалительных процессах, сопровождающихся отеком тканей. Аспирин назначают по 250-500 мг через 3-4 часа, парацетамол по 200-400 мг 4-6 раз в сутки, индометацин – по 25-50 мг до 6 раз в сутки, ибупрофен – по 200-400 мг через 4 часа, бутадион – по 200-400 мг, ксефокам по 4-8 мг 2-3 раза в сутки. К побочным проявлениям ненаркотических анальгетиков относятся явления лекарственного гастрита, образование эрозий и язв слизистой оболочки желудка, желудочное кровотечение, лейкопении, анемии.
При недостаточной аналгезии вышеуказанными препаратами переходят на 2 ступень – назначают слабые наркотические препараты. К ним относятся кодеин (по 30 мг 3-4 раза в сутки), дионин (по 10-15 мг до 8 раз в сутки), промедол (по 25-50 мг 4 раза в сутки или 1 мл 2% раствора до 8 раз в сутки), трамадол (50-100 мг до 4 раз в сутки), просидол (сублингвально или буккально в таблетках по 20 мг или внутримышечно в ампулах, содержащих 20 мг препарата) по 20-40 мг до 6 раз в сутки, лексир, пентазоцин. Используются вначале низкие дозы наркотических аналгетиков, затем переходят к средним и высоким. Инъекционные способы введения используются в тех случаях, когда другие методы лечения уже не оказывают обезболивающего эффекта.
Если желаемый результат не достигнут, целесообразно применение комбинаций препаратов 1 и 2 групп или переход на 3 ступень – назначение «сильных» наркотических аналгетиков, таких как морфин (по 10 мг до 5 раз в сутки или 1 мл 1% раствора подкожно или внутримышечно), омнопон (1 мл 2% раствора парентерально до5 раз в сутки), бупренорфин (сублингвальные таблетки по 0,2 мг или раствор для инъекций, содержащий в 1 мл 0,3 мг до 6 раз в сутки, максимальная суточная доза 3,6 мг), морфилонг, МСТ-континус, дюрогезик.
В МНИОИ им. П.А.Герцена предложена модификация ступенчатой схемы болеутоления (табл. 1).
Таблица 1