Ранние работы по картированию генов с использованием эффекта дозы генов. Обычно при аутосомно-рецессивных аномалиях ферментов их активность у гетерозигот близка к величине, средней для фенотипов двух типов гомозигот. В тех случаях, когда активность фермента у мутантных гомозигот близка к нулевой, у гетерозигот обычно наблюдается примерно 50%-ная активность (разд. 4.2.2.8). Это означает, что в норме ферментативная активность прямо отражает количество синтезированного белка и нет никаких специальных механизмов, корректирующих интенсивность синтеза до «нормального» у таких гетерозигот. Поэтому вполне логично было бы предположить, что активность ферментов, которые кодируются генами, локализованными в трисомных хромосомах или их сегментах, должна в полтора раза превышать активность у гомозигот. По этой же причине предполагалось, что измерения ферментативной активности у трисомиков позволит установить, находятся ли гены этих ферментов в утроенных хромосомах или сегментах.
В 1960-х годах действительно удалось обнаружить повышение ферментативной активности при трисомии по 21-й хромосоме; в некоторых выявленных случаях она оказалась в полтора раза выше, чем в норме. Однако уверенность исследователей в справедливости такого подхода пошатнулась, когда было установлено, что при трисомии-21 повышается активность G6PD (ген этого фермента, как известно, сцеплен с Х-хромосомой). Более того, при сравнении результатов картирования генов с помощью клеточной гибридизации и на основании ферментативной активности у трисомиков оказалось, что последний способ часто приводит к артефактам. Возможно, вариации ферментативных активностей являются по сути неспецифическими нарушениями, обусловленными генным дисбалансом. В более поздних исследованиях «дозовый эффект» для большого набора ферментов, картированных на хромосомах независимыми методами, все-таки был продемонстрирован (табл. 4.28). Эффект дозы гена при трисомии и моносомии-21 подтвердился и при анализе количества мРНК в фибробластах [1189]. Такие исследования могут быть полезны в будущем для понимания межхромосомных взаимодействий в регуляции активности генов.
В настоящее время не удается обнаружить связь каких-либо симптомов при синдроме Дауна с эффектом дозы гена. И вообще имеющиеся на сегодня данные не позволяют предложить общую теоретическую концепцию механизмов взаимодействия между генами.