1) Бромокриптин — стимулятор дофаминовых рецепторов, действующий преимущественно на D2-рецепторы. При перепадах двигательной активности его назначение позволяет уменьшить дозу леводофы на 30%. Бромокриптин действует на постсинаптические рецепторы и модулирует L-ДОФА-зависимое связывание дофамина с пресинаптическими рецепторами. Испытания показали, что эффективность бромокриптина в качестве средства для начальной терапии ниже, чем леводофы. Теоретически комбинация постсинаптического действия бромокриптина и пресинаптического действия леводофы должна приводить к усилению эффекта. Начальная доза бромокриптина — 2,5 мг/сут, затем ее медленно увеличивают в течение нескольких недель. Эффект развивается медленно, поэтому рекомендуется длительно (в течение нескольких месяцев) сохранять относительно низкую дозу (например, 12 мг/сут), прежде чем судить о ее эффективности. Максимальная доза — 30—50 мг/сут, обычно в 2—3 приема. Значительная часть препарата метаболизируется при первом прохождении через печень. Большие дозы дают более выраженные побочные эффекты. Ранние побочные эффекты такие же, как у леводофы, но слабее; к ним относятся тошнота (ее можно уменьшить с помощью домперидона), рвота, ортостатическая гипотония. В то же время при длительной терапии возможны более опасные осложнения — в первую очередь, острое помрачение сознания со зрительными галлюцинациями, которое может сохраняться несколько недель после отмены препарата. Другие психические побочные эффекты — те же, что и при приеме больших доз леводофы. Отеки голени и эритромелалгия быстро проходят после отмены бромокриптина. Плевропульмональный фиброз (утолщение плевры, инфильтраты в легких и плевральный выпот) развивается редко.
2)Имеются аналоги алкалоидов спорыньи, по эффективности не уступающие бромокриптину. Проводятся широкие испытания перголида — стимулятора D1- и D2-рецепторов. Средняя эффективная доза составляет 2—4 мг/сут, но лечение обычно начинают с 0,1 мг/сут. По некоторым данным, при приеме перголида и других стимуляторов дофаминовых рецепторов акинетические пароксизмы менее выражены, однако нет достоверных данных об их длительном применении. Перголид чаще вызывает нарушения ритма сердца. Целесообразно комбинировать этот препарат с малыми дозами леводофы. Противопоказание к назначению перголида, а также других алкалоидов спорыньи — аллергия к ним. Побочные эффекты у перголида те же, что и у бромокриптина.
в.В настоящее время часто применяют комбинированную терапию — начинают с препаратов леводофы (например, леводофа/карбидофа, 100/25 мг 3 раза в сутки в течение 3 мес), затем добавляют малые дозы агонистов дофамина (например, бромокриптин, 2,5 мг/сут, затем на протяжении 3 мес дозу увеличивают до 2,5 мг 3 раза в сутки). Комбинированную терапию проводят для уменьшения побочных эффектов (в первую очередь, перепадов двигательной активности) и увеличения продолжительности жизни.
г. M-холиноблокаторы показаны в начальной стадии, если больного более всего беспокоит тремор. Однако в качестве основных средств они используются все реже.
1) Чаще всего применяют следующие препараты:
а) Профенамин, 10—20 мг 3 раза в сутки.
б) Бензатропин, 0,5—4 мг 2 раза в сутки.
в) Бипериден, 1—2 мг 3 раза в сутки.
г) Тригексифенидил, 1—5 мг 3 раза в сутки.
2) Максимальная доза зависит от выраженности побочных эффектов. Дозу увеличивают постепенно до максимальной переносимой. В частности, возможно увеличение дозы профенамина до 400 мг/сут.
3) Побочные эффекты.Сухость во рту, нарушение аккомодации, головокружение встречаются часто, но обычно переносятся хорошо. Более серьезны острое помрачение сознания, запоры, задержка мочи и обострение глаукомы. Возможны нарушения интеллекта; при снижении дозы они проходят, однако иногда — только через несколько недель. Резкая отмена M-холиноблокаторов может привести к обострению заболевания. При психических расстройствах, возникающих на фоне лечения, транквилизаторы не показаны. При запоре помогают мягкие слабительные. При спазме шейки мочевого пузыря у мужчин может потребоваться операция. При глаукоме M-холиноблокаторы можно использовать, если проводится ее лечение.
д. Амантадин и амфетаминыоказывают антипаркинсоническое действие, способствуя высвобождению эндогенного дофамина из нервных окончаний в стриатуме.
1) Амантадин вначале назначают в дозе 100 мг/сут внутрь, затем ее постепенно увеличивают до 100 мг внутрь 3 раза в сутки. Эффект обычно непродолжителен, поэтому рекомендуют прерывистое применение препарата. Побочные эффекты — депрессия, сердечная недостаточность, отеки ног, мраморная кожа, задержка мочи, острое помрачение сознания, часто со зрительными галлюцинациями. Препарат выделяется в неизмененном виде с мочой. Эффект амантадина может быть связан и с его антихолинергическим действием.
2) Амфетамины ранее применяли при окулогирных кризах. Их использованию препятствуют побочные эффекты. Для облегчения симптомов, связанных с нарушением чувствительности, в частности покалывания, онемения, ощущения ползания мурашек, болей жгучего характера, а также головных болей применяют метилфенидат.
3) Апоморфин стимулирует D1- и D2-рецепторы, а также способствует высвобождению дофамина. Он вводится п/к при акинетических пароксизмах (больные могут вводить его самостоятельно); в качестве противорвотного средства вместе с ним назначают домперидон в дозе 10—80 мг/сут (см. гл. 15, п. IV.В.4.а.6.б). Апоморфин часто вызывает гиперкинезы.
е. Селегилин — ингибитор МАО B и обратного захвата дофамина. Он используется как дополнение к леводофе. Препарат обладает и многими другими эффектами. В частности, он может защищать нейроны от действия нейротоксинов, вызывающих свободнорадикальное окисление и тем самым, согласно одной из теорий, играющих важную роль в патогенезе болезни Паркинсона. Этот эффект селегилина связан с тем, что он блокирует образование нейротоксинов (см. рис. 15.3) и индуцирует супероксиддисмутазу и каталазу, способствующие элиминации свободных радикалов. Проведено кооперированное исследование комбинации селегилина с витамином E, который тоже нейтрализует свободные радикалы. Селегилин вначале назначают по 5 мг утром и на ночь в течение 1 нед, далее — 100 мкг/кг/сут. Препарат принимают во время еды. В дозе 30 мг/сут селегилин ингибирует не только МАО B, но и МАО A. В процессе метаболизма он превращается в амфетамин, что может частично объяснить появление эйфории. Роль селегилина в лечении болезни Паркинсона окончательно не определена. Вероятно, его можно рассматривать как средство, позволяющее снизить дозу леводофы и продлить ее действие при синдроме истощения эффекта. Селегилин нельзя сочетать с петидином, другими ингибиторами МАО и флуоксетином. К частым побочным эффектам относятся гиперкинезы, тошнота, головокружение и спутанность сознания.
ж. Пропранолол иногда применяется для уменьшения постурального тремора, часто наблюдаемого при болезни Паркинсона (дозы — см. гл. 15, п. V.В.3.в.1). Он бывает полезен также при болях, не связанных с дистонией.
з. Ботулотоксин A показан при эквиноварусной и клешневидной дистонии, если другие способы неэффективны (см. гл. 15, п. IV.З.1.б).